Linfomas

Provienen de clulas del sistema inmune en diferentes estadios de diferenciacin, resultando en un amplio rango de hallazgos morfolgicos, inmunolgicos y clnicos. Algunas se presentan como leucemias (i.e., involucramiento primario de mdula sea y sangre), mientras otros se presentan como linfomas (i.e., tumores solidos del sistema inmune).

Conceptos de la OMS Clasificacin

Las leucemias fueron primeramente divididas en subtipos agudo y crnica basada en la sobrevida promedio. Las crnicas fueron subdivididas segn su origen linfoide o mieloide por sus caracersticas morfolgicas. Las leucemias agudas de clulas linfoides han sido subdivididas basadas en caractersticas morfolgicas por el grupo Franco-AmericoCanadiense (FAB).

Clasificacion de la Leucemia Linfoide Aguda (ALL)

Variedad Inmunitaria

Casos (%)

Variedad De FAB

Alteraciones Citogeneticas

ALL Pre-B ALL de Celulas T ALL de Celulas B

Nota: FAB, French-American-British classification.

75 20 5

L1, L2 L1, L2 L3

t(9;22), t(4;11), t(1;19) 14q11 o 7q34 t(8;14), t(8;22), t(2;8)

Clasificacin de la OMS de las neoplasias linfoides malignas

De clulas B
Neoplasias de precursores de celulas B Leucemia/linfoma linfoblstico de precursores de celulas B (leucemia linfoblstica aguda de precursores de clulas B) Neoplasias de celulas B Maduras (perifericas) Leucemia linfoctica crnica de celulas B/ Linfoma de clulas pequeas

De clulas T
Neoplasias de precursores de clulas T Linfoma/leucemia linfoblastico de precursores de celulas T (leucemia linfoblastica aguda de precursores de celulas T) Neoplasias de clulas T maduras (perifericas) Leucemia prolinfocitica de celuas T

Enfermedad de Hodgkin
Enfermedad de Hodgkin nodular de predominio linfocitario Enfermedad de Hodgkin clasica Enfermedad de Hodgkin (esclerosis nodular) Enfermedad de Hodgkin clasica rica en linfocitos Enfermedad de Hodgkin de celularidad mixta Enfermedad de Hodgkin de disminucin linfocitaria

Leucemia prolinfoctica de clulas B

Leucemia linfocitico de celulas T granulosas

Linfoma linfoplasmoctico

Leucemia de celulas NK agresivas

Linfoma esplnico de la zona marginal

Linfoma/leucemia del adulto de celulas T (HTLV-I+)

Leucemia de clulas pilosas Mieloma/Plasmocitoma de clulas plasmticas Linfoma de clulas B de la zona marginal extranodal del tipo MALT Linfoma de clulas del manto Linfoma folicular Linfoma de clulas B de la zona marginal ganglionar Linfoma difuso de clulas B grandes Linfoma de Burkitt/ leucemia de clulas de Burkitt

Linfoma extraganglionar de celulas NK/T de tipo nasal Linfoma enteroheptico de celulas T Linfoma hepatosplenico de celulas T Linfoma de celulas T similar a la paniculitis subcutnea Micosis fungoides/sindome de Szary Linfoma anaplasio de celulas grandes, de tipo cutaneo primario Linfoma perifrico de celulas T, sin otra especificacin Linfoma angioinmunoblastico de celulas T Linfoma anaplasico de celulas grandes de tipo primariamente generalizado

Con este sistema, las neoplasias malignas linfoides de blastos uniformemente pequeos se denominan L1, las de clulas de tamao mayor y mas variables son L2, y las de clulas homogneas con citoplasma basfilo y a veces vacuolas se denominaron L3. Las leucemias agudas de celulas linfoides se han clasificado segn las alteraciones inmunitarias (de celulas T o B) y citogenticas.

