TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2

Diabetes tipo 2: Principales defectos metablicos

Resistencia perifrica Lipolisis a la insulina en depuracin de Tg msculo y grasa captacin de glucosa Resistencia heptica

depuracin de Tg captacin de glucosa utilizacin de glucosa

utilizacin de glucosa produccin de VLDL produccin de glucosa captacin de glucosa utilizacin de glucosa

Deficiencia relativa de insulina

La secrecin de insulina no es suficiente para vencer la resistencia a la insulina

Tan MH. Int J Clin Prac 2000; Suppl 113:54

Historia Natural de la Diabetes tipo 2

GLUCEMIA 17 mg/ml 11.1 7.0 0
En riesgo de DM

Glucosa postprandial
Glucosa en ayuno

Disfuncin de la clula

En relacin a lo normal 200

Nivel de Resistencia

% 100 0
-10 -5 0 Funcin de la clula 5 30 10 15 20 25 Aos de diabetes mellitus
R.M. Bergenstal, International Diabetes Centre.

Niveles de insulina

La diabetes tipo 2una enfermedad progresiva

100

80 -Cell Function (% )

Disminucin de la funcin de clulas en el estudio UKPDS

60

40

20

0 10 9

2 1 Years

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes. 1995; 44:1249-1258. 6-4

DIABETES TIPO 2una enfermedad progresiva

HbA1c en UKPDS
9 8.4% 8.1% 8.7% Convencional Intensivo

Media HbA1c (%)

8 7.4% 7 6.6% 6 0 0

7.5%

Ajuste manejo ADA

Meta ADA

3 6 9 Aos post aleatorizacin

12

18

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853.

Tratamiento intensivo de la Diabetes: Reduce la incidencia de complicaciones

DCCT 9 7.2% 63% 54% 60% Kumamoto 9 7% 69% 70% Mejora UKPDS 8 7% 17-21% 24-33% -

A1c Retinopata Nefropata Neuropata Enfermedad cardiovascular

41%

16%

DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986. Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28:103-117. UKPDS 33: Lancet 1998; 352, 837-853

MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES

Clase Inh. Alfa -Glucosidasa Agentes disponibles Acarbosa, miglitol

Glitazonas
Biguanidas Meglitinidas Sulfonilureas

Pioglitazona, rosiglitazona
Metformina Repaglinida, nateglinida Clorpropamida, glimepirida, glipizida, glibenclamida gliclazida Varios tipos

Insulinas

Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.

Sitio y mecanismo de accin de los agentes anti-hiperglucmicos orales

DeFronzo R. Ann Intern Med 1999;131:281

Algoritmo simplificado de tratamiento de la diabetes tipo 2

Dieta, ejercicio y modificacin al estilo de vida
Falla Falla

Monoterapia
IMC <27 Sulfonilureas IMC > 27 Metformina

Combinaciones
Insulina

Falla

Modificado de: Lebovitz HE. Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30: 909-33.

SULFONILUREAS
Mecanismo de accin: Se unen a un receptor en la clula beta. Aumentan la liberacin de insulina de la clula beta. Al disminuir la produccin de glucosa heptica puede mejorar la sensibilidad a la insulina. Todas favorecen la ganancia de peso. Reducen glucosa de ayuno 50-70 mg/dl A1c 0.8-1.7%.

Diabetes Care, 15 (6), 1992/Endocrine Practice 8 (S1), 2002

SULFONILUREAS
Primera generacin
Tolbutamida Gliburida Clorpropamida Glipizida Tolazamida Gliclazida Acetohexamida Tercera Generacin Glimepirida

Segunda generacin

DIABETES CARE, 22(SUP3),1999

SULFONILUREAS
Indicaciones: Diabetes tipo 2 Pacientes delgados Inicio de la enfermedad despus 40 aos Tener < 5 aos de evolucin Se controlan < 30 U/da insulina Glucemia no mayor a 200 mg/dL (ayuno)

DIABETES CARE 22(SUP 3), JAN 2000

SULFONILUREAS
Contraindicaciones:
Diabetes tipo 1. Embarazo.

