Toxicocintica.

Definicin
METABOLISMO ABSORCIN

Es el estudio del
METABOLITOS

DROGA LIBRE PLASMA

curso del desde absorbe,

temporal
DROGA ENLAZADA

xenobitico que se
TEJIDO DROGA LIBRE DROGA LIBRE SITIO DE ACCIN Receptor

hasta

que se elimina.

DROGA ENLAZADA DROGA ENLAZADA EXCRECIN

FASES DE LA INTOXICACIN
Agente Qumico

FASE TOXICODINMICA

Aire Agua Alimentos Otros

Inhalacin Ingestin Contacto cutneo Contacto ocular Otros

Plasma

rgano blanco

Efecto txico

Orina Heces Aire espirado Bilis Otros

FASE DE EXPOSICIN

ABSORCIN

FASE CLNICA
ELIMINACIN

FASE

T O X I C O C I N T I C A

Para que aparezca el fenmeno txico vinculado a la actividad perniciosa de la sustancia qumica extraa (xenobitico) que ha penetrado en el organismo vivo, debe cumplirse: Contacto fsico con las sustancias reactantes Solubilidad de los fluidos, para que haga posible el contacto con

ellas
Eliminacin de los productos de la reaccin para que el equilibrio qumico no impida que la reaccin qumica se complete

Generalmente la penetracin de una estructura qumica en el interior del organismo vivo se denomina absorcin, fenmeno que puede suceder a travs de un amplio espectro de posibilidades.

Se conoce como fase de exposicin al conjunto de factores que permiten la penetracin o absorcin de una estructura qumica externa hasta el interior del organismo vivo.

T o x i c o c i n t i c a

Vas de exposicin
Exposicin

Fenmenos de la exposicin

Propiedades de los xenobiticos Absorcin Mecanismos de transporte

Vas de exposicin

Cutnea (la piel)

Ingestin (aparato digestivo)

Inhalacin (sistema respiratorio)

El ojo

Inyecciones
Intravenosas (en una vena)
Intramusculares (en un msculo)

Intraperitoneales (en la
cavidad del peritoneo) Intracutneas (en la piel) Subcutneas (bajo la piel)

Fenmenos de la exposicin
Ambientales Profesionales

Accidental

Alimentarias Medicamentosas
Domsticas, infantiles Suicidio

Acciones voluntarias

Homicidio (Voluntad de otros!!!) Toxicofilias. Farmacodependencia

Iatrogenia

Automedicacin Error de prescripcin mdica

Absorcin
Estudia el paso de los txicos a travs de

las membranas biolgicas hasta llegar a la

circulacin.

Absorcin
Condiciones que exige una membrana biolgica para permitir el paso:

1. 2.

Pequeo radio atmico o molecular. Alto coeficiente de particin lpido/agua de la forma no ionizada.

3.

Paso de la forma no ionizada.

FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIN

Tamao y forma de la molcula Grado de Ionizacin

Liposolubilidad

Tamao y forma de la molcula

La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamao molecular

> dificultad

< dificultad

Molculas esfricas

> facilidad

Grado de ionizacin
Ecuacin de Henderson - Hasselbach pKa pH= log FNI / FI (para cidos) pKb pH= log FI / FNI (para bases)

Liposolubilidad
Depende del coeficiente de particin (lpido/agua)
B = x(mg)/ml= C en cloroformo

K=B/A BARBITRICO Barbital Fenobarbital Ciclobarbital Pentobarbital Secobarbital

A = x(mg)/ml = C en agua

COEFICIENTE DE PORCENTAJE DE PARTICIN ABSORCIN 0.7 12 4.8 20 13.9 24 28.0 30 50.7 40

Liposolubilidad
Elementos estructurales que aumentan las

propiedades hidroflicas: -OH; -COOH; -NH2; -SO2; NH2; y con menor intensidad los grupos: -COOCH3; -CONH2; -OCH3

Liposolubilidad
Elementos estructurales que aumentan las

propiedades lipoflicas (hidrofbicas):

Extensin del grupo alquilo

- CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n

Presencia del grupo fenilaromtico y naftilo ligados a

las cadenas alifticas y aromticas.

Absorcin respiratoria

CARACTERSTICAS: Rpida y completa

Gran tamao de la superficie alveolar

Rica red vascular y corta distancia (1-1.5 micra).

Principios de toxicidad por va respiratoria

Suelen ser muy agudas y graves. Al no pasar el txico por el hgado, los mecanismos de defensa y metabolismo no son eficaces.

No se puede hacer tratamiento neutralizante, o que

disminuya la absorcin.

La

toxicidad

depender

de:

frecuencia

volumen

respiratorios del sujeto.

