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Para que un frmaco produzca sus efectos teraputicos o txicos, debe alcanzar un intervalo preciso de concentraciones en la biofase, es decir,

el medio en que interacta con sus receptores. Debajo de este intervalo, no se observar ningn efecto farmacolgico o ste ser subteraputico; por encima, el efecto puede ser excesivo o pueden aparecer otros efectos no deseados.

La concentracin de un frmaco que se alcanza en su lugar de accin es la consecuencia de los siguientes procesos:

a) Absorcin, es decir, la entrada del frmaco en el organismo que incluye los procesos de liberacin de su forma farmacutica, disolucin y absorcin propiamente dicha.

b) Distribucin del frmaco para que llegue primero del lugar de absorcin a la circulacin sistmica y desde ella hasta los tejidos. Para que el frmaco alcance desde su lugar de absorcin su lugar de accin, debe atravesar diversas membranas para llegar a la sangre y para pasar de sta al lquido intersticial y, en su caso, al interior de las clulas e, incluso, de estructuras intracelulares. El paso del frmaco de la sangre a los tejidos depende de la fijacin del frmaco a las protenas del plasma, ya que slo el frmaco libre difunde libremente a los tejidos.

c) Eliminacin del frmaco, sea por metabolismo principalmente heptico o por excrecin del frmaco inalterado por la orina, bilis, etc. En algunos casos, este metabolismo puede producir metabolitos activos cuya presencia tambin deber tenerse en cuenta.

a) Concentracin mnima eficaz (CME): aqulla por encima de la cual suele observarse el efecto teraputico. b) Concentracin mnima txica (CMT): aqulla por encima de la cual suelen observarse efectos txicos. El cociente entre la CMT y la CME definen el ndice teraputico del frmaco: cuanto mayor sea este ndice, ms fcil ser conseguir efectos teraputicos sin producir efectos txicos. c) Perodo de latencia (PL): tiempo que transcurre desde la administracin hasta el comienzo del efecto farmacolgico. d) Intensidad del efecto:para muchos frmacos guarda relacin con la concentracin mxima que se alcance, pero la concentracin en los tejidos puede variar en funcin de la unin a las protenas del plasma, el flujo sanguneo regional o la afinidad del frmaco por un determinado tejido. Adems, hay frmacos cuya respuesta es de tipo todo o nada y otros en los que, al haberse alcanzado el efecto mximo, el aumento de las concentraciones plasmticas no aumenta la intensidad del efecto sino su duracin. Si la concentracin plasmtica supera la CMT, se producirn efectos txicos cuya intensidad tambin depender de la concentracin mxima alcanzada.

e) Duracin de la accin: tambin llamado tiempo eficaz (TE), es el tiempo transcurrido entre el momento en que se alcanza la CME y el momento en que desciende por debajo de sta. Hay frmacos, como los que se acumulan en los tejidos y aquellos que tienen accin diferida o irreversible, en los que el efecto se prolongar ms all de sus niveles plasmticos.

Variabilidad individual

La administracin de la misma dosis de un frmaco a un grupo de pacientes produce el efecto esperado en la mayor parte de ellos, pero en algunos pacientes resulta ineficaz y en otros se observan efectos txicos. Esta variabilidad en la respuesta a los frmacos principalmente depende de factores farmacocinticos que alteran los procesos de absorcin, distribucin y eliminacin y, por lo tanto, la relacin entre la dosis que se administra y el nivel plasmtico que se alcanza.

a) Factores fisiolgicos, como el patrn gentico, la edad, los hbitos dietticos, la ingesta de alcohol o el hbito de fumar. Son particularmente importantes las diferencias entre el nio, el adulto y el anciano, as como la influencia del embarazo.

b) Factores patolgicos, como la existencia de alteraciones de la funcin renal, heptica o cardaca.

c) Factores yatrgenos, es decir, las interacciones entre frmacos administrados simultneamente que puedan alterar la respuesta.

ABSORCIN
El proceso de absorcin comprende los procesos de liberacin del frmaco de su forma farmacutica, su disolucin, la entrada de los frmacos en el organismo desde el lugar de administracin, los mecanismos de transporte y la eliminacin presistmica, as como las caractersticas de cada va de administracin, la velocidad y la cantidad con que el frmaco accede a la circulacin sistmica y los factores que pueden alterarla.