No recomendada en cirugas mayores, infeccin grave, descontrol por enfermedades asociadas.

Predisposicin a hipoglucemia grave (falla renal, heptica).

Endocrine Practice 8 (S1), 2002:40-82

SULFONILUREAS
Nombre Glimepirida Glipizida Dosis tabs 2 mg, 4 mg 10 mg

Dosis diaria recomendada 1 mg-8 mg

5 mg-20 mg

Dosis mxima
8 mg 20 mg

Glibenclamida

5 mg

2.5 mg-20 mg

20 mg

Gliclazida

30 mg

30-60 mg

120 mg

SULFONILUREAS
Nombre
Tolbutamda

Dosis tabs
500 mg

Dosis diaria recomendada

1.5 g

Dosis mxima
3000 mg/da

Cloropropamida

250

250

500 mg/da

SULFONILUREAS
Factores que predicen buena respuesta: DM2 reciente diagnstico. Hiperglucemia moderada (220-240 mg/dl). No terapia previa con insulina. Falla secundaria 5-7%/ao.

Ann Intern Med 1999, 131(4): 281-303

SULFONILUREAS FALLA SECUNDARIA

Factores relacionados con el paciente Transgresin diettica Sedentarismo y stress Enfermedades interrecurrentes Factores relacionados con la enfermedad Disminucin de la actividad de la clula beta Aumento de la resistencia a la insulina Factores relacionados con el tratamiento Dosis inadecuadas Disminucin de la sensibilidad al medicamento Absorcin disminuda del medicamento debido a hiperglucemia Tratamiento combinado con sustancias diabetognicas
Lebovitz HE:Tratamiento de la DM y sus complicaciones. 2a.ed.Am. Diabetes Assoc. 1991.p.111-8

BIGUANIDAS Metformina
Mecanismo de accin:
Supresin heptica de glucosa. Mejora la utilizacin y captacin de glucosa en tejido muscular. Aumento de la sensibilidad a la insulina . Disminucin del apetito. Disminuye el vaciamiento gstrico y absorcin intestinal de glucosa
Clinical Diabetes 1999/Endoc Prac 2002;8(S1)

BIGUANIDAS Metformina
Indicaciones: Terapia inicial pacientes con diabetes tipo 2 con descontrol leve y con sobrepeso. til en pacientes obesos, con dislipidemia e hipertensin arterial. Administracin sola o en tratamiento combinado. Principal indicacin en falla secundaria. Efectos colaterales: sntomas digestivos.
Modificado de Endocr Pract, 2002; 8 (S1)

Endocrinology and metab. of clin North Am,1999

BIGUANIDAS
Metformina
Dosis 500-2550 mg. Vida media 2-4 hrs. Duracin 12 hrs.
Endocr Pract, 2002; 8(S1)

BIGUANIDAS
Efectos Secundarios: Diarrea, nusea (5-20%). Sabor metlico. Distensin abdominal. Anemia macroctica. Anorexia. Incidencia de acidosis lctica: .03 casos/1000 pacientes ao.
The New Engg J Med. 333(9)1995

BIGUANIDAS
Contraindicaciones Insuficiencia renal (creatinina >1.5 mg/dl). Insuficiencia heptica. Historia de acidosis lctica. Insuficiencia cardiaca. Sepsis. >80 aos. Estados de Hipoperfusin tisular.
New Engl J Med, 31, 1995/Endocr Pract 2002;8(S1)

Biguanidas: Caractersticas bsicas de metformina

Mecanismo de accin sobre glucosa Depende de Potencia Administracin Efectos secundarios Riesgo principal Disminuye produccin Presencia de insulina Reduce A1c 1% a 2% Una a dos veces al da Diarrea, nusea Acidosis lctica heptica

Bell & Hadden. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:523-537; De Fronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549; Bailey & Turner. N Engl J Med. 1996;334:574-579; Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.

ALGORITMOS DE MANEJO Metformina

Mejores candidatos No recomendado en En pacientes obesos Creatinina srica elevada. >1.5 mg/dL (hombre) >1.4 mg/dL (mujer) ICCV, enfermedad heptica, estados hipoperfusin tisular, 500 a 850 mg una vez/da.