Absorcin cutnea
CARACTERSTICAS:

Relativamente impermeable a las soluciones acuosas y

a la mayora de los iones.

Larga distancia: 100 micra.

Diferentes velocidades de absorcin segn regin

anatmica.

Absorcin cutnea

Txicos que pueden absorberse por piel y causar

intoxicacin aguda:
Organofosforados Anilinas Derivados halogenados de los hidrocarburos. Derivados nitrados del benceno

Sales de Talio

Absorcin gastrointestinal
CARACTERSTICAS:
Ruta ms frecuente en las intoxicaciones accidentales o con fines

suicidas.
Diversos compartimentos con particulares caractersticas histolgicas, bioqumicas y fsico qumicas.

El lugar de absorcin ms importante es el estmago e intestino

delgado. Gran superficie por el nmero de microvellosidades (120 m2).

La velocidad de absorcin en el Intestino Delgado depende de:

1. 2. 3.

Velocidad de evacuacin gstrica. Peristaltismo intestinal. Concentracin, rapidez de disolucin,

coeficiente de particin (liposolubilidad).

4.

Presencia de alimentos.

Vas o rutas de administracin y su velocidad de absorcin

VA Intravenosa (V) Inhalatoria (hi) Intraperitoneal (ip) Subcutnea (sc) Intramuscular (ims) Gastrointestinal (oral) Cutnea o Tpica (local) PODER DE PENETRACIN Muy alto Muy alto Alto Alto alto Bajo Muy bajo

Mecanismos de transporte
Transporte Pasivo

Difusin pasiva: a favor de gradiente de concentracin.

Filtracin por los poros de a membrana. Difusin facilitada

Transporte activo. Endocitosis

TRANSPORTE PASIVO
Caractersticas: 1. A favor de un gradiente de concentracin. 2. Sustancias con solubilidad en lpidos. elevada

3. Sustancias con poco grado de ionizacin.

4. Sustancias de pequeo tamao y PM 100 200

DIFUSIN PASIVA
Es el mecanismo de transporte ms importante en la absorcin de los txicos. La velocidad de difusin se basa en la ley de Fick: Vd= KA (C 1 -C 2 )/d Peso o tamao molecular Forma Grado de ionizacin Liposolubilidad A: superficie de la membrana disponible para el intercambio C1 y C2: concentraciones a uno y otro lado de la membrana.

K = Constante de difusin

d: grosor de la membrana

FILTRACIN
A travs de los poros acuosos o canales de

pequeo tamao.
Pueden pasar de modo pasivo los compuestos

hidrfilos, iones y electrlitos. (PM menor 100)

DIFUSIN FACILITADA
Caractersticas
1. Se realiza a favor de un gradiente de concentracin.

2. Necesita de un transportador
3. No necesita de energa. 4. Es Inhibible

5. Saturable

TRANSPORTE ACTIVO
Caractersticas:
1. Flujo de sustancias en contra de gradiente de concentracin. 2. Requieren de un transportador 3. Se necesita energa. (ATP) 4. Es Inhibible

5. Saturable

ENDOCITOSIS
Caractersticas: 1. Existen dos formas: la

fagocitosis y la
pinocitosis. 2. Se trata de un proceso activo. Ejs.: Vitaminas A, D, E

COMPARTIMENTOS:
Dependiendo del grado de perfusin sangunea
1) rganos internos

2) Piel y msculos
3) Tejidos adiposos 4) Tejidos conectivos y huesos.

Por ejemplo, los rganos internos (incluido el

cerebro), que representan slo el 12 % del peso

corporal total, reciben alrededor del 75 % del

volumen total de sangre. En cambio, los tejidos

conectivos y los huesos (15 % del peso corporal

total) reciben slo un 1 % del volumen total de

sangre.

Hay

tres

componentes

que

son

de

gran

importancia para la distribucin intracelular de

los txicos:

el contenido de agua
los lpidos y

las protenas presentes

Xenobiticos hidrfilos se distribuyen ms

rpido a fluidos y clulas con alto contenido de agua

Xenobiticos lipfilos a las clulas con mayor contenido de lpidos

Traslado de XENOBITICOS
Unidos a
Glbulos Rojos Protenas plasmticas

Libres

Ejemplos: UNIDOS A GLBULOS ROJOS:

Monxido de carbono Arsnico Mercurio orgnico Cromo hexavalente

UNIDOS A PROTENAS PLASMTICAS:

Mercurio inorgnico Cromo trivalente

Slo la fraccin libre puede llegar por filtracin o

difusin

los

rganos

de

eliminacin.

