6a. Aula - Fármacos Usados Na Dislipidemia

COLESTEROL E ANTILIPIDMICOS
Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas
Na sua forma pura, o colesterol um slido cristalino,
branco, inspido e inodoro. um membro da famlia dos esterides. Apesar da m fama, o colesterol um composto essencial para a vida: est presente nos tecidos de todos os animais! Alm de fazer parte da estrutura das membranas celulares, tambm um reagente de partida para a biossntese de vrios hormnios, do cido biliar (cidos colanicos) e da vitamina D. O colesterol sintetizado pelo fgado, em um processo regulado por um sistema compensatrio: quanto maior for ingesto de colesterol vindo dos alimentos, menor a quantidade sintetizada pelo fgado.
VALORES PARA ADULTOS EM mg/dl
DESEJVEIS
LIMTROFES
AUMENTADOS
Colesterol total LDL colesterol
Abaixo de 200 Abaixo de 130
200-239 130-159
Acima de 240 Acima de 160
HDL colesterol
Acima de 35
Triglicerdeos
Abaixo de 200
Acima de 200
Algumas plantas reagem a organismos patognicos,
predadores, produzindo substncias chamadas fitoalexinas. O Resveratrol (trans-3,5,4'-triidroxistilbeno) uma fitoalexna sintetizada por muitas plantas, e encontrado, em grande escala, nas cascas da uva, como uma resposta invaso por fungos do tipo Botrytis cinerea. Muitos cientistas j publicaram trabalhos mostrando uma ligao entre o consumo de vinho tinto e a diminuio das doenas cardiovasculares o chamado "French Paradox". A estrutura qumica do resveratrol semelhante ao estrgeno sinttico dietilestilbestrol (DES). Cientistas acreditam que o resveratrol pode, tal como faz o DES, elevar a concentrao de HDL sanguneo - o "bom colesterol".
Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas 4
OH H OH H HO HO H3C
OH CH3
OH
Resveratrol
DES
O colesterol no sangue
O colesterol forma um complexo com os lipdeos e protenas, chamado lipoprotena. A forma que realmente apresenta malefcio, quando em excesso, a LDL
Nesta interao, a LDL acaba sendo oxidada por radicais livres presentes na clula.
Esta oxidao aciona um mecanismo de defesa e, imediatamente, glbulos brancos juntam-se ao stio, e este fica inflamado.
Aps algum tempo cria-se uma placa no meio do vaso sanguneo; sobre esta placa, ocorre uma deposio lenta de clcio, numa tentativa de isolar a rea afetada.
Isto pode interromper o fluxo sanguneo normal arteriosclerose - e vir a provocar inmeras doenas cardacas. De fato, a concentrao elevada de LDL no sangue a principal causa de cardiopatias
Armas Qumicas contra Colesterol
Para algumas pessoas, exerccios e dieta no so suficientes para diminuir o nvel de colesterol. Existem 4 tipos de drogas para o tratamento da hipercolesterolemia: >Inibidores da HMG-CoA redutase Agem inibindo uma das etapas na biossntese do colesterol. Tambm aumentam o nmero de stios receptores de LDL no fgado. Uma das drogas mais prescritas a lovastatina.
HO H O H3C CH3 O H CH3 O O
H3C
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>Misturas
de Fibras e Protenas Embora muitas pessoas utilizem, dois grandes estudos realizados pela World Health Organization falharam ao tentar mostrar sua eficcia. Muitos dos pacientes que tomam regularmente acabam tendo problemas gastrintestinais. A mistura da moda a quitosana.
>Seqestrantes
do cido biliar: Diminuem a concentrao de colesterol por converter parte do colesterol plasmtico em cidos biliares, que so mais facilmente eliminado do corpo. A droga mais prescrita o Colestid.
OH
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> cido Nicotnico
Tambm conhecido com vitamina B3, esta droga capaz de diminuir a concentrao de VLDL; isto acaba reduzindo a concentrao de LDL e, ainda, aumentar as HDL.
NH2 NH
NH NH O H2N
Cl
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COLESTEROL: FATOS x MITOS
1. O Colesterol no um veneno mortal, mas sim uma substncia vital para as clulas.
2. No existe "bom" ou "mau" colesterol. O colesterol um s.

3. Seu corpo produz 3 ou 4 vezes mais colesterol do que aquele que voc come. A produo aumenta se voc ingere pouco colesterol, e diminui, se voc ingere muito. Pouco adianta, ento, as dietas pobres em colesterol. 4. No existe nenhum estudo cientfico que comprove que a quitosana pode diminuir o nvel de colesterol 5. O nico eficaz modo de diminuir o nvel de colesterol o uso de medicamentos que, em geral, tem muitos efeitos colaterais. 6. O colesterol s existe no reino animal. Os alimentos de origem vegetal (e.g. leo de soja) no contm colesterol, por natureza.
Os quilomcrons so sintetizados a partir dos cidos graxos dos triglicerdeos dietticos e do colesterol absorvidos no intestino delgado de clulas epiteliais. Os quilomcrons so as maiores lipoprotenas plasmticas e so as nicas lipoprotenas que sobrenadam em um tubo de plasma que foi deixado em repouso por 12 horas. Em indivduos normolipidmicos, os quilomcrons esto presentes no plasma por 3 a 6 horas aps a refeio com gordura ter sido ingerida. Aps um jejum de 10 a 12 horas, no h mais quilomcrons.
