Miastenia Gravis Y Otras Enfermedades De La Unin Neuromuscular La miastenia gravis (MG) es un desorden neuromuscular caracterizado por debilidad y fatiga

del msculo esqueltico. El defecto subyacente es una disminucin en el nmero de receptores disponibles de acetilcolina (AChRs) en la unin neuromuscular debido a un ataque autoinmune mediado por anticuerpos.

Fisiopatologa
En la unin neuromuscular, se sintetiza Ach en la terminal nerviosa motora y se almacena en vesculas (quantos). Cuando un potencial de accin viaja a travs de un nervio motor y alcanza la terminal nerviosa, se libera ACh de 150 a 200 vesiculas combinndose con los AChRs. Una vez combinada, se abren los canales en los AChRs, permitiendo la entrada rpida de cationes (sodio), provocando la despolarizacin.

 Si la despolarizacin es efectiva, inicia un potencial de accin que se propaga a lo largo de la fibra muscular, iniciando la contraccin muscular. Este proceso es rpidamente terminado por la hidrlisis de la ACh por la acetilcolinesterasa (AChE) y por difusin de ACh lejos del receptor.

La falla en la transmisin en muchas uniones neuromusculares resulta en una contraccin muscular dbil. La cantidad de Ach liberada por impulso normalmente declina con la actividad repetida. En la MG, lo anterior combinado con la deficiente transmisin neuromuscular resulta en la activacin de cada vez menos fibras musculares por impulsos nerviosos sucesivos, aumentando la debilidad o fatiga miastnica. Este mecanismo es el responsable por la respuesta disminuida al estmulo repetido en las pruebas electrodiagnosticas.

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Los Acs anti-AChR reducen el nmero de AChRs disponibles por 3 mecanismos: Degradacin acelerada de los AChRs por un mecanismo con formacin de uniones entrecruzadas y endocitosis rpida de los receptores. Bloqueo de los sitios activos de AChR. Dao a la membrana muscular post sinptica por el Ac en colaboracin con el complemento.

El timo parece tener un rol en el inicio y mantenimiento de la respuesta autoinmune Es anormal en ~75% de pacientes. En cerca del 65% tiene la presencia de centros germinales activos. 10% de los pacientes tienen timomas.

Manifestaciones Clnicas
Prevalencia de 1 en 7500. Picos de incidencia en mujeres entre 20 a 30 aos y hombres entre 50 y 60 aos. Relacin hombre:mujer, 3:2. Las manifestaciones cardinales son debilidad y fatiga muscular. La debilidad aumenta por el uso repetido (fatiga) y puede mejorar luego del reposo o del sueo.

El curso de la MG es variable. Pueden ocurrir exacerbaciones remisiones particularmente durante los primeros aos. Las remisiones raramente son completas o permanentes. Infecciones no relacionadas o trastornos sistmicos frecuentemente llevan a un incremento de la debilidad y pueden precipitar las crisis.

La dificultad para deglutir puede ocurrir como resultado de debilidad del paladar, lengua o faringe, dando lugar a regurgitacin nasal o aspiracin de lquidos o alimentos.

Los msculos craneales, particularmente los prpados y los msculos extraoculares son involucrados tempranamente, la diplopia y ptosis son quejas iniciales frecuentes.

La debilidad facial produce una expresin de gruido cuando el paciente trata de sonreir.

La debilidad para masticar es mas notable luego de esfuerzo prolongado. La voz puede tener un timbre nasal causado por debilidad del paladar o una cualidad disrtrica arrastrada debido a debilidad lingual.

En 85% de casos, la debilidad se generaliza. Afecta las extremidades pudiendo ser proximal y asimtrica. Los ROT estan preservados. Si la debilidad para respirar lleva a la necesidad de soporte ventilatorio, se dice que el paciente est en crisis.

La distribucin de la debilidad tiene un patrn caraterstico.

