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ESTEREOQUMICA Y ACTIVIDAD

FARMACOLGICA

- ISOMERA PTICA - ISOMERA GEOMTRICA

- ISOMERA CONFORMACIONAL

CATEGORAS ESTEREOQUMICAS
ESTEREOISMEROS PTICOS ENANTIMEROS GEOMTRICOS

DIASTEREMEROS

ISOMERA PTICA
A) UN ELEMENTO DE ASIMETRA: ENANTIMEROS: Descriptores de estereoqumica:

ROTACIN - +/- d/l - dextro / levo

CONFIGURACIN -R/S -D/L

NO HAY RELACIN ENTRE ROTACIN Y CONFIGURACIN (S-(+)-NAPROXENO)

Reconocimiento de la quiralidad:

- C quiral S-(+)-naproxeno

CH3 CO2H

MeO

-N quiral

R H N R1

N R

R1

N Me N

Me

- P quiral: R / S-ciclofosfamida (anticancergeno, ahora en artritis)


H N O P O N Cl Cl

-S quiral: R / S-sulindac (antiinflamatorio no esteroide)


F CO2H CH3 H

S O CH3

- Complejos metlicos de coordinacin - Rotacin restringida a travs de enlaces simples: ATROPOISOMERISMO

R/S-metaqualone (sedativo, hipntico)

N N O Me

Me

CATEGORAS ESTEREOQUMICAS
ESTEREOISMEROS PTICOS ENANTIMEROS GEOMTRICOS

DIASTEREMEROS

B) Ms de un elemento de asimetra: El nmero de ismeros configuracionales en un compuesto con n elementos de asimetra es 2n. DIASTEREOISMEROS

B1) Dos centros asimtricos:

R,S// S,R// S,S //R,R// eritro-treo

Cloranfenicol
OH R NH R O O2N CH2OH Cl Cl

S H
H

CH2OH NHCOCHCl2
Cl2CHCOHN HO

CH2OH H H H HO

CH2OH NHCOCHCl2 H
Cl2CHCOHN H

CH2OH H OH

OH

erythro
NO 2
NO2 NO 2

threo
NO2

R,S

S,R

S,S

R,R

Labetalol: racemato, antihipertensivo, y b-bloqueante, (R,R)-Dilevalol: ismero activo

OH O HO R NH R

B2) Tres o ms centros asimtricos: Penicilina G


O O H N H H N S COOH

Eritromicina
Me Et

O Me HO OH Me O O Me O Me O Me OH Me HO O O OH OMe Me OH

N(Me)2

Por estructuras conformacionales semihelicoidales, helicoidales o alejadas de la planaridad

CH3 N N

CH3 N N

Cl

Cl

Benzodiazepinas: conformaciones P y M (ojo! La configuracin es la responsable de la conformacin adoptada)


R1 O Cl NH * R2 Cl NH O

N R1 * R2

Slo el de configuracin 3-S es activo

Me N N

O NH N
O O

S Me

O N
S

NH N Me

N Me
H N S O Me O

Telenzepina: barrera energtica de 35 kcal/mol

N N CH3

ISMEROS CONFORMACIONALES:
Recordar que la rotacin sobre enlaces simples da infinitos confrmeros, pero hay: CONFORMACIN PREFERIDA: - repulsin estrica - atraccin electrnica CONFORMACIN ACTIVA o FARMACFORA: la que se une al receptor La restriccin conformacional lleva a entender mejor la interaccin frmaco-receptor y por lo tanto a desarrollar principios activos ms efectivos.