Quilomcrons
A concentrao de quilomcrons pode ser controlada
apenas pela reduo do consumo de gordura na dieta. No h atualmente nenhuma abordagem teraputica que aumento o catabolismo do quilomcron exceto para reposio de insulina em pacientes com diabetes melito tipo I (a insulina tem um efeito permissivo na hidrlise do triglicerdeo mediado pela LPL). Quilomcrons remanescentes Aps a remoo mediada pela LPL (enzima pancretica digestiva Lipoprotena Lipase) de muitos triglicerdeos dietticos, os quilomcrons remanescentes, que ainda contm todo o colesterol diettico, soltam-se da superfcie capilar e dentro de minutos so removidos da circulao pelo fgado em um processo de vrias etapas mediado pela apoE (apoprotena E).
Lipoprotena de densidade muito baixa (VLDL) - As
VLDL so produzidas no fgado e so sintetizadas quando a produo de triglicerdeos estimulada por um fluxo aumentado de cidos graxos livres ou por sntese de novo aumentada de cidos graxos pelo fgado. As VLDL tm 400 a 1.000 de dimetro e so grandes o bastante para causar turbidez plasmtica, mas as partculas de VLDL, diferentemente dos quilomcrons, no sobrenadam espontaneamente em um tubo de plasma que deixado em repouso por 12 horas. As VLDL plasmticas so catabolizadas nos leitos capilares em um processo semelhante ao processamento lipoltico descrito para os quilomcrons. Quando a hidrlise dos triglicerdeos est quase completa, os remanescentes de VLDL, em geral chamados de IDL, so liberados do endotlio capilar e entram novamente na circulao.
A
apoE desempenha um papel no metabolismo das lipoprotenas ricas em triglicerdeos (quilomcrons, quilomcrons remanescentes, VLDL e IDL) e apresenta vrias funes importantes relacionadas com a ligao e a captao de lipoprotenas plasmticas e com a redistribuio dos lipdeos de maneira localizada nas clulas. Cerca de metade das apoE no plasma de indivduos em jejum est associada a lipoprotenas ricas em triglicerdeos e a outra metade componente do HDL. A apoE controla o catabolismo das lipoprotenas que contm apoE mediando sua ligao aos proteoglicanos do sulfato de heparano de superfcie da clula (especialmente no fgado) e aos receptores LDL e ao LRP. Cerca de 75% da apoE no plasma so sintetizados pelo fgado, e o restante o por vrios tecidos. O crebro o segundo local com mais abundncia de sntese de RNA-m de apoE, que ocorre essencialmente nos astrcitos. A apoE tambm sintetizada pelos macrfagos, onde parece desempenhar um papel na modulao do acmulo de colesterol.
Lipoprotenas de baixa densidade (LDL) As
partculas de LDL que surgem do catabolismo da IDL tm meia-vida de 1,5 a 2 dias, que responsvel pela maior concentrao plasmtica de LDL do que de VLDL e IDL. Em indivduos sem hipertrigliceridemia, 66% do colesterol plasmtico so encontrados na LDL. A depurao plasmtica de partculas de LDL mediada essencialmente pelos receptores de LDL; um pequeno componente mediado por mecanismos de depurao de noreceptores. A ausncia ou o defeito dos receptores de LDL causa nveis elevados de LDL plasmtica e hipercolesterolemia familiar. A apoB-100, a nica apoprotena da LDL, o ligante que liga a LDL ao seu receptor.
O fgado expressa um grande complemento de
receptores LDL e remove cerca de 75% de toda a LDL do plasma. A tiroxina e o estrognio aumentam a expresso do receptor LDL, que explica os efeitos de baixa do LDL colesterol desses hormnios. Os tratamentos dietticos (reduo no consumo de colesterol e de gordura saturada) e farmacolgicos (tratamento atravs de estatinas) mais efetivos da hipercolesterolemia atuam atravs do aumento da expresso do receptor LDL heptico. A regulao da expresso do receptor LDL parte de um processo complexo pelo qual clulas regulam seu contedo de colesterol livre.
As
LDL tornam-se aterognicas quando so modificadas por oxidao, etapa necessria para a captao de LDL por meio de receptores de limpeza dos macrfagos. Esse processo leva formao de clula-espuma nas leses arteriais.
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Lipoprotenas de alta densidade (HDL) O
metabolismo do HDL complexo por causa dos mltiplos mecanismos pelos quais as partculas de HDL so modificadas no compartimento plasmtico e pelos quais as partculas de HDL so sintetizadas. A apoA-I a principal apoprotena HDL e sua concentrao plasmtica o mais poderoso preditor inverso de risco de DCC (doenas cardiocoronarianas) do que o nvel de HDL colesterol. A sntese de apoA-I necessria para a produo normal de HDL. Mutaes do gene da apoA-I que causam deficincia de HDL variam em sua expresso clnica e freqentemente esto associadas aterognese acelerada.
A atividade da LH regulada e modula os nveis de
HDL colesterol. Tanto os andrognios quanto os estrognios atingem a expresso do gene da LH, mas com efeitos opostos. Os andrognios aumentam a atividade de HL, o que acarreta valores de HDL colesterol mais baixos nos homens do que nas mulheres. Os estrognios reduzem a atividade da LH, mas seu impacto nos nveis de HDL colesterol nas mulheres substancialmente menor do que aquele dos andrognios nos nveis de HDL colesterol nos homens. A LH parece ter um papel primordial na regulao dos nveis de LDL colesterol, j que a atividade da LH aumentada em muitos pacientes com nveis de HDL colesterol baixos.