Dosis de inicio de

Ajustar dosis Monoterapia o combinada:

semanalmente, si es necesario. sulfonilurea insulina. Aprobada FDA.

Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.

ALGORITMO DE TRATAMIENTO PARA LA DM 2

Terapia con insulina
Iniciar en diabetes tipo 2 con hiperglicemia importante (>280-300 mg/dL), cetonuria. Paciente sintomtico con GPA >280-300 mg. Diabetes tipo 2 terapia inicial.

Diabetes Gestacional.

ALGORITMO DE TRATAMIENTO PARA LA DM 2

Terapia con insulina
Dosis inicial de insulina 0.5-0.8 UI/kg/da. 2/3 insulina NPH y 1/3 insulina rpida.

Existen diversos esquemas:

Convencional Insulina rpida+insulina intermedia antes del desayuno y antes de la cena.

Diabetes Care 22 (S3): C71-75

BASES PARA LA TERAPIA COMBINADA EN DIABETES TIPO 2

Uso de 2 ms medicamentos para lograr un mejor control metablico. Disponer de agentes que acten por mecanismos diferentes. En UKPDS, a los 3 aos de inicio el 50% de pacientes se controla bien con monoterapia. A los 9 aos, el porcentaje se reduce a 25%.

De Fronzo R. Annals of Internal Medicine 1999;131:281. Inzucci S. Oral Antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes. Scientific Review. JAMA 2002;287:360-372

TERAPIA COMBINADA Sulfonilurea + Acarbosa: Efecto sobre HbA1c

0.5 0.0 +0.04%

Cambio en HbA1c (%)

Placebo Acarbosa Tolbutamida Acarbosa + tolbutamida

0.5
1.0 1.5 2.0

0.5%
0.9% 1.3%

12

18 24 Punto final Tratamiento (semanas)

Coniff, et al. Diabetes Care. 1995;18:817-824

Terapia combinada Sulfonilurea + Metformina: Efecto en HbA1c

1

Cambio en HbA1c (%)

0 * 1 2 * * *

+0.2% 0.4%

Glibenclamida Metformina Metformina + glibenclamida

1.7%

13 17 21 25 Tratamiento (semanas)

29

*P<.01; P<.001, vs glyburide monotherapy DeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549,.

TERAPIA COMBINADA Mejora en control glucmico

Rgimen
Sulfonilurea + metformina Sulfonilurea + troglitazona Sulfonilurea + acarbosa

HbA1c
~1.7%
~0.7-1.8% ~1.3%

Glucemia
~65 mg/dL
~50-60 mg/dL ~40 mg/dL

Repaglinida + metformina
Insulina

~1.4%
abierto

~40 mg/dL
abierto

DeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549; Horton, et al. Diabetes Care. 1998;21:1462-1469; Coniff, et al. Diabetes Care. 1995;18:817-824; Moses, et al. Diabetes Care. 1999;22:119-124.

TERAPIA COMBINADA
DOSIS MXIMA SULFONILUREA Glibenclamida 20 mg Glipizida 20 mg Glimepirida 8 mg DOSIS MAXIMA BIGUANIDA Metformina 2,550 mg

ADA Tratamiento de la diabetes mellitus y sus complicaciones 1994

COMBINACIONES FIJAS EN MEXICO

Sulfonilurea Clorpropamida

Biguanida Fenformina Metformina Metformina

Nombre comercial Obinese Insogen Plus Mellitron Bieuglucon M M5 Daopar Sil-Norboral Glucovance Glimetal

Glibenclamida

Glimepirida

Metformina

Indicaciones para la terapia de Insulina en pacientes con Diabetes Tipo 2

Secrecin normal de Insulina

El principal estmulo para la secrecin de insulina es la glucosa

100 Glucosa (mg/dL) Insulina (U/mL)

0 12 6 12 6 12

En personas sanas la cantidad de insulina secretada, est contnuamente controlada a travs de diversos mecanismos de regulacin

Lebovitz, E Harold. Skyler S. Jay.Tratamiento de la diabetes mellitus y sus complicaciones. Tratamiento con insulina. American Diabetes Association 1991, pag 127-129

Tiempos de accin de las insulinas

Inicio de accin
Anlogo de insulina de accin rpida
(2)

Pico mximo

Duracin efectiva

Duracin Mxima

15 a 30 min.