Procesos Linfoides que pueden manifestarse como leucemia crnica y confundirse con la L linftica crnica clsica de clulas B
Linfoma folicular. Linfoma esplnico de la zona marginal. Linfoma ganglionar de la zona marginal. Linfoma de clulas del manto. Leucemia de clulas pilosas. Leucemia prolinfoctica (de celulas B o T). Linfoma linfoplasmocitario Sindrome de Szary. Leucemia/linfoma de celulas T de actividad latente.

Sindrome de Szary

Linfoma extraganglionar de celulas NK/T de tipo nasal

Linfoma de Burkitt

Linfoma de celulas del manto

Los linfomas no hodgkinianos se separaron de la enfermedad de Hodgkin basndose en el descubrimiento a comienzos del siglo XX de las clulas de ReedSternberg. La leucemia linfoide cronica (CLL) es la forma mas prevalente en los pases occidentales, afectando mas frecuentemente a adultos mayores del sexo masculino de raza blanca.

Las leucemias linfoides agudas (ALL) son canceres predominantes en nios y adultos jvenes. ALL es inusual en adultos de edad media pero su incidencia crece en los ancianos. Sin embargo, la leucemia mieloide aguda sigue siendo mucho mas comn en estos pacientes. El riesgo se incrementa por ciertas exposiciones a agentes industriales, quimicos agricolas y el tabaco.

La evidencia actual sugiere que la enfermedad de Hodgkin tiene su origen en las celulas B. Es mas comn en hombres de raza blanca. Se ha observado una distribucin bimodal en la edad al hacer Dx, con un pico de incidencia a los 20 aos y el otro a los 80s.

La infeccin por HIV es un factor de riesgo para desarrollar enfermedad de Hodgkin. Los linfomas no-Hodgkin son mas frecuentes en hombres ancianos. Tambien los factores medioambientales se han implicado en la ocurrencia de los linfomas no-Hodgkin, incluyendo agentes infecciosos, quimicos y Txs mdicos.

Agentes Infecciosos Asociados con el Desarrollo de Malignidad Linfoide

Agente Infecioso
Virus de EpsteinBarr

Malignidad Linfoide
Linfoma de Burkitt Linfoma posttransplante de organo Linfoma primario de celulas B grandes difusas del CNS Enfermedad de Hodgkin Linfoma extraganglionar de celulas NK/T de tipo nasal Leucemia/linfoma de celulas T adultas Linfoma difuso de celulas B grandes Linfoma de Burkitt Linfoma linfoplasmocitico Linfoma gastrico tipo MALT Linfoma primario con derrames Enfermedad multicentrica de Castleman

HTLV-I HIV Virus de Hepatitis C

Helicobacter pylori
Herpesvirus Humano 8

Enfermedades o Exposiciones relacionadas con Riesgo Aumentado de Desarrollo de Linfomas Malignos

Estados inmunodeficitarios heredados Sindrome de Klinefelter Sindrome de Chdiak-Higashi Sindrome Ataxia telangiectasia Sindrome de Wiscott-Aldrich Inmunodeficiencia Comn Variable Inmunodeficiencias Adquiridas Inmunosupresin Yatrognica Infeccin HIV-1 Hipogammaglobulinemia adquirida Enfermedades Autoinmunes Sindrome de Sjgren Sprue Celiaco Artritis reumatoide y LES Exposicin a Quimicos o Drogas Fenitoina Dioxinas, fenoxiherbicidas Radiacion Quimioterapia o radioterapia anteriores

Inmunologa
Todas las celulas linfoides derivan de un progenitor hematopoyetico comn que da origen a las lineas linfoide, mieloide, eritroide, monocitica y megakariocitica. A travs de una activacin ordenada y secuencial de varios factores de transcripcin, las clulas evolucionan en primer lugar hacia la linea linfoide y luego producen las clulas B y T.

Cerca de 75% de todas las leucemias linfoides y 90% de todos los linfomas proceden de las clulas B. Una clula linfoide inicia su desarrollo y diferenciacin en clula B cuando comienza a reordenar sus genes productores de inmunoglobulinas. Se diferencia a celula T cuando emigra al timo y reordena los genes de los receptores de los antigenos propios de la celula T. El principal valor que tiene la diferenciacin del fenotipo de superficie celular es que ayuda a diferenciar el Dx de tumores linfoides que tienen aspecto similar a la microscopia.