O HDL so lipoprotenas protetoras que
diminuem o risco de DCC; assim, os nveis altos de HDL so desejveis. Esse efeito de proteo pode resultar das participao do HDL no transporte do colesterol reverso, o processo pelo qual o colesterol em excesso adquirido das clulas e transferido para o fgado para excreo. O HDL tambm pode inibir a modificao oxidativa do LDL atravs da ao de proxanase, uma protena antioxidante associada ao HDL.
Lipoprotena (a) A lipoprotena (a) [Lp(a)]
composta de uma partcula de LDL que tem uma segunda apoprotena alm da apoB-100. A segunda apoprotena, apo(a), est conectada apoB-100 por pelo menos uma ligao dissulfeto e no funciona como uma apoprotena unida ao lipdeo. A apo(a) do Lp(a) estruturalmente relacionada com o plasminognio e parece ser aterognica, interferindo na fibrinlise dos trombos na superfcie das placas.
INTRODUO: Estatinas
A
Tratamento a hipercolesterolmia
para
hipercolesterolmia uma doena das sociedades modernas, sendo o resultado de uma vida de stress e sedentria. Atualmente h um grande nmero de estudos em molculas que atuam em diferentes nveis na sntese de colesterol, e o nosso trabalho vai basear-se numa dessas molculas as Estatinas. As estatinas so lipoprotenas, utilizadas para o tratamento de nveis altos de Colesterol, LDL-Colesterol e VLDL-Colesterol no sangue. As lipotrotenas so essenciais para no funcionamento do organismo humano, mas em nveis sanguneos elevados so prejudiciais.
O colesterol, j foi considerado um inimigo para o nosso
sistema cardiovascular, ele essencialmente formado no fgado, cerca de 60% do colesterol total e o restante provm da alimentao. Sabe-se hoje que o colesterol e os seus derivados tm um papel importante no nosso organismo, nomeadamente na produo de hormnios, na formao de membranas, na produo de vitamina D e so essenciais no metabolismo do clcio, que por sua vez muito importante na formao, conservao e regenerao dos ossos. Sem colesterol a vida humana no seria possvel. Nveis altos de colesterol esto associados ao aparecimento de doenas degenerativas. Tal fato levou os pesquisadores a incriminarem hipercolesterolmia como sendo um dos fatores de risco mais importantes para o aparecimento destas doenas.
O colesterol total formado por o LDL-Colesterol, o VLDL-
Colesterol, e o HDL-Colesterol. o LDL e o VLDL so os principais responsveis pelos efeitos deletrios do colesterol, sendo classificados como o mau colesterol. Enquanto que o HDL classificado como o bom colesterol, sendo responsvel por remover o mau colesterol dos vasos sanguneos e do fgado. Atravs deste conhecimento foram tomadas todas as medidas para reduzir o colesterol da alimentao. Foram classificados como alimentos de risco todos aqueles que apresentavam nveis altos de gorduras animais, a exemplo disso temos as carnes gordas, os alimentos fritos, as gorduras saturadas, a gema de ovo, os enchidos, as vsceras entre muito outros, estes alimentos estariam proibidos em indivduos que apresentassem nveis elevados de colesterol. Estas dietas nunca foram cumpridas de uma forma satisfatria pelos doentes devido s restries alimentares que obrigavam.
As estatinas so molculas relativamente recentes, foram pela
primeira vez descobertas em 1971 por um pesquisador japons, Akira Endo, que observou alguns cogumelos produziam uma substncia txica, sendo fatal para os animais que a ingerissem, ao verificar o mecanismo de ao desta molcula descobriu que ela impedia a produo de colesterol nos animais intoxicados. A primeira substncia desta famlia foi isolada em 1976 numa cultura de Penicillium citrinum, sendo a molcula designada de compactina, servindo de base para a produo de estatinas. Posteriormente, foi isolada a Lovastatina de uma cultura de Aspergillus terreus, que possua propriedades iguais substncia anterior, mas com menor toxicidade. A partir dessa descoberta foram produzidas muitas outras substncias com frmulas estruturais semelhantes Lovastatina e todas elas mostraram capacidade de inibir a sntese de colesterol. Todas es estatinas tm um anel hidronaftaleno. A Pravastatina foi obtida a partir de uma cultura de fungos de Nocardia autrophica, todas as outras so drogas pr-sintticas, sintticas ou pr-drogas.
As estatinas so substncias que tm capacidade em
inibir a sntese de colesterol endocelular, por competio com a enzima HMG-CoA redutase, impedindo a transformao da HMG-CoA em acido mevalnico. Por reduo do colesterol intracelular h um estmulo a nvel da membrana celular para a produo de LDLreceptores. Com o aumento dos nmero de receptores de LDL vai haver uma maior capacidade por parte das clulas de captarem o LDL circulante e conseqentemente baixar os seus nveis plasmticos. H tambm estudos que demonstram que a diminuio da sntese de colesterol leva a uma menor produo heptica das VLDL, pois esse esteride usado na formao destas partculas.