0.5 a 1.5 horas

3.0 a 4.0 horas

4.0 a 6.0 horas

Insulina rpida o cristalina (Regular) (2) Insulina de accin intermedia NPH (2) Insulina de accin prolongada (1)

0.5 a 1.0 horas

2.0 a 3.0 horas

3.0 a 6.0 horas

6.0 a 8.0 horas

2.0 a 4.0 horas

6.0 a 10.0 horas

10.0 a 16.0 horas

14.0 a 18.0 horas

1.1 horas

No existe

24.0 horas

--------

1. Prez-Pastn, E. Gua para el paciente y educador en diabetes, 2003, pg. 51 2. Intensive Diabetes Management, American Diabetes Association, Multiple-Component Insulin Regimens, Second Edition 1998, pg. 77

Insulina de Accin Intermedia NPH, 1 dosis

07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 01 0 2 03 04 05 06 07

Inicio Pico Duracin efectiva Duracin mx.

2.0-4.0 6.0-10.0 10.0-16.0 14.0-18.0

Prez-Pastn, E. Gua para el paciente y educador en diabetes, 2003, pg. 51

Uso de insulina en el paciente tipo 2

Iniciar Terapia con Insulina en:
Pacientes que en ayunas reportan entre 140 y 220mg/dL con dosis mximas de hipoglucemiantes orales. La terapia con insulina no se requiere con pacientes tipo 2 que en ayunas reportan cifras menores a 140 mg/dl. La terapia con insulina basal, es suficiente para aquellos que su secrecin endgena de insulina les permite controlar adecuadamente cifras de glucosa post-prandial.

American Diabetes Association. Medications for the Treatment of Diabetes. Insulin use in Type 2 Diabetes and Gestacional Diabetes, Pg. 119-123

Uso de insulina en el paciente tipo 2

1. Pacientes con cifras de glucosa > 200 mg/dL La dosis total de insulina generalmente encuentra de 0.5 a 1.2 UI/kg/da.

se

Dosis de 1.5 UI/kg/da, puede requerirse en personas con resistencia a la insulina.

2. Pacientes con cifras de glucosa > 250-300 mg/dL No cuentan con respuesta normal de insulina endgena a los alimentos.

American Diabetes Association. Medications for the Treatment of Diabetes. Insulin use in Type 2 Diabetes and Gestacional Diabetes Pg. 119-123

Uso de insulina en el paciente tipo 2

Terapia insulnica convencional
La administracin de una o dos dosis de la mezcla de insulina de accin intermedia con insulina regular o anlogos de insulina (lispro aspart). La combinacin de insulina intermedia con insulina regular por la maana y

slo intermedia antes de cenar .

En algunos casos slo se usa insulina intermedia dos veces al da. Ajuste en base a resultados de automonitoreo de la glucosa capilar preprandial con insulina rpida, lispro aspart.

Se administran 2/3 partes de la dosis diaria de insulina antes del desayuno y la restante 1/3, antes de la cena .
Fuente: Secretara de Salud. Manual para el Manejo de Insulinas, 2003. Terapia insulnica. Pg. 50

Uso de insulina en el paciente tipo 2

Terapia insulnica convencional.