Diagnstico Y Evaluacin
Sospechar de todo cuadro con debilidad y fatiga de distribucin tpica, sin prdida de reflejos u otra funcin neurologica. Debe confirmarse siempre el Dx, antes de iniciar el Tx, ya que otras condiciones tratables pueden imitar la MG; adems, el Tx de la MG puede incluir ciruga y el uso prolongado de medicamentos con efectos adversos.

Diagnostico de Miastenia Gravis (MG)

Historia Diplopia, ptosis, debilidad Debilidad en distribucin caracterstica Fluctuacion y fatiga: empeora con la actividad repetida, mejora al reposo Efectos de tratamientos previos Examen fsico Examen de fuerza motora: test cuantitativo de fuerza muscular Tiempo de abduccion hacia adelante del brazo (5 min) Capacidad vital Ausencia de otros signos neurologicos Tests de laboratorio Radio inmuno ensayo anti-AChR : ~90% positivo en MG generalizada; 50% en MG ocular; Dx definitivo si es positiva; resultado negativo no excluye MG Cloruro de Edrofonio (Tensilon) 2 mg + 8 mg IV; Dx altamente probable si se encuentra inequivocamente positivo. Estimulacin nerviosa repetitiva; decremento de >15% a 3 Hz: altamente probable EMG de fibra unica: confirmatoria, pero no especifica Para MG ocular o craneal: excluir lesiones intracraneales por TAC o RM

Test Anticolinesterasa Las drogas que inhiben la AChE permiten que la ACh interacte repetidamente con el nmero limitado de AChRs, mejorando la fuerza del msculo miastnico. El edrofonio se usa comunmente por su inicio rpido (30 segs.) y corta duracin (aprox. 5 min). La mejora en el habla, movimientos extraoculares o incremento del tiempo que el paciente puede mantener sus brazos en abduccin hacia adelante son criterios tiles.

Efectos secundarios:nausea, diarrea, sialorrea, fasciculaciones y raramente sncope o bradicardia. Si se presentan y son serios se administra atropina EV (0.6 mg). En algunos casos es til administrar una droga de mayor vida media como la neostigmina (15 mg VO), ya que permite mas tiempo para una evaluacin detallada. Falsos positivos con ELA.

Otras Pruebas Diagnsticas Test Electrodiagnostico (estimulacin nerviosa repetitiva). Los medicamentios anti AChE son suspendidos 6 a 24 horas antes del test. En el paciente con MG hay una rapida reduccin en la amplitud de la respuesta evocada de mas del 10 al 15%. Acs contra los anti-AChR son detectables en casi 85% de los casos, pero slo en 50% en los casos de MG ocular. Recientemente, se ha aislado anticuerpos a cinasas musculo-especificas (MuSK) en cerca del 40% de casos de MG generalizada con Acs AChR negativos; su presencia es til para el Dx en estos pacientes. Curiosamente, no se encuentran MuSK en pacientes con Acs AChR positivos o con MG limitada a los musculos oculares.

Sndromes Miastnicos Congnitos

Comprenden un grupo heterogneo de entidades en la placa neuromuscular que no son autoinmunes, sino a mutaciones genticas en las cuales virtualmente cualquier componente de la union neuro muscular puede estar afectado. Deben sospecharse cuando los sintomas comienzan en la infancia y las pruebas de anticuerpos AChR son negativos.

Dx Diferencial
Miastenia inducida por drogas: penicilamina, aminoglucsidos, procainamida. Sindrome miastnico de Lambert-Eaton: es un trastorno presinaptico. La musculatura proximal de las extremidades inferiores son las mas comunmente afectadas. Se distingue de la MG por la hipo o arreflexia, cambios autonmicos (boca seca, impotencia) y se asocia a malignidad (Ca de pulmn de clulas pequeas).