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Atualmente esto disposio dos mdicos e pacientes
as seguintes estatinas: a Sinvastatina, a Lovastatina, a Atorvastatina, a Pravastatina, a Fluvastatina, a Cerivastatina, que foi retida do mercado aps dois anos de uso por ser hepatotxica e ter provocado mortes por doentes renais e a Rosuvastatina, que foi recentemente introduzida no mercado. A eficcia das Estatinas em reduzir os nveis do mau colesterol bastante significativa. A longo prazo a reduo dos nveis de colesterol resultam numa diminuio na incidncia de doenas degenerativas, principalmente aquelas doenas que resultam de nveis altos de colesterol no sangue, como a arteriosclerose, a obstruo das artrias do corao, rins, crebro e da circulao das pernas, intestinos e vasos genitais.
Mesmo
sendo as estatinas medicamentos com eficcia no deixam de ter risco, por vezes at fatais. Por esta razo devem ser medicamentos apenas tomados sob orientao e acompanhamento mdico, os pacientes devem ser mantidos sob severa vigilncia.
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SNTESE DO COLESTEROL: Estatinas O colesterol um componente fundamental dos tecidos. A apoiar esta afirmao encontramos diversos fatores: Entra na constituio de todas as membranas celulares; Precursor essencial na sntese de hormnios, vitaminas,
esterides e cidos biliares; Por essas razes, parece-nos fundamental sumariar, ainda que de forma esquemtica, a sntese intracelular e o metabolismo lipoproteico do colesterol, processos fundamentais para melhor compreender a farmacodinmica das estatinas, os princpios farmacolgicos que fundamentam o seu uso, bem como a lgica dos objetivos teraputicos propostos.
Sntese Intracelular do Colesterol Atravs da Dieta O colesterol absorvido da dieta. A maioria das
pessoas tem uma ingesto de colesterol na dieta de 500 a 600 mg/dia e absorve 300 a 400mg/dia. Todo o colesterol da dieta que est na forma esterificada hidrolisado ao colesterol livre atravs de uma enzima digestiva pancretica, a colesteril esterase. Uma vez dentro da clula da mucosa, a maior parte do colesterol reesterificada e libertada para a linfa, sob a forma de quilomcrons. Estas lipoprotenas entram na corrente sangunea e sero captadas pelo fgado.
Atravs de Biossntese
Alm de ser ingerido na dieta, o colesterol pode ser
sintetizado pelos tecidos humanos. O colesterol sintetizado a partir de acetil CoA (que pode ser derivado de hidratos de carbono, de aminocidos ou de cidos gordos). O fgado o principal local de sntese do colesterol, mas tambm pode ser sintetizado no intestino ou em glndulas que produzem hormnios esterides (crtex adrenal, os testculos e os ovrios, por exemplo). Todas as reaes biossintticas ocorrem no compartimento citoplasmtico das clulas, mas algumas das enzimas necessrias esto ligadas s membranas do retculo endoplasmtico.
A sntese endgena do colesterol envolve mais de 30
reaes enzimticas podendo dividir-se em 3 etapas fundamentais:
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1.
Formao do Mevalonato Nesta primeira fase, 3 molculas de acetil CoA so condensadas a HMG-CoA 2. Formao do cido Mevalnico O HMG-CoA, em seguida, reduzido em cido mevalnico, pela redutase da HMG-CoA. 3. Formao do Colesterol Posteriormente, o mevalonato transformado, aps sucessivas condensaes, em esqualeno, dando-se finalmente, a ciclizao deste composto em colesterol.
O balano de colesterol no organismo, resulta de uma
estreita relao entre a sntese e a absoro de colesterol, a sua utilizao como substrato biolgico e a excreo biliar e fecal, , em ultima anlise, mantido e regulado pelo prprio colesterol. Assim, quando aumenta a sua excreo ou diminui a sua absoro (por exemplo, por menor quantidade na dieta) aumenta a sntese endgena de colesterol; pelo contrrio, a maior chegada ou a acumulao de colesterol nos tecidos, leva inibio da sua sntese. O ponto principal de limitao e controle no metabolismo intracelular de colesterol, d-se na fase de formao do mevalonato a partir de HMG-CoA e , largamente influenciado pelo grau de atividade enzimtica da HMGCoA redutase, glicoprotena do retculo endoplasmtico celular e local de atuao farmacolgica das Estatinas.
As lipoprotenas plasmticas so classificadas
de acordo com as suas densidades: HDL ( lipoprotenas de alta densidade ) Transporte do colesterol para fora dos tecidos; LDL ( lipoprotenas de baixa densidade) Transporte do colesterol para os tecidos; VLDL ( lipoprotenas de muito baixa densidade) Transporte de triglicerdeos endgenos; Quilomicrns ( de densidade semelhante s VLDL) Transporte dos TGA exgenos, i..e., da dieta.
O metabolismo lipoproteico pode ser basicamente estruturado
em 2 vias. 1. Via Exgena Engloba a absoro e o transporte das gorduras presentes na dieta. As gorduras alimentares, depois de emulsionadas e misturadas com os sais biliares e lipases pancreticas, so absorvidas no jejuno. Nos entercitos, vo formar-se os Quilomicrons, que transportam TGA, colesterol e fosfolipdios, desde o intestino at ao tecido adiposo e ao fgado, e que entram imediatamente em circulao. Os TGA dos quilomicrons so hidrolisados pela lipoprotena lipase, resultando as quilomicra remanescentes, ricas em colesterol, que rapidamente so captadas pelo fgado, onde sofrem degradao completa.
2.