Por

consiguiente, su unin puede incrementar el tiempo

de retencin de una sustancia en el organismo y sin

embargo reducir su captacin por los rganos diana.

El txico unido a protenas (ligado) no es activo, ya que su tamao molecular es muy grande y, en consecuencia, no puede difundir a los tejidos ni ser excretado; tampoco podr fijarse a sus receptores y producir los efectos txicos.

A causa de su elevado peso molecular, el conjunto txicoprotena queda confinado en el espacio vascular al no

poder cruzar las paredes capilares.

A medida que el txico libre va difundiendo a los tejidos para ejercer su accin, la fraccin ligada ir cediendo ms txico libre que ser distribuido por el organismo de modo que la fraccin ligada constituye un almacn del txico que va liberndose poco a poco.

Distribucin de Xenobiticos
Se distribuyen a rganos y tejidos especficos (rganos

blanco)
Muchos se unen a la albmina y otros, los liposolubles se unen a las a y b lipoprotenas.(almacenamiento plasmtico). Slo la fraccin libre se une a los receptores.

Distribucin de Xenobiticos
La velocidad de entrada de las drogas a los tejidos,

depende de la velocidad relativa de la sangre.

Tambin influye el coeficiente de particin L/A. El paso de las sustancias hidrosolubles depende del gradiente de concentracin y tamao de la molcula.

Barreras.
Los vasos sanguneos del cerebro, los testculos y la placenta tienen caractersticas anatmicas especiales que inhiben el paso de las molculas grandes, como las protenas.

Barreras.
Suelen denominarse barreras hematoenceflica,

hematotesticular y hematoplacentaria

Dan la falsa impresin de que impiden el paso

de cualquier sustancia, pero la realidad es

que los xenobiticos capaces de atravesar por

difusin

las

membranas

celulares

las

atraviesan fcilmente.

La acumulacin es la retencin de una sustancia en un tejido o en un rgano a unos niveles superiores a los de su concentracin en la sangre o el plasma. Puede tratarse tambin de una

acumulacin gradual en el organismo a lo largo

del tiempo.

1. Solubles en los fluidos corporales, que se distribuyen de manera uniforme en funcin del contenido de agua de los compartimentos

2. Lipfilos, que presentan una fuerte afinidad por

los rganos y tejidos que son ricos en lpidos (SNC

y tejido graso y adiposo respectivamente).

3. Partculas coloidales, que son atrapadas por clulas especializadas del sistema reticuloendotelial.

4. Osteotrpicos o buscadores de hueso

Acumulacin selectiva de los txicos

Organoclorados y
solventes polares Plomo y flor

Tejido nervioso y
adiposo Huesos

Arsnico Mercurio

Uas y pelo Rin

Acumulacin selectiva de los txicos

Ojo

Compuestos policclicos aromticos

Huesos y dientes

Algunos metales y aniones orgnicos: ej. Plomo, fluoruros, estroncio y uranio. Tetraciclina

EJEMPLOS DE FIJACIN EN SITIOS DE ELECCIN

Barrera hematoenceflica
Organofosforados y organoclorados

Cloroformo
Mercurio

Monoxido de carbono
Arsnico Tetraetilo de plomo Organomercuriales Tetracloruro de carbono

EJEMPLOS DE FIJACIN EN SITIOS DE ELECCIN

Placenta DDT Tricloroetileno Plomo Cadmio Alcohol Grasas

Insecticidas organoclorados Bifenilos policlorados (BPC)

En la sangre pueden circular cinco formas qumicas diferentes de xenobiticos:

1. Compuesto primario simple 2. Compuesto primario enlazado a protenas 3. Compuesto bajo una forma activa 4. Derivados inactivados del compuesto

5. Derivados bajo la forma adecuada para su excrecin.

Cuando un xenobitico entra en el organismo se presentan tres posibilidades:

1) Eliminarlo directamente, sin que experimente trasformacin alguna, a travs de algunas vas excretoras disponibles.

2) Sufrir transformacin estructural que aumente su polaridad y le haga ms hidrosoluble facilitando su excrecin. 3) Experimentar algn cambio estructural que provoca una

modificacin en su actividad txica, en unas ocasiones la

reduce, mientras que otras aumenta.

Biotransformacin
Transformacin de los xenobiticos en el organismo,

resultando en otro(s) productos

Los sistemas enzimticos responsables

del proceso de biotransformacin de los xenobiticos son los mismos que

intervienen en el metabolismo normal del

organismo, aunque con los xenobiticos se caracterizan por ser muy flexibles y poco

especficos

Biotransformacin
Objetivo: transformar los compuestos en ms polares, lo cual facilita su eliminacin. Se puede llevar en varios rganos: piel, intestino, rin, pulmn, hgado. Mediante mecanismos enzimticos localizados

especialmente en lo microsomas hepticos, con la importante participacin de los citocromos.