Estudio del Paciente

Historia clinica y examen fisico completo. Pacientes con ALL: Hemograma completo, qumica sanguinea, biopsia de MO con estudios genticos e inmunitarios, PL (para d/c afeccin oculta del SNC).

Adenopata maligna (linfoma / metstasis)

Adenopata reaccional (inflamatoria)

Ganglio fijo, piel no se desplaza o ganglio adherido a planos profundos. Sin dolor
Consistencia firme

Ganglio movible y piel se desliza facilmente Dolor leve a moderado

Consistencia blanda o fluctuante, aunque debe tenerse presente que en caso de adenoflegmn puede ser de consistencia leosa. Persiste semanas o meses sin cambiar, salvo que experimente agudizacin

Crecimiento lento e inexorable

En las CLL: lo anterior mas electroforesis de protenas sricas. Se envian estudios radiolgicos de trax y abdomen en busca de linfadenopatas patolgicas. Los pacientes con CLL tpica de clulas B pueden dividirse segn el pronstico en tres grandes grupos:

1.

2. 3.

Pacientes cuya leucemia compromete unicamente sangre y MO, sin linfadenopata, organomegalia ni signos de hipofuncin medular (mejor Px). Pacientes con linfadenopata y organomegalia (Px intermedio). Pacientes con hipofuncin medular definida como Hb <10 g/dL o recuento plaquetario <100,000/ L (peor Px).

Estadificacin de la leucemia linfoide habitual de celulas B

Sistema RAI
Estadio Manifestaciones clinicas Sobrevida (aos) 0: Riesgo bajo Solo linfocitos en MO y > 10 sangre I: Intermedio Linfocitosis + linfadenopatias 7 + esplenomegalia hepatomegalia II III: Alto Linfocitosis + anemia 1.5 IV Linfocitosis + trombocitopenia

Sistema de Binet
Estadio A Manifestaciones clinicas Adenopatias palpables en menos de 3 zonas; sin anemia ni trombocitopenia. 3 o mas zonas ganglionares afectadas; sin anemia ni trombocitopenia Hb 10 g/dL o plaquetas < 100,000/ul Sobrevida (aos) > 10

B C

7 2

La evaluacin inicial de un paciente con enfermedad de Hodgkin o NHL es similar. En ambos casos, la determinacin de un estadiaje anatmico preciso es vital. El sistema usado es el de Ann Arbor, originalmente desarrollado para la enfermedad de Hodgkin e incluye: hemograma completo, VES, quimica sanguinea, TAC toraco pelvico abdominal y biopsia de MO.

Estadificacin de Ann Arbor para la enfermedad de Hodgkin

Estadio Definicion

I II

Afeccin de una sola regin ganglionar o estructura (e.g., bazo, timo, anillo de Waldeyer) Afeccin de 2 o mas regiones ganglionares a un mismo lado del diafragma (el mediastinose considera un solo sitio; los ganglios hiliares se consideran "lateralizados" y la afeccin de ambos lados corresponde al estadio II) Afeccin de regiones ganglionareso de estructuras linfoides en ambos lados del diafragma. Afeccin subdiafragmatica circunscrita al bazo, ganglios del hilio esplnico, ganglios celiacos o portales.

III III1

III2

Afeccin subdiafragmatica extendida a los ganglios paraarticos, ilacos o mesentricos mas estructuras en III1, Afeccin de zona(s) extraganglionar(es) mas all de las denominadas "E" Mas de una afeccin extraganglionar en cualquier localizacin. Cualquier afeccin heptica o de la MO.

IV

A
B

Sin sintomas
Perdida inexplicable >10% del peso corporal durante los 6 meses previos al estadiaje. Fiebre inexplicable, persistente o recidivante de >38C en el mes anterior Sudores profusos nocturnosy recidivantes en el mes anterior Afeccin nica confinada a tejidos extralinfticos exceptuando higado y MO.