Via Endgena Compreende o transporte (e o metabolismo) das VLDL produzidas no intestino at ao hepatcito. A biossntese das VLDL efetua-se essencialmente no fgado. As VLDL transportam os TGA de origem endgena para o tecido adiposo, atuando as lipases sobre os TGA das VLDL. As partculas residuais so catabolisadas no fgado, transformando-se em LDL, ricas em steres de colesterol, que o transportam para os tecidos perifricos.
FARMACOLOGIA: So diversos os frmacos usados para reduzir o LDL-
Colesterol do plasma. A terapia farmacolgica para reduzir os lipdios plasmticos constitui apenas uma abordagem para o tratamento, sendo utilizada em associao com o controle diettico e correo de outros fatores de risco cardiovasculares passveis de modificao. As principais classes de frmacos usados na clnica incluem: 1. inibidores da HMG-CoA redutase ( ESTATINAS) 2. Resinas de ligao de cidos biliares; 3. Fibratos;
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O composto 3- hidroxi-3- metilglutaril
CoA, mais conhecido como HMG-CoA, e que est presente nos animais ( e, nestes, tanto no citosol como nas mitocndrias das clulas hepticas) , nas mitocndrias, um precursor de corpos cetnicos. A partir deste composto, porm, a interveno de uma redutase pode conduzir formao de cido mevalnico e, a partir da, atravs do esqualeno, a sntese do colesterol.
Acetoacetil-CoA + Acetoacetil-CoA + H2O
Corpos Cetnicos HMG-CoA cido Mevalnico
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A sntese deste cido cido Mevalnico -
corresponde etapa reguladora da sntese do colesterol, regulao essa que efetuada atravs da inibio, ou no, da HMG-CoA redutase; pois, a este nvel, que vo atual as ESTATINAS Elas inibem a biossntese heptica do colesterol, por inibio da HMG-CoA redutase. As Estatinas so consideradas a classe de compostos mais importante no controle da Hipercolesterolemia isolada.
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Os frmacos disponveis atualmente
so: Lovastatina; Pravastatina; Fluvastatina; Sinvastatina; Atorvastatina; Cerivastatina; Rosuvastatina.

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Lovastatina Diminui o colesterol do plasma, por dois mecanismos: 1.
Inibio competitiva da HMG-CoA redutase; 2. Aumento do catabolismo das lipoprotenas no fgado; O efeito hipocolesterolemiante da lovastatina acompanhado de um aumento dos receptores para as lipoprotenas de baixa densidade LDL-R. Aps a sua absoro intestinal, a lovastatina converte-se rapidamente, por hidrlise, num Hidroxicido aberto, que corresponde por sua vez, ao composto ativo. Os principais metabolitos ativos que encontramos no plasma so: -Hidroxicido Derivado 6, hidroxi Derivado 6 hidroximetil Derivado 6 Exometileno
Pravastatina
Este composto produz o seu efeito hipocolesterolemiante por dois mecanismos: 1. Inibio reversvel da atividade da HMG-CoA redutase; 2. Inibio da produo de lipoprotenas de baixa densidade LDL atravs da diminuio da sntese heptica das lipoprotenas de muito baixa densidade VLDL suas precursoras.
Sinvastatina Esta
estatina atua de forma semelhante Lovastatina, produzindo um incremento do n de receptores de LDL no hepatcito. Estes receptores aumentam o catabolismo das LDL no sangue, diminuindo desta forma os nveis de colesterol em circulao. A sinvastatina difere da lovastatina, pela presena de um grupo metil adicional na cadeia, tornando-a mais potente. Administra-se sob a forma de uma lactona, que hidrolisada no fgado a um -Hidroxicido, composto este que corresponde forma biologicamente ativa do frmaco.
Fluvastatina Difere estruturalmente das outras estatinas, pela
sua cadeia lateral, em forma de diidroxicido aberto e em um grupo fenil fluorado. Inibe a biossntese do colesterol, ao reduzir o nvel de colesterol nas clulas hepticas, estimulando a sntese de receptores de LDL. Esta molcula converte-se, quase totalmente, em outros metablitos ativos por: Hidroxilao do anel indol; N-desalquilao; - oxidao.
MECANISMO DE AO: Atorvastatina
Trata-se de um novo inibidor da HMG-CoA redutase;
este frmaco no mostrou atividade genotxica, mas apenas atraso na mitose das clulas. Cerivastatina Agente ainda em estudo, pertencente ao grupo das pirrolidonas. Apresenta um padro de inibio da HMG-redutase, idntico ao da Lovastatina, mas atua tambm numa outra enzima: colesterol -7-alfa-hidroxilase, diminuindo o excesso de colesterol e sais biliares na bile.
Rosuvastatina Trata-se de um inibidor Competitivo da HMG-CoA
redutase, e limita uma das mais importantes vias responsveis pela biossntese de Colesterol. A Rosuvastatina relativamente hepatosselectivo e, como resultado desta ao, aumenta o nmero de receptores de LDC-colesterol heptico melhorando, portanto, a captao e o catabolismo de LDL e o VLDL. As concentraes que levam a 50% de inibio HMGCoA redutase so menores que as Atorvastatina, Fluvastatina, Pravastatina e Sinvastatina, sendo esta molcula mais potente em comparao s outras estatinas.