Qumica Medicinal: se encarga del diseo de nuevos frmacos, por lo tanto utiliza la restriccin conformacional a travs de la incorporacin de un doble enlace (viniloga) o el cierre de un anillo.
HOH 2C HO O OH HO HOH 2C O OH

H O Cortisol

H O

Prednisolona

Antiinflamatorios, aumenta 30 veces la potencia

S N Cl

S Cl
N CH3 CH3

clorpromacina
S Cl

CH3 CH3

clorprotixeno (E-isomer)

CH3 CH3

clorprotixeno (Z-isomer)

cis neurolptico mucho ms potente que el trans y los ismeros saturados

O Ph O O N

Oxeladina

O Ph O O N

Pentoxiverina

Antitusivos de aproximadamente igual potencia

CATEGORAS ESTEREOQUMICAS
ESTEREOISMEROS PTICOS ENANTIMEROS GEOMTRICOS

DIASTEREMEROS

ISOMERA GEOMTRICA: resultado de la rotacin restringida sobre doble enlaces Diastereoismeros: diferentes propiedades fisicoqumicas y espaciales
A A A B

C C
C A C B B A C

C C
A

A C B

Groups B and C are cis

Groups B and C are trans

ISOMERA GEOMTRICA (diastereoismeros)


OH

H HO Estradiol OH

HO trans -dietilestilbestrol

HO cis -dietilestilbestrol

OH

Ismero trans 14 veces ms activo

Isomera geomtrica en ciclos


C

C A B A

C B

Groups A, B, and C are all cis

Groups A and B are cis, and C is trans to A and B

Isomera geomtrica en ciclos

H H OCOCH3 N+(CH3)3 cis (CH3)3+N H

OCOCH3 trans

Acetilcolina: trans= muscarnico (dextrgiro) cis = nicotnico ?

QUIRALIDAD Y ACCIN FARMACOLGICA

La quiralidad no es condicin para que una sustancia presente efecto farmacolgico

Si una sustancia activa es quiral se debe averiguar cul es la orientacin espacial de los tomos responsable de la actividad.

Legislacin para la venta de frmacos quirales

Mecanismo de accin de los frmacos:


a) Frmacos estructuralmente inespecficos (propiedades fsicoqumicas) b) Frmacos estructuralmente especficos (interaccin selectiva con biomolcula)

Por qu la estructura 3-D es importante en el diseo de frmacos y en la interaccin receptor-frmaco? Las matrices biolgicas (protenas, cidos nucleicos y biomembramas) tienen estructuras tridimensionales complejas que determinan cuales molculas son potenciales candidatos para ocupar o unirse a tales bioestructuras

Hiptesis de Easson-Stedman: la adaptacin del centro estereognico al receptor se requiere al menos la interaccin por tres puntos y slo uno de los enantimeros podra establecerlas

COMPLEMENTARIEDAD en la INTERACCIN de la MICROMOLCULA (principio activo) con la BIOMACROMOLCULA (receptor) es esencial para el efecto farmacolgico. FARMACODINAMIA: estudia la interaccin frmaco-receptor

FARMACOCINTICA: estudia el camino recorrido por un frmaco en el organismo para llegar desde la forma farmacutica en que fue administrado hasta el receptor.

La quiralidad es una poderosa herramienta en el diseo de frmacos (objetivo de la Qumica Medicinal)

Los frmacos tiles en teraputica actualmente actan sobre cerca de 70 enzimas y 25 receptores, fundamentalmente como inhibidores enzimticos o antagonistas. Un nmero menor acta como agonistas de receptores o inhibidores de canales inicos.

Por qu los enantimeros tienen el potencial de exhibir propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas diferentes? La vida se desarrolla en un medio asimtrico. El cuerpo humano es un sistema quiral y como tal es capaz de diferenciar entre enantimeros

Significancia FARMACODINMICA de la ESTEREOISOMERA Lo complejos frmaco quiral-receptor resultan diastereotpicos y por lo tanto la actividad farmacolgica ser diferente cuali y cuatitativamente para ambos.
Regla de Pfeiffer (1956): una mayor diferencia de potencia entre enantimeros se asocia a compuestos de elevado ndice teraputico y una pequea diferencia de actividad entre enantimeros se asocia a compuestos de bajo ndice teraputico