La absorcin de un frmaco caractersticas:

depende

de

las

siguientes

a) Caractersticas fisicoqumicas del frmaco. Comprenden el peso molecular que condiciona el tamao de la molcula, la liposolubilidad y su carcter cido o alcalino.

b) Caractersticas de la preparacin farmacutica. Para que el frmaco se absorba, debe estar disuelto. c) Caractersticas del lugar de absorcin. Dependen de la va de administracin (oral, intramuscular o subcutnea). d) Eliminacin presistmica y fenmeno primer paso . Por cualquier va que no sea la intravenosa puede haber absorcin incompleta porque parte del frmaco administrado sea eliminado o destruido antes de llegar a la circulacin sistmica.

DISTRIBUCIN
La distribucin de los frmacos permite su acceso a los rganos en los que debe actuar y a los rganos que los van a eliminar y condiciona las concentraciones que alcanzan en cada tejido. Las molculas de un frmaco son transportadas en la sangre disueltas en el plasma, fijadas a las protenas plasmticas o unidas a las clulas sanguneas. La fijacin a la albmina es la ms frecuente e importante. Aunque la carga de la albmina a pH de 7,4 es negativa, fija tanto frmacos cidos como bases mediante enlaces inicos y, ocasionalmente, enlaces covalentes. Los frmacos cidos suelen fijarse a la albmina en el sitio I (tipo warfarina) o II (tipo diazepam). Las bases dbiles y las sustancias no ionizables liposolubles suelen unirse a las lipoprotenas, y las bases dbiles, adems, a la albmina y a la aglucoprotena, no siendo infrecuente que una base dbil se una simultneamente a varias protenas

Distribucin regional
El frmaco disuelto en la sangre pasa de los capilares a los tejidos a favor del gradiente de concentracin. Este paso depende de las caractersticas del frmaco (tamao de la molcula, liposolubilidad y grado de ionizacin), de su unin a las protenas plasmticas, del flujo sanguneo del rgano, de la luz capilar, del grado de turgencia y de las caractersticas del endotelio capilar. Un frmaco muy liposoluble acceder ms fcilmente a los rganos muy irrigados, como el cerebro, el corazn, el hgado o los riones, ms despacio al msculo y con mayor lentitud a la grasa y otros tejidos poco irrigados, como las vlvulas cardacas. Un frmaco menos liposoluble llegar bien a los tejidos cuyos capilares son ricos en hendiduras intercelulares, como es el caso de los sinusoides hepticos cuyas abundantes fenestraciones y hendiduras intercelulares permiten el paso de sustancias con elevado peso molecular, pero tendr dificultad para acceder a los tejidos que carecen de ellas, como el SNC.

Compartimientos farmacocinticos
El organismo humano est formado por mltiples compartimientos reales y ficticios. Por una parte, existen compartimientos acuosos, como el agua plasmtica, el agua intersticial y el agua intracelular. Por otra parte, hay medios no acuosos que pueden actuar como depsitos, como las protenas plasmticas y tisulares, los cidos nucleicos y los lpidos intracelulares.

a) El compartimiento central incluye el agua plasmtica, intersticial e intracelular fcilmente accesible; es decir, la de los tejidos bien irrigados, como corazn, pulmn, hgado, rin, glndulas endocrinas y SNC (si el frmaco atraviesa bien la BHE).

b) El compartimiento perifrico superficial est formado por el agua intracelular poco accesible; es decir, la de los tejidos menos irrigados, como piel, grasa, msculo o mdula sea, as como los depsitos celulares (protenas y lpidos) a los que los frmacos se unen laxamente. c) El compartimiento perifrico profundo incluye los depsitos tisulares a los que el frmaco se une ms fuertemente y de los que, por tanto, se libera con mayor lentitud.
La distribucin de un frmaco se considera monocompartimental cuando se distribuye rpida y uniformemente por todo el organismo, es decir, cuando el organismo se comporta como un nico compartimiento central. En el modelo de distribucin bicompartimental, los frmacos administrados por va intravenosa difunden con rapidez al compartimiento central y con ms lentitud al compartimiento perifrico. Los frmacos con distribucin tricompartimental se fijan fuertemente a determinados tejidos en los que se acumulan y de los que se liberan con lentitud.