Biotransformacin
A pesar realizando xenobiticos: Pueden eliminarse sin alteracin. Ser Protxicos es decir al sufrir su de que la el organismo responde los

biotransformacin,

modificaciones actividad

estructurales

aumentan

Fases de la biotransformacin
Fase 1:

1. Compuesto txico puede convertirse en uno

menos txico o en otro ms txico que el

original.

2. Las reacciones qumicas incluyen: oxidacin,

reduccin e hidrlisis.

O x i d a c i n

REACCIN
Hidroxilacin aromtica

EJEMPLO DE XENOBITICO TRANSFORMADO

Benceno, Naftaleno

Hidroxilacin heterocclica N Dealquilacin

Alcaloides, Cumarinas,
Aflatoxinas

N Hidroxilacin
Desulfuracin

2 Acetil aminofluoreno

Paratin

Epoxidaciones:

En

las

estructuras

qumicas

con

insaturaciones, tanto alifaticas como aromticas el tomo de oxgeno puede insertarse en el doble enlace para dar lugar a un epxido.

Estos epxidos pueden evolucionar de tres formas. a. Se redistribuye para formar un compuesto hidroxilado b. Persiste el intermediario txico (cancergeno) c. Reacciona con glutatin

R e d u c c i n

Hidrlisis

Fases de la biotransformacin
Fase 2

1. Son reacciones de conjugacin. 2. Se unen covalentemente al compuesto:

cido glucurnico, sulfatos, glutation, a.a, o acetatos.

3. Requieren energa, generalmente ATP

4. Los compuestos polares formados altamente
conjugados son generalmente inactivos y
eliminados.

Eliminacin: Es la desaparicin de una

sustancia del cuerpo.

1. Excrecin del organismo 2. Transformacin en otras sustancias que no son captadas por un determinado mtodo de medicin.

La velocidad de desaparicin puede expresarse mediante:

La constante de eliminacin

La vida media biolgica o

El aclaramiento.

La

vida media biolgica

(o vida

media) es el tiempo que se necesita, a partir

del momento en que cesa la exposicin, para reducir a la mitad la cantidad presente

en el organismo.

El concepto de vida media debe utilizarse con

prudencia, ya que sta puede modificarse, por

ejemplo, con la dosis y la duracin de la exposicin.

Adems, muchas sustancias poseen complejas

curvas de declinacin, con varias vidas medias.

El

aclaramiento

es el volumen de sangre

(plasma) por unidad de tiempo del que se ha eliminado por completo una sustancia.

Para distinguirlo del aclaramiento renal, se suele

hablar

por

ejemplo

de

aclaramiento

total,

metablico o sanguneo (plasmtico).

El

aclaramiento

intrnseco

es

la

capacidad que poseen las enzimas endgenas

de transformar una sustancia, y se expresa

tambin en volumen por unidad de tiempo.

Excrecin
Vas de excrecin:
Pulmones: gases y lquidos voltiles. Bilis: sustancias liposolubles, aminas

aromticas. Leche: sustancias liposolubles, alcohol,

aflatoxinas, plaguicidas, nicotina.

Orina, sudor, lgrimas: sustancias

hidrosolubles como sales y alcohol.

Excrecin Renal
Filtracin glomerular Condiciones para el filtrado: Tamao molecular limitado Hidrosolubilidad. Sustancias con alto coeficiente Lpido/agua no pasarn o sern resorbidas.

Rin tiene

Elevado nivel de enzimas oxidasas

A los

Xenobiticos liposolubles
Les

Cambian polaridad

Influye el pH

Xenobitico ionizado

>

Excresin

Excrecin Renal
Secrecin tubular:
Paso de numerosas drogas cidas y bsicas por mecanismo de transporte activo.

Los cidos orgnicos compiten por los

sitios que ocupa el cido rico por lo que

puede presentarse Gota

Excrecin Renal
En los tbulos puede presentarse tanto la excrecin como la reabsorcin lo que depende del gradiente de concentracin y del grado de ionizacin de los xenobiticos

Excrecin fecal
A travs de la bilis, debido a sus

cualidades tensoactivas, el hgado

elimina sustancias de elevado peso

molecular (>300), ya sean polares

o no polares, ionizadas o no ionizadas. Proceso en contra del gradiente de concentracin.

Otras vas de excrecin

Leche materna: DDT, bifenilos polibromados y plomo. Sudor: metales (cadmio, cobre, hierro, plomo, nikel, y zinc). Saliva.

Lgrimas.
Pelo. Semen