Quadro 2. Estatinas: Classificao, solubilidade e potncia relativa
ESTATINAS
Solubilidade
Potncia na inib. da HMG-Redutase

( potncia/mg)
1gerao 2gerao 3gerao 4gerao
Lovastatina Pravastatina Sinvastatina Fluvastatina Atorvastatina Cerivastatina Rosuvastatina
Lipoflica Hidroflica Lipoflica
2 2 4
Predominantemen 1 te hidroflica Lipoflica Lipoflica Hidrfila

55
8 100
Quadro 3. Efeitos das estatinas nos Lipdios Plasmticos
Parmetro Lipoproteico
Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina Lovastatina
Pravastatina Rosuvastatina
Sinvastatina
Colesterol Total CT - % Colesterol das LDL (LDL-C %) Colesterol das HDL (HDL-C - %) Triglicerdeos (TG-%)
17-46 35-61 3-12 10-45
20-22 15-31 5 12-20
13-21 17-31 3-10 1-13
17-34 24-40 5-9 2-19
11-28 17-35 3-10 10-24
43-51 52-63 10-14 10-28
20-40 28-45 5-15 10-20
56
Globalmente, e por anlise do quadro anterior, verifica-se
que os inibidores da HMG-redutase, reduzem o LDL-C em 15-60%, e os TGA em 10-20%, e aumentam, de forma muito varivel, por mecanismos ainda no muito esclarecidos, o HDL-C em 5-15%. A anlise comparativa destes resultados, bem como a sua crtica, passa em 1 lugar, pela compreenso de 2 conceitos fundamentais: Potncia Farmacolgica Relaciona-se a quantidade de frmaco (mg), capaz de inibir em 50% a atividade da enzima IC50 Eficcia relativa Define-se como a reduo percentual mxima do LDC-C obtida com a dose mxima recomendada.
De
acordo com essas definies, a cerivastatina , de entre todos os referidos at ao momento, o inibidor mais potente da HMG-CoA redutase, mas a atorvastatina o mais eficaz. Essa maior eficcia parece estar relacionada com uma inibio mais prolongada da sntese heptica do colesterol, como resultado das suas caractersticas farmacocinticas intrnsecas, e da potncia farmacolgica dos seus metabolitos.
FARMACOCINTICA: Os
inibidores da HMG-CoA redutase so, habitualmente, todos bem absorvidos pelo trato gastrintestinal e atinge rapidamente o pico mximo de concentrao plasmtica. A presena de alimento pode alterar, de forma mais ou menos significativa, os parmetros farmacocinticos de algumas estatinas, mas no tem grande significado clnico, j que a eficcia est, aparentemente, mais relacionada com a dose administrada do que com as concentraes plasmticas finais obtidas. Aps absoro intestinal, as estatinas so captadas e metabolizadas pelo fgado.
A Lovastatina e a Sinvastatina, na forma de pr-frmacos,
so rapidamente convertidos nas formas ativas de bhidroxi-cidos. Este processo de ativao heptica define desde logo, uma intensa hepatosseletividade que se reflete na baixa biodisponibilidade sistmica destes compostos. A excreo basicamente fecal embora uma pequena percentagem seja excretada pela urina. A Pravastatina, a Fluvastatina e a Rosuvastatina foram desenvolvidas como sais sdicos e so sais ativos, dispensando prvia ativao heptica. Estas molculas tm carter hidrfilo e por isso tm uma hepatosseletividade, sendo os inibidores HMG-CoA redutase com baixa lipofilia e tendem a ser mais hepatosseletivos. A Atorvastatina e a Cerivastatina so tambm hepatosseletivas e administradas como frmacos ativos.
As estatinas tm semi-vidas de eliminao que
podem variar entre 1 a 3 horas, embora a semi-vida plasmtica da Atorvastatina de 14 horas. A via predominante de eliminao para a maioria dos inibidores HMG-CoA redutase seja biliar basicamente fecal, ma h uma pequena poro que eliminada pela urina. A farmacocintica das estatinas no significativamente modificada pelo sexo, idade, grupo tnico ou coexistncia de disfuno renal. No entanto, a biodisponibilidade sistmica est aumentada na presena de disfuno heptica. Por esta razo estes medicamentos so contraindicados para doentes com insuficincia heptica.
Em 2004 foi lanada uma nova estatina para o
mercado - Rosuvastatina Clcica, e iremos descrever a sua farmacocintica em pormenor.
Rosuvastatina Clcica
Absoro: Aps a administrao a absoro
moderadamente rpida com picos plasmticos ocorrendo entre 3-5 horas aps administrao. O tempo de semi-vida relativamente longo (18-20 horas). A absoro aumenta de forma linear com doses maiores de Rosuvastatina, com exposio sistmica proporcional s doses existentes. Verificou-se que a farmacocintica da Rosuvastatina permaneceu inalterada em mltiplas dosagens, com estabilizao da dose atingida em 5 dias. A co-administrao de Rosuvastatina com alimento reduziu a taxa, mas no a extenso de absoro e no afetou a reduo LDL-colesrerol.
Distribuio:
A Rosuvastatina distribuda predominantemente no plasma com aproximadamente 90% ligada a protenas, principalmente a albumina. O volume de distribuio de aproximadamente de 134 L. Metabolismo: Estudos in vitro demonstram mnimo o metabolismo da Rosuvastatina em hepatcitos, ocorre principalmente pelo Citocromo P450 2C9 e com menor contribuio feita pelo Citocromo P450 2C19. O maior metabolito forma pelo Citocromo P450 2C9 o Ndesmetil rosuvastatina, que possui cerca de 50% da atividade inibitria do componente ativo. H pouco ou nenhum metabolismo via Citocromo P450 3A4, indicando reduzido potencial para interaes com substncias metabolizadas por esta enzima.