Modelos compartimentales. Modelo monocompartimental:

a) antes de la administracin y b) despus de la administracin, la distribucin es rpida y uniforme. Modelo bicompartimental: a) antes de la administracin; b) inmediatamente despus, el frmaco difunde a los rganos bien irrigados, y c) luego se equilibra con el resto del organismo. Modelo tricompartimental: a) antes de la administracin; b) inmediatamente despus, el frmaco difunde a los rganos bien irrigados; c) luego se equilibra con el resto del organismo, y d) la acumulacin contina en los rganos a los que el frmaco se fija fuertemente.

Metabolismo de los frmacos


Cuando los frmacos penetran en el organismo, la mayora de ellos son transformados parcial o totalmente en otras sustancias. Las enzimas encargadas de realizar estas transformaciones se encuentran fundamentalmente en el hgado, aunque tambin se hallan en menor proporcin en otros rganos, como rin, pulmn, intestino, glndulas suprarrenales y otros tejidos, as como en la propia luz intestinal (mediante accin bacteriana). Existe una minora de frmacos que no sufren transformacin alguna y son excretados sin modificar.

Las reacciones involucradas en el proceso de metabolizacin son mltiples y diversas, y en general puede considerarse que tienen lugar en dos fases. Las reacciones de fase I o de funcionalizacin consisten en reacciones de oxidacin y reduccin, que alteran o crean nuevos grupos funcionales, as como reacciones de hidrlisis, que rompen enlaces steres y amidas liberando tambin nuevos grupos funcionales. Estos cambios producen en general un aumento en la polaridad de la molcula y determinan algunos o varios de estos resultados:

a) inactivacin; b) conversin de un producto inactivo en otro activo, en cuyo caso el producto original se denomina profrmaco; c) conversin de un producto activo en otro tambin activo, cuya actividad aprovechable con fines teraputicos puede ser cualitativamente similar o distinta de la del frmaco original, y d) conversin de un producto activo en otro activo, pero cuya actividad resulta txica.

Las reacciones de fase II son reacciones de conjugacin, en las cuales el frmaco o el metabolito procedente de la fase I se acopla a un sustrato endgeno, como el cido glucurnico, el cido actico o el cido sulfrico, aumentando as el tamao de la molcula, con lo cual casi siempre se inactiva el frmaco y se facilita su excrecin; pero en ocasiones la conjugacin puede activar el frmaco.

Excrecin
Los frmacos se excretan, por orden decreciente de importancia, por va urinaria, va biliar-entrica, sudor, saliva, leche y epitelios descamados. La excrecin tiene inters en cuanto a que se trata de uno de los mecanismos por los que se eliminan del organismo los frmacos y sus metabolitos (excrecin renal y biliar) y tambin por la posibilidad de tratar enfermedades localizadas en dichos rganos de excrecin (p. ej., infecciones urinarias). Indirectamente tiene inters para valorar el riesgo que pueda representar la excrecin por la leche para el lactante y para estudiar la cintica de algunos frmacos mediante las determinaciones salivares de antiepilpticos.

Excrecin renal
Es la va ms importante de excrecin de los frmacos, siendo particularmente relevante cuando se eliminan de forma exclusiva o preferente por esta va, en forma inalterada o como metabolitos activos. Por el contrario, es poco importante en los frmacos que se eliminan principalmente por metabolismo, aun cuando una parte sustancial de sus metabolitos inactivos se eliminen por el rin. La cantidad final de un frmaco que se excreta por la orina es la resultante de la filtracin glomerular y de la secrecin tubular, menos la reabsorcin tubular.

Excrecin biliar e intestinal Excrecin biliar. Sigue en importancia a la excrecin urinaria y est muy relacionada con los procesos de biotransformacin. Se produce principalmente por secrecin activa con sistemas de transporte diferentes para sustancias cidas, bsicas y neutras. Se eliminan principalmente por la bilis
a) Sustancias con elevado peso molecular b) Sustancias con grupos polares, tanto aniones como cationes, que pueden ser del frmaco (principalmente, amonio cuaternario) o de los radicales suministrados por el metabolismo (glucuronatos o sulfatos). c) Compuestos no ionizables con una simetra de grupos lipfilos e hidrfilos que favorece la secrecin biliar (p. ej., digitoxina, digoxina y algunas hormonas). d) Algunos compuestos organometlicos.

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