1. Se administran 2/3 partes de la dosis diaria de insulina antes del desayuno y la restante 1/3, antes de la cena
Ejemplo: paciente de 83 kg x .5 UI/kg/da = 41 (41.5) 41 entre 3 = 13 (13.6 ) 28 UI por la maana + 13 UI por la noche = 41 UI

Fuente: Secretara de Salud. Manual para el Manejo de Insulinas, 2003. Terapia insulnica. Pg. 50

ESQUEMA DE INSULINA DE ACCIN INTERMEDIA NPH 2 veces al da

NPH
la insulina Efecto de Effect Insulin

Reg

Reg

NPH NPH B D L A S C

NPH NPH
HSC Bt B D

Meals Alimentos

American Diabetes Association. Medications for the Treatment of Diabetes. Insulin use in Type 2 Diabetes and Gestacional Diabetes, Pg. 106

Uso de insulina en el paciente tipo 2

Terapia insulnica convencional 1. Se recomienda que la cantidad de insulina regular o rpida sea la correspondiente al 10 20% de la dosis matutina. 2. 1/3 de insulina regular o rpida y 2/3 partes de insulina NPH. Ejemplo: paciente de 83 kg x .5 UI/kg/da = 41 (41.5) 41 entre 3 = 13 (13.6 )

Intermedia 28 UI por la maana + 13 UI por la noche = 41 UI

Regular 28/3 = 19 NPH 9R 13/3 = 9 NPH 4R

1. Fuente: Secretara de Salud. Manual para el Manejo de Insulinas, 2003. Terapia insulnica. Pg. 50

ESQUEMA DE INSULINAS DE ACCIN INTERMEDIA MS REGULAR O LISPRO

Esquema mixto

Regular
insulinas de lasEffect Efecto Insulin Efecto de las insulinas

Lispro

Lispro

Lispro

Reg Reg

Reg Reg

NPH NPH B D L A S C HS C

NPH NPH B D

NPH

NPH S C B

Meals Alimentos

Alimentos

Uso de insulina en el paciente tipo 2

Terapia intensificada.
Requiere de mltiples inyecciones diarias de insulina. Monitoreo contino de glucosa capilar.

Fuente: Secretara de Salud. Manual para el Manejo de Insulinas, 2003.

Terapia insulnica. Pg. 54

ESQUEMA DE INSULINAS DE ACCIN INTERMEDIA MS REGULAR O LISPRO

Esquema mltiple Regular
insulinas de lasEffect Efecto Insulin
Efecto de las insulinas

Lispro

Lispro

Lispro

Reg Reg

Reg Reg

NPH NPH B D L A S C HS C

NPH NPH B D

NPH

NPH C

Meals Alimentos

Alimentos

American Diabetes Association. Medications for the Treatment of Diabetes. Insulin use in Type 2 Diabetes and Gestacional Diabetes, Pg. 109

Uso de insulina en el paciente tipo 2

Insulina de accin prolongada
Se administra por va subcutnea una vez al da para proporcionar niveles basales de insulina. Indicada para uso de pacientes tipo 1 y tipo 2. En pacientes con diabetes tipo 2, sin tratamiento previo, la insulina se inici con una dosis promedio de 10 unidades al da, se ajust de acuerdo a las cifras de glucosa de cada paciente. Pacientes con uso previo de NPH, generalmente requieren la misma dosis. Para reducir riesgo de hipoglucemia se recomienda disminuir un 20% la primera semana de tratamiento.

Fuente: Mc. Keage K. Et al. Insulina Glargina. Drugs 2001; 61 (11):1603

Insulina de accin prolongada

Insulina de accin prolongada, sin picos, proporciona un patrn basal de 24 horas. Administrada 1 vez al da, proporciona un control similar a la insulina NPH administrada 2 veces al da. Existe menor riesgo de hipoglucemias nocturnas y menor gananacia de peso en comparacin con NPH. Debe ser usada en combinacin con otras insulinas o agentes orales.

Fuente: White. R. Jhon. RPh, PharmD, PA-C. Et. Al. Diabetes Management Therapies. Pharmacologic Therapies. A Core Curriculum for Diabetes Educators Fourth Edition.2001, pag 98

Uso de insulina glargina en el paciente tipo 2

07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 01 0 2 03 04 05 06 07

Inicio Pico Duracin efectiva

1.1 Hora no existe 24.0 Horas

Fuentes:Prez-Pastn, E. Gua para el paciente y educador en diabetes, 2003, pg. 51

Gracias Feliz y provechoso SS

Jorge Isaac Cardoza Amador jcardoza@rtn.uson.mx jicardozaa@hotmail.com Cel: 662 2565737