En los pacientes con NHL, se lleva a cabo la misma evaluacin descrita para la enfermedad de Hodgkin. En adicin a niveles sricos de LDH, 2-microglobulina y electroforesis de protenas sricas. El estadiaje anatomico se asigna de igual forma que para la enfermedad de Hodgkin. Sin embargo, el Px de los pacientes con NHL se asigna usando el Indice Pronstico Internacional (IPI).

Indice Pronostico Internacional de los Linfomas No Hodgkinianos

Cinco factores clnicos de riesgo: Edad 60 aos Niveles elevados de LDH Clase funcional 2 (ECOG) o 70 (de Karnofsky) Estadio III o IV de la clasificacin de Ann Arbor Afeccin extraganglionar >1 sitio A cada paciente se le asigna un nmero por cada factor de riesgo que presenta Se reune a los pacientes en grupos distintos segn el tipo de linfoma Para el linfoma difuso de celulas B grandes: 0,1 factor = riesgo bajo: 35% de los casos; sobrevida a 5 aos:73% 2 factores = r. Intermedio o bajo: 27% de casos, sobrevida: 51% 3 factores = r. intermedio o alto: 22% de casos, sobrevida: 43% 4,5 factores = r. alto: 16% de casos; sobrevida:26%

La TAC con PE y el scan con galio no es vital para el estadiaje primario, pero realizado al final de la terapia permite la evaluacin de anormalidades radiogrficas persistentes, particularmente en el mediastino.

Leucemia/Linfoma linfoblstico de Precursores de Celulas B

Neoplasias de los Precursores de las Celulas B

El cancer mas comn de los nios es la leucemia linfoblstica aguda (ALL) de celulas B, su presentacin como linfoma es rara. Los pacientes presentan tipicamente signos de falla de MO (palidez, fatiga, fiebre, hemorragia) o infecciones relacionadas a citopenia. Los pacientes con leucemia suelen tener localizaciones extraganglionares, manifestadas por linfadenopatas, hepato o esplenomegalia, afeccin del CNS, aumento de tamao testicular y/o infiltracin cutnea.

Linfoma Linfoctico de Celulas Pequeas/Leucemia Linfoide Crnica de Celulas B

Neoplasias de CELULAS B Maduras (PERIFERICAS)

Es la leucemia linfoide mas frecuente, cuando se presenta como linfoma representa cerca del 7% de los NHLs. El Dx de la LLC de celulas B se establece cuando un numero incrementado de linfocitos circulantes (i.e., >4 x 109/L y usualmente >10 x 109/L) que son celulas B monoclonales que poseen el antigeno CD5. El hallazgo de infiltracin de MO por las mismas celulas confirma el Dx.

Linfoma Extraganglionar de la Zona Marginal de Celulas B de tipo MALT

Representa el 8% de los NHLs. Este linfoma de clulas pequeas se presenta en sitios extraganglionares (estomago, orbita, pulmones, tiroides, glandulas salivales, vejiga, riones, SNC). El hallazgo de la presentacin gstrica de este linfoma asociado con la infeccin por H. pylori signific un importante paso para individualizarlo. Se puede curar cuando se encuentra circunscrito.

Linfoma de Celulas del Manto

Representa el 6% de los NHLs. Su presentacin mas frecuente es con linfadenopatas palpables, frecuentemente acompaadas por sntomas sistmicos. Aproximadamente 70% de los pacientes se encuentran en estadio IV a la fecha de Dx, con involucramiento frecuente de MO y sangre perifrica.

Linfoma Folicular

Representa el 22% de los NHLs a nivel mundial. Se presenta comunmente con adenopatas indoloras de aparicin reciente. La participacin de multiples zonas ganglionares es tpica, y a veces la afeccin de sitios poco frecuentes como la zona epitroclear. La mayora de los pacienes no tienen fiebre, diaforesis o perdida de peso, y un IPI score de 0 a 1 se encuentra en 50% de los casos.

