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FARMACOLGICA
- ISOMERA CONFORMACIONAL
CATEGORAS ESTEREOQUMICAS
ESTEREOISMEROS PTICOS ENANTIMEROS GEOMTRICOS
DIASTEREMEROS
ISOMERA PTICA
A) UN ELEMENTO DE ASIMETRA: ENANTIMEROS: Descriptores de estereoqumica:
Reconocimiento de la quiralidad:
- C quiral S-(+)-naproxeno
CH3 CO2H
MeO
-N quiral
R H N R1
N R
R1
N Me N
Me
S O CH3
N N O Me
Me
CATEGORAS ESTEREOQUMICAS
ESTEREOISMEROS PTICOS ENANTIMEROS GEOMTRICOS
DIASTEREMEROS
B) Ms de un elemento de asimetra: El nmero de ismeros configuracionales en un compuesto con n elementos de asimetra es 2n. DIASTEREOISMEROS
Cloranfenicol
OH R NH R O O2N CH2OH Cl Cl
S H
H
CH2OH NHCOCHCl2
Cl2CHCOHN HO
CH2OH H H H HO
CH2OH NHCOCHCl2 H
Cl2CHCOHN H
CH2OH H OH
OH
erythro
NO 2
NO2 NO 2
threo
NO2
R,S
S,R
S,S
R,R
OH O HO R NH R
Eritromicina
Me Et
O Me HO OH Me O O Me O Me O Me OH Me HO O O OH OMe Me OH
N(Me)2
CH3 N N
CH3 N N
Cl
Cl
N R1 * R2
Me N N
O NH N
O O
S Me
O N
S
NH N Me
N Me
H N S O Me O
N N CH3
ISMEROS CONFORMACIONALES:
Recordar que la rotacin sobre enlaces simples da infinitos confrmeros, pero hay: CONFORMACIN PREFERIDA: - repulsin estrica - atraccin electrnica CONFORMACIN ACTIVA o FARMACFORA: la que se une al receptor La restriccin conformacional lleva a entender mejor la interaccin frmaco-receptor y por lo tanto a desarrollar principios activos ms efectivos.
Qumica Medicinal: se encarga del diseo de nuevos frmacos, por lo tanto utiliza la restriccin conformacional a travs de la incorporacin de un doble enlace (viniloga) o el cierre de un anillo.
HOH 2C HO O OH HO HOH 2C O OH
H O Cortisol
H O
Prednisolona
S N Cl
S Cl
N CH3 CH3
clorpromacina
S Cl
CH3 CH3
clorprotixeno (E-isomer)
CH3 CH3
clorprotixeno (Z-isomer)
O Ph O O N
Oxeladina
O Ph O O N
Pentoxiverina
CATEGORAS ESTEREOQUMICAS
ESTEREOISMEROS PTICOS ENANTIMEROS GEOMTRICOS
DIASTEREMEROS
ISOMERA GEOMTRICA: resultado de la rotacin restringida sobre doble enlaces Diastereoismeros: diferentes propiedades fisicoqumicas y espaciales
A A A B
C C
C A C B B A C
C C
A
A C B
H HO Estradiol OH
HO trans -dietilestilbestrol
HO cis -dietilestilbestrol
OH
C A B A
C B
OCOCH3 trans
Si una sustancia activa es quiral se debe averiguar cul es la orientacin espacial de los tomos responsable de la actividad.
Por qu la estructura 3-D es importante en el diseo de frmacos y en la interaccin receptor-frmaco? Las matrices biolgicas (protenas, cidos nucleicos y biomembramas) tienen estructuras tridimensionales complejas que determinan cuales molculas son potenciales candidatos para ocupar o unirse a tales bioestructuras
Hiptesis de Easson-Stedman: la adaptacin del centro estereognico al receptor se requiere al menos la interaccin por tres puntos y slo uno de los enantimeros podra establecerlas
COMPLEMENTARIEDAD en la INTERACCIN de la MICROMOLCULA (principio activo) con la BIOMACROMOLCULA (receptor) es esencial para el efecto farmacolgico. FARMACODINAMIA: estudia la interaccin frmaco-receptor
FARMACOCINTICA: estudia el camino recorrido por un frmaco en el organismo para llegar desde la forma farmacutica en que fue administrado hasta el receptor.
Los frmacos tiles en teraputica actualmente actan sobre cerca de 70 enzimas y 25 receptores, fundamentalmente como inhibidores enzimticos o antagonistas. Un nmero menor acta como agonistas de receptores o inhibidores de canales inicos.
Por qu los enantimeros tienen el potencial de exhibir propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas diferentes? La vida se desarrolla en un medio asimtrico. El cuerpo humano es un sistema quiral y como tal es capaz de diferenciar entre enantimeros
Significancia FARMACODINMICA de la ESTEREOISOMERA Lo complejos frmaco quiral-receptor resultan diastereotpicos y por lo tanto la actividad farmacolgica ser diferente cuali y cuatitativamente para ambos.