Principios activos pticamente puros se van usando cada vez con mayor frecuencia, dado que incluyen ventajas respecto del uso de mezclas:

- disminuyen la dosis ( hasta la mitad de lo establecido para la mezcla racmica)

- reducen los efectos laterales


- mejoran la actividad farmacolgica

Medida de la potencia relativa de un enantimero respecto del otro: COEFICIENTE EUDSMICO= actividad eutmero actividad distmero Eutmero: enantimero ms activo Distmero: enantimero menos activo
(R)-(-)-adrenalina: 5800 (eutmero)

R/S= 45
(S)-(+)-adrenalina: 130 (distmero)

(R)-(-)-noradrenalina: 100 (eutmero)

R/S= 71
(S)-(+)-adrenalina: 1.40 (distmero)

Potencia broncodilatadora respecto de (-)-noradrenalina

La actividad farmacolgica es, o parece deberse a uno de los estereoismeros Un ismero activo y el otro inactivo

(-)-Metildopa (Aldomet) antihipertensivo

HO H2N HO

COOH CH3

(S)-Ibuprofeno (Ibupirac) antiinflamatorio

COOH

Ambos ismeros tienen similar actividad cuali y cuantitativa R/S-Flecainida (Tambocor) antiarrtmico
O F3C O NH O CF3 * NH

Ambos ismeros tienen similar actividad cuali y pero diferente potencia

R/S-propranolol (Propanolol) S 100 veces ms activo en bloquear los receptores b-adrenrgicos que R

* OH

NH

R /S-warfarina: S 8 veces ms activo que R anticoagulante, antitrombtico

* OH O

R /S-verapamilo: (-) 5-18 veces ms activo que H3CO (+)bloqueante AV, antiarrt- H3CO mico

CN *

OCH3

OCH3

La actividad farmacolgica difiere cuali y cuantitativamente entre los estereoismeros

Un ismero tiene la actividad deseada, pero el otro es txico!!!


Talidomida
O O

O NH O

O NH O O

(R)-talidomida sedativo

(S)-talidomida teratognico

Cada ismero tiene una actividad diferente

Dextro y levopropoxifeno
(2S, 3R)-(+)-propoxifeno (analgsico) (2R, 3S)-(-)-propoxifeno (antitusivo)

O O

Se desarrolla el racemato an con propiedades indeseables en un ismero

Cl
S / R-ketamina anestsico vs. alucingeno

O * NH

La combinacin de ismeros tiene ventajas teraputicas rac-labetalol: se comercializa como una mezcla de

cuatro diastereoismeros en partes iguales y acta como y b-bloqueantes. R,R-dilevalol: b-bloqueante, efectos hepatotxicos mayores que la mezcla y no se comercializ.
HO H2NCO R H

NH R H3C H

HO

Indacrinona: ambos enantimeros son uricosricos, pero


el (-) es ms potente natriurtico. Colocando en la forma farmacutica una relacin 4:1 (+:-) se optimizan ambos efectos respecto del uso de la mezcla racmica o de un enantimero puro

Cl Cl HOOCCH2O

O CH3

Significancia FARMACOCINTICA de la ESTEREOISOMERA A) ABSORCIN: principios activos quirales son

absorbidos por difusin pasiva o por transporte activo ( L-DOPA), aunque casi no hay difusin pasiva estereoselectiva.

TRANSPORTE ACTIVO ESTEREOSELECTIVO F rel = (-)-D-metotrexate = 0.025 (va oral) (+)-L- metotrexate

B) DISTRIBUCIN: la estereoselectividad de este

proceso puede llevar a la deposicin de en enantimero en un tejido particular UNIN A PROTENAS: es estereoselectiva para muchos frmacos

Principio activo ibuprofeno propranolol verapamilo warfarina

Fraccin libre (+) (-) 0.006 (S) 0.203 0.064 0.012 (R) 0.004 (R) 0.176 (S) 0.110 (S) 0.009 (S)