Excreo:
A Rosuvastatina predominantemente excretada como composto primrio nas fezes, com aproximadamente 90% da dose oral de frmaco excretada de forma inalterada. O remanescente excretado pela urina.
65
INTERAES MEDICAMENTOSAS: A maior parte dos inibidores da HMG-CoA
redutase so hepatosselectivos, inibindo preferencialmente a sntese do colesterol heptico. Diversos mecanismos so responsveis pela seletividade: Efeito de primeira passagem Lovastatina, Sinvastatina e Fluvastatina; Captao ativa pelos Hepatcitos Pravastatina
Com exceo da pravastatina, todas a
estatinas so metabolizadas pelo citocromoP450, pelo que medicamentos que inibem este sistema enzimtico, como antifngicos, inibidores da protease do HIV e ciclosporina, aumentam os nveis plasmticos de estatinas. Os indutores enzimticos Barbitricos, carbamazepina, provocam, pelo contrrio, o efeito adverso.
Quadro Interao das estatinas com outros Frmacos
MECANISMO EFEITO Induo do citocromo P-450 3A4 Aumento da concentrao plasmtica
Induo do citocromo P-450 3A4 Baixa das concentraes plasmticas

Inibio do citocromo P-450 2C9 Aumento das concentraes plasmticas
Induo do citocromo P-450 2C9 Diminuio das concentraes plasmticas
FRMACO Claritromicina, eritromicina, ciclosporina, ritinovir, fluconazol, itraconazol, fluoxetina, verapamil Barbitricos, carbamazepina, fenitona, primidona, rifabutina, rifampicina Amiodarona, cimetidina, fluoxetina, isoniazida, itraconazol, metronidazol, ticlopidina, Barbitricos, carbamazepina, fenitona, primidona, rifampicina
68
EFEITOS ADVERSOS: Todos
os agentes hipolipmicos possuem efeitos adversos cujos riscos devem ser avaliados em relao aos benefcios potenciais do tratamento. Como muitos pacientes so assintomticos, isso deve ser cuidadosamente explicado. Todos os esforos devem ser solicitados para reduzir as concentraes plasmticas de lipdios por meios no farmacolgicos e diminuir outros fatores de risco antes de prescrever agentes hipolipmicos. Os inibidores da HMG-CoA redutase ( estatinas), so muito eficazes na reduo das concentraes plasmticas de colesterol. So, no entanto, ineficazes na hipercolesterolemia familiar homozigtica, em que os receptores de LDL se encontram ausentes.
As ESTATINAS so bem mais administradas
noite, quando a sntese de colesterol atinge seu mximo. So frmacos seguros e bem tolerados. Os efeitos adversos mais freqentes, pouco significativos e limitados so: Gastrintestinais; Dores abdominais; Nuseas; Dispepsia; Flatulncia; Obstipao. Cefalias que ocorrem em 1 a 3% dos doentes;
Outros Efeitos
Exantemas; Reaes de hipersensibilidade; Colestase; Perturbaes do sono; Trombocitopenia; Leucopenia.
Todos eles espordicos, e que raramente so
significativos.
71
Contudo, no podemos deixar de referir que se
podem eventualmente registrar casos de reaes mais graves, e que neste caso correspondem a situaes de Miopatia e Hepatotoxicidade. A miopatia pode ser perfeitamente assintomtica ou manifestar-se por queixas vagas e pouco especficas ( astenia, dores e fraqueza muscular mais ou menos generalizada); Mais raramente poder ocorrer uma elevao extrema de CK, qual estar associada Rabdomilise e insuficincia renal Pode desencadear insuficincia renal aguda, o que determina em idosos, prognstico mais reservado.
Este efeito habitualmente assintomtico, dependendo sobretudo da dose e da farmacodinmica do composto, melhorando espontaneamente com a sua paragem /suspenso temporria. A sinvastatina pode provocar aumento dos nveis das chamadas enzimas hepticas que fazem parte das "provas de funo heptica". As principais enzimas utilizadas nesta "funo" so TGO (transaminase glutmico oxalactica), a TGP (transaminase glutmico pirvica), e a GGT (gama glutamil transpeptidase). Por isso, aconselha-se a realizao de anlises para a determinao dos nveis destas enzimas, antes de comear a tomar o medicamento e em intervalos regulares, de acordo com a indicao do mdico.
Hepatotoxicidade
EFEITOS NO-HIPOGLICEMIANTES:
Em investigaes recentes, efeitos vasculares
hemodinmicos e hemostticos (Quadro 1) tem vindo a ser associados s estatinas. Estes efeitos levam ao favorecimento da regresso ou no progresso da aterosclerose, estabilizao da placa bem como das propriedades antioxidantes obtidas em diferentes contextos. Contribuem tambm, aparentemente, quer para a reduo dos eventos clnicos quer para o rpido aparecimento dos seus benefcios.
75
Quadro 1. Efeitos hemodinmicos, hemostticos e vasculares das estatinas (adaptado de Bays & Dujovne 1998).
NOVAS ABORDAGENS:
A demncia afeta cerca de 10% da
populao acima de 65 anos de idade. As estatinas (drogas que diminuem os nveis de colesterol no sangue) parecem ser eficientes na proteo contra a doena, isto devido a uma possvel relao desta com as alteraes vasculares provocadas pela hipercolesterolemia.