Linfoma Difuso de Celulas B Grandes

Es el tipo mas comn de NHL, representado casi un tercio de todos los casos. Los pacientes con compromiso mediastinal prominente son clasificacdos como un subgrupo con linfoma mediastinal primario difuso de celulas B grandes. Puede presentarse como enfermedad linftica primaria o en sitios extraganglionares.

Neoplasias de los precursores de Celulas Leucemia/Linfoma Linfoblstico de Precursores de Celulas T

Se pueden presentar ya sea como ALL o como un linfoma agresivo. Son mas comunes en nios y adultos jvenes, predominando el sexo masculino. La ALL de precursores de celulas T pueden prsentarse con falla de MO, si bien la severidad de la anemia, neutropenia y trombocitopenia es menor que en la de precursores de celulas B Los pacientes presentan conteos altos de GBs con masas mediastinales, linfadenopatas y hepato-esplenomegalia.

Procesos de las celulas T Maduras (Perifericas) Micosis Fungoides. Linfoma/Leucemia de celulas T del Adulto. Linfoma Anaplasico de celulas T grandes o celulas nulas. Linfoma de celulas T perifericas.

ENFERMEDAD DE HODGKIN Clsica

La mayora presentan linfadenopatas palpables e indoloras en cuello, region supraclavicular y axilas. Mas de la mitad de casos tienen adenopatas mediastinales al Dx, siendo a veces la manifestacin inicial. La presentacin subdiafragmtica es inusual, y cuando esta presente es ms comn en adultos mayores. Aproximadamente un tercio de pacientes presentan fiebre, sudoracin nocturna y/o perdida de peso- sntomas B de la clasificacin de Ann Arbor.

Ocasionalmente, puede presentarse como fiebre de orgen desconocido. Raramene, la fiebre persiste por das a semanas, seguido por intervalos afebriles con posterior recurrencia (fiebre de Pel-Ebstein). Manifestaciones raras: prurito intenso e inexplicable, eritema nodoso y atrofia ictiosiforme, degeneracin cerebelosa paraneoplasica, sindrome nefrtico, anemia hemoltica autoinmune y trombocitopenia, hipercalcemia y dolor en los ganglios linfticos al consumir alcohol.

El Dx se establece por Biopsia. La mayora de pacientes padece la forma de enfermedad de Hodgkin denominada esclerosis nodular, y la minoria tiene celularidad mixta. Son raras las formas de predominio linfoctico y de reduccin linfocitaria. Las formas de reduccin linfocitaria y celularidad mixta de la enfermedad de Hodgkin se ven mas frecuentemente en los pacientes infectados por HIV.

El Dx diferencial de una Bx ganglionar sospechosa de enfermedad de Hodgkin incluye los procesos inflamatorios, mononucleosis, NHLs, adenopatias inducidas por DFH y neoplasias malignas no linfomatosas. Los pacientes con una enfermedad de Hodgkin circunscrita se curan >90% de las veces. En pacientes con buenos factores Px, la radioTx de campos ampliados consigue una alta tasa de curacin. Cada vez mas frecuentemente, los pacientes con Hodgkin en cualquiera de sus estadios son tratados inicialmente con quimioTx.

Las pautas de quimioTx antineoplasica mas usadas incluyen: doxorrubicina, bleomicina, vinblastina, y dacarbazina (ABVD) y mecloretamina, vincristina, procarbazina, y prednisona (MOPP), o combinaciones de las drogas en esos 2 regimenes. Quienes presentan recaidas luego de la TX inicial slo con radioTx tienen respuesta favorable al aplicar quimioTx.

La enfermedad de Hodgkin nodular de predominio linfoctico es una entidad distinta de la forma clsica y representa <5% de los casos. La condicin mas comunmente confundida con un linfoma es la hiperplasia linfoide reactiva atpica. Las causas subyacentes incluyen reaccin por drogas como DFH o CBZ.