Relacin (+/-) 1.5 1.2 0.6 1.3

C) METABOLISMO: xenobiticos enantiomricos pueden

unirse con diferente afinidad a las enzimas metabolizantes con las que forman complejos diastereomricos

C1) Estereoselectividad respecto al sustrato


Principio activo
(heptico)

Clearance (+) (-)


2.78 1.21
1.72 0.80 0.23

Relacin (+/-)
1.41 1.17
4.30 1.75 1.42

propranolol: oral
intravenosa

1.96 1.03
7.46 1.40 0.33

verapamilo: oral (rac)


intravenosa

warfarina: oral

C2) Estereoselectividad respecto al producto:

El sistema enzimtico es capaz de diferenciar entre los dos grupos qumicamente equivalentes de un centro proquiral
HO

O
(S)

OH

O
(R)

HN

NH

HN

NH

HN

NH

O
90 %metabolito 5S

O
10 %metabolito 5R

C3) Estereoselectividad respecto al sustrato y al producto:

Uno de los enantimeros de la mezcla racmica conduce a un metabolito en el que se forma un nuevo centro estereognico de forma diastereoselectiva
OH HO
(S)

NH2

HO

(R)

(S)

NH2

HO

HO

(S)--metildopa

(1R, 2S)--metilnoradrenalina

C) METABOLISMO: Ejemplos interesantes relacionados con la quiralidad:


* (S)-warfarina (activa) es metabolizada por el C-P450IIC9 * (R)-warfarina es metabolizada por el C-P450IIIA4 - cimetidina inhibe al C-P450, pero no a la isoenzima P450IIC9 - metronidazol inhibe al P450IIC9 lo que causa gran efecto sobre la warfarina racmica RACEMIZACIONES / INVERSIN DE CONFIGURACIN:

(R)-ibuprofeno es convertido en (S)-ibuprofeno dado como racemato todo resulta farmacolgicamente activo

D) EXCRECIN: la excrecin renal y heptica pueden


ser estereoselectivas y afectar la cantidad de frmaco enantiopuro remanente

Principio activo
tocainida terbutalina pindolol

Clearance renal (+) (-)


55 2.7 453 (R) 55 1.5 534 (S)

Relacin
1.0 1.8 1.34

Clearance estereoselectivo del pindolol, cuando es inhibido por cimetidina la relacin cae al 1.26, por bloqueo del clearence.

D) INTERACCIN ENTRE FRMACOS


E) POLIMORFISMO

Las diferencias farmacocinticas entre enantimeros son teraputicamente relevantes cuando hay diferencias farmacodinmicas importantes entre ambos.

La comparacin del efecto farmacolgico de dos enantimeros permite sacar conclusiones a cerca del requerimiento estereoqumico del receptor, si tal efecto es independiente de la farmacocintica de ambos.

FDA: Food and Drug Administration

Dcada del 90 comenz a dar pautas para desarrollar entidades teraputicas que exhiben estereoisomerismo
A) La identidad del producto racmico , la calidad, potencia y pureza deben ser aseguradas desde un punto de vista estereoqumico B) El perfil farmacocintico y la potencial interconversin entre enantimeros debe establecerse en animales y humanos. C) Si la farmacocintica de ambos enantimeros es diferente debe estudiarse completa para cada uno. D) La actividad farmacolgica de cada uno debe establecerse en relacin al mximo efecto observado E) Generalmente, respecto de toxicidad los datos del racmico son suficientes

Por qu la quiralidad de los frmacos es un conocimiento importante para los futuros farmacuticos?

La tendencia actual en la comercializacin de frmacos presenta un rpido incremento en la venta de principios activos pticamente puros a expensas de aquirales.

En el ao 2000 los frmacos quirales, ya sea comercializadas como mezclas racmicas o enantiomricamente puros dominan el mercado farmacutico.

IMPORTANTE: entender cmo la quiralidad afecta a la interaccin frmaco-receptor.

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