Neurastenia: trastorno no orgnico, apata. Hipertiroidismo. Botulismo: 4 Ds: diplopia, disartria, disforia, disfaga. Paciente afebril, alerta con parlisis flcida descendente. Lesiones con masas intracraneales: compresin de pares craneales. Oftalmopleja externa progresiva: condicin rara que usualmente muestra anormalidades mitocondriales en la biopsia de msculo.

Trastornos Asociados a MG y Test de Laboratorio Recomendados

Trastornos del Timo: timoma, hiperplasia Otros trastornos autoinmuness: tiroiditis, Enf. De Graves, AR, LES. Circunstancias que pueden exacerbar la MG: hipertiroidismo o hipotiroidismo, Infeccin oculta, Tx para otras condiciones (aminoglicosidos, quinina, antiarritmicos) Trastornos que pueden interferir con la Tx: Tb, diabetes, ulcera pptica, STD, enfermedad renal, HTA, asma, osteoporosis. Procedimientos y Exmenes de Laboratorio Recomendados TAC o RM de mediastino Tests para LES: ANA, FR. Test de funcin tiroidea PPD Rx de trax con pruebas de funcin pulmonar Glicemia en ayunas Densitometra osea en pacientes mayores

Tratamiento
Medicamentos anticolinesterasa
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Piridostigmina oral: inicio de accin de 15 a 30 min y dura por 3 a 4 hrs. Se inicia a razn de 30 a 60 mg cuatro v/da. En algunos casos, los efectos secundarios muscarinicos (diarrea, colicos abdominales, sialorrea) pueden limitar la dosis. En estos casos, la atropina, el difenoxilato y la loperamida son tiles.

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Timectoma Dben distinguirse dos condiciones: Remocin Qx del timoma. Timectoma como Tx de MG. 85% de pacientes experimentan mejora, de stos ~35% logran remisin sin drogas, la cual puede demorarse por meses o aos. Se ha consensado que debe realizarse en pacientes con MG generalizada cuyas edades oscilan entre la pubertad y los 55 aos.

Inmunosupresion
Glucocorticoides, azatioprina, ciclosporina. mofetil de micofenolato. Pacientes refractarios: dosis altas de ciclofosfamida. Plasmafresis Ig EV Para mejora inmediata por cuadro severo.

Prednisona en una sola toma diaria: 15 a 25 mg/dia, incrementando 5 mg/d cada 2 a 3 das, hasta que haya mejora o se logre la dosis mxima de 50 a 60 mg/d. Se mantiene la dosis por 1 a 3 meses y luego se pasa a rgimen alterno por otros 1 a 3 meses. Persistencia! La mejora puede ser tarda y gradual. Manejar cuidadosamente los incrementos/ decrementos. Vigilar y prevenir los efectos adversos.

Azatioprina: Iniciar con 50 mg/d en busca de efectos adversos. La dosis usual es de 2 a 3 mg/Kg. Si se presenta hiperuricemia, NO SE DEBE USAR ALOPURINOL (depresin severa de MO). Ciclosporina: 4 a 5 mg/Kg/d. Sus beneficios son mas prontos que con azatioprina. Micofenolato mofetil: 1 a 1.5 gr 2 v/d. Tiene pocos efectos adversos pero muy alto costo.

Plasmafresis: se separa el plasma que contiene los Acs patgenos de las clulas sanguneas que son retornadas al paciente. Produce una reduccin a corto plazo de los Acs anti-AChR. 5 recambios (3 a 4 L/ recambio) en un lapso de 2 semanas. Puede usarse para mejorar la condicin del paciente previo a timectoma.

Las indicaciones para Ig EV son las mismas que para la plasmafresis. La dosis usual es de 2 gr/Kg administrada durante 5 das (400 mg/ Kg/ da). Si se tolera bien puede administrarse en 3 das. La mejora ocurre en cerca de 70% de los pacientes, algunas veces durante la terapia o 4 a 5 das despues. No debe usarse como terapia a largo plazo.

El primer paso hacia la cura es conocer la enfermedad

Proverbio latino.