Regla de Pfeiffer (1956): una mayor diferencia de potencia entre enantimeros se asocia a compuestos de elevado ndice teraputico y una pequea diferencia de actividad entre enantimeros se asocia a compuestos de bajo ndice teraputico
Principios activos pticamente puros se van usando cada vez con mayor frecuencia, dado que incluyen ventajas respecto del uso de mezclas:
Medida de la potencia relativa de un enantimero respecto del otro: COEFICIENTE EUDSMICO= actividad eutmero actividad distmero Eutmero: enantimero ms activo Distmero: enantimero menos activo
(R)-(-)-adrenalina: 5800 (eutmero)
R/S= 45
(S)-(+)-adrenalina: 130 (distmero)
R/S= 71
(S)-(+)-adrenalina: 1.40 (distmero)
La actividad farmacolgica es, o parece deberse a uno de los estereoismeros Un ismero activo y el otro inactivo
HO H2N HO
COOH CH3
COOH
Ambos ismeros tienen similar actividad cuali y cuantitativa R/S-Flecainida (Tambocor) antiarrtmico
O F3C O NH O CF3 * NH
R/S-propranolol (Propanolol) S 100 veces ms activo en bloquear los receptores b-adrenrgicos que R
* OH
NH
* OH O
R /S-verapamilo: (-) 5-18 veces ms activo que H3CO (+)bloqueante AV, antiarrt- H3CO mico
CN *
OCH3
OCH3
O NH O
O NH O O
(R)-talidomida sedativo
(S)-talidomida teratognico
Dextro y levopropoxifeno
(2S, 3R)-(+)-propoxifeno (analgsico) (2R, 3S)-(-)-propoxifeno (antitusivo)
O O
Cl
S / R-ketamina anestsico vs. alucingeno
O * NH
La combinacin de ismeros tiene ventajas teraputicas rac-labetalol: se comercializa como una mezcla de
cuatro diastereoismeros en partes iguales y acta como y b-bloqueantes. R,R-dilevalol: b-bloqueante, efectos hepatotxicos mayores que la mezcla y no se comercializ.
HO H2NCO R H
NH R H3C H
HO
Cl Cl HOOCCH2O
O CH3
absorbidos por difusin pasiva o por transporte activo ( L-DOPA), aunque casi no hay difusin pasiva estereoselectiva.
TRANSPORTE ACTIVO ESTEREOSELECTIVO F rel = (-)-D-metotrexate = 0.025 (va oral) (+)-L- metotrexate
proceso puede llevar a la deposicin de en enantimero en un tejido particular UNIN A PROTENAS: es estereoselectiva para muchos frmacos
Fraccin libre (+) (-) 0.006 (S) 0.203 0.064 0.012 (R) 0.004 (R) 0.176 (S) 0.110 (S) 0.009 (S)
unirse con diferente afinidad a las enzimas metabolizantes con las que forman complejos diastereomricos
Relacin (+/-)
1.41 1.17
4.30 1.75 1.42
propranolol: oral
intravenosa
1.96 1.03
7.46 1.40 0.33
warfarina: oral
El sistema enzimtico es capaz de diferenciar entre los dos grupos qumicamente equivalentes de un centro proquiral
HO
O
(S)
OH
O
(R)
HN
NH
HN
NH
HN
NH
O
90 %metabolito 5S
O
10 %metabolito 5R
Uno de los enantimeros de la mezcla racmica conduce a un metabolito en el que se forma un nuevo centro estereognico de forma diastereoselectiva
OH HO
(S)
NH2
HO
(R)
(S)
NH2
HO
HO
(S)--metildopa
(1R, 2S)--metilnoradrenalina
(R)-ibuprofeno es convertido en (S)-ibuprofeno dado como racemato todo resulta farmacolgicamente activo
Principio activo
tocainida terbutalina pindolol
Relacin
1.0 1.8 1.34
Clearance estereoselectivo del pindolol, cuando es inhibido por cimetidina la relacin cae al 1.26, por bloqueo del clearence.
Las diferencias farmacocinticas entre enantimeros son teraputicamente relevantes cuando hay diferencias farmacodinmicas importantes entre ambos.
La comparacin del efecto farmacolgico de dos enantimeros permite sacar conclusiones a cerca del requerimiento estereoqumico del receptor, si tal efecto es independiente de la farmacocintica de ambos.
Dcada del 90 comenz a dar pautas para desarrollar entidades teraputicas que exhiben estereoisomerismo
A) La identidad del producto racmico , la calidad, potencia y pureza deben ser aseguradas desde un punto de vista estereoqumico B) El perfil farmacocintico y la potencial interconversin entre enantimeros debe establecerse en animales y humanos. C) Si la farmacocintica de ambos enantimeros es diferente debe estudiarse completa para cada uno. D) La actividad farmacolgica de cada uno debe establecerse en relacin al mximo efecto observado E) Generalmente, respecto de toxicidad los datos del racmico son suficientes
Por qu la quiralidad de los frmacos es un conocimiento importante para los futuros farmacuticos?
La tendencia actual en la comercializacin de frmacos presenta un rpido incremento en la venta de principios activos pticamente puros a expensas de aquirales.
En el ao 2000 los frmacos quirales, ya sea comercializadas como mezclas racmicas o enantiomricamente puros dominan el mercado farmacutico.