Um grupo de investigadores americanos
desenvolveu um estudo, no qual foi analisado o efeito potencial das estatinas e de outras drogas, que controlam os nveis de colesterol nos casos de demncia. Para alm dos efeitos j referidos, as estatinas tm tambm outros. So responsveis por uma melhor irrigao sangunea dos tecidos, assim como pelo aumento do xido ntrico, substncia que provoca uma dilatao das artrias.
Na doena de Alzheimer, a perfuso cerebral
encontra-se diminuda nas reas afetadas do crebro, os vasos sanguneos apresentam alteraes patolgicas e os nveis de xido ntrico esto diminudos. Portanto, os autores acreditam que as estatinas protegem contra a demncia, por atuaram em cada uma dessas alteraes. No entanto, os resultados dos estudos efetuado para avaliao da eficcia destas drogas, no controle e profilaxia da doena, so controversos e insuficientes para padronizar o seu uso, tornandose necessrio o desenvolvimento de estudos mais conclusivos.
Neste sentido, atualmente, a teraputica para
pacientes com demncia limita-se ao controle dos sintomas psicticos que acompanham o quadro. Esto indicados na teraputica, o uso de neurolpticos em baixas doses, de antidepressivos e de benzodiazepinas. As estatinas, uma famlia de frmacos usados por milhes de pessoas em todo o mundo para diminuir os nveis de colesterol no sangue, so capazes de atuar como retrovirais, diminuindo a carga viral da sida nas clulas.
Um
grupo de investigadores espanhis vem estudando o processo, pelo qual o vrus do HIV, penetra nas clulas humanas. Descobriram que existem zonas da membrana das clulas, caracterizadas por um alto nvel de colesterol, que servem de porta de entrada ao vrus. Demonstraram ainda que, se removessem o colesterol desta zonas, mediante a administrao de estatinas, o vrus do HIV no infectava as clulas. Observaram tambm que as estatinas, para alm de bloquearem a infeco das clulas, impedem o processo de expulso das partculas retrovirais e conseqentemente a infeco de novos linfcitos.
A teraputica com esta famlia de frmacos,
apresenta vantagens sob o uso do conhecido cocktail antiretroviral. Por um lado, apresenta benefcios ao nvel econmico, uma vez que consideravelmente mais barata, por outro, o fato de, provavelmente, o vrus no desenvolver resistncias ao frmaco e por fim porque se encontra associado a uma menor incidncia de efeitos secundrios e de toxicidade . No entanto, muitos testes devem ainda ser realizados com vista confirmao dos bons resultados mas o Mundo cientfico permanece otimista.
CONCLUSES:
No estado atual do conhecimento, as estatinas so os
frmacos mais eficazes na reduo dos nveis sricos de colesterol. So um pilar fundamental na preveno primria e secundria da doena coronria isqumica e do enfarte do miocrdio. Pertencem a este grupo de frmacos a sinvastatina, a pravastatina, a lovastatina, a fluvastatina e atorvastatina, no tendo sido encontradas diferenas na sua eficcia clnica. No entanto, a rosuvastatina, frmaco recentemente introduzido no mercado, reduz de forma mais rpida e mais eficaz os nveis de colesterol-LDL. As estatinas so absorvidas no intestino. Nas clulas hepticas so metabolizadas pelo citocromo P450 (3A4) e transformadas em metabolitos ativos e inativos.
Atuam
inibindo competitivamente a enzima 3hidroxi-3-metilglutaril coenzima A redutase, uma enzima chave na sntese do colesterol. Atualmente, as estatinas so utilizadas em larga escala na preveno das doenas cardiovasculares dada a sua eficcia clnica, associada a uma baixa incidncia de efeitos secundrios. Para alm dos efeitos bem conhecidos das estatinas outras aes farmacolgicas esto a ser estudadas no sentido da utilizao destes frmacos noutras patologias nomeadamente na doena de Alzheimer e na SIDA, onde o efeito destes frmacos parece ser promissor.
Qumica As frmulas estruturais da estatina original (mevastatina) e as 65 estatinas hoje disponveis nos EUA esto demonstradas logo abaixo, juntamente com a reao (converso de HMG-CoA para mevalonato) catalisada pela HMG-CoA redutase, a enzima que elas competitivamente inibem.
84
HO O O H3C O H
HO O O H3C O H
H3C
CH3
H3C
CH3
H3C
MEVASTATINA
HO O O H3C O H H3C O
LOVASTATINA
HO CO 2Na OH O O H
H3C
CH3
CH3
H3C
CH3
H3C
HO
SINVASTATINA
HO CO 2Na OH O F CH(CH
3) 2
PRAVASTATINA
CH(CH N
3) 2
OH
OH COO-
NH
+ Ca+2
2 FLUVASTATINA
F OH OH CO 2Na
ATORVASTAINA
H 3CO (H3C) 2HC
Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas N

CH(CH
3) 2
85
CERIVASTATINA
REAO CATALISADA POR HMG-CoA REDUTASE

CH3 COONADPH + H+
HO
HO
CH3 COOOH SCoA HO

NADPH + H
+
CH3 COOOH
O SCoA
HMG-CoA
Intermedirio
Mevalonato
86
Usos teraputicos - As estatinas tem
meia-vida de 4 horas ou menos devem ser dadas noite, porque a sntese de colesterol heptico mxima entre meia-noite e 2 da manh. A dose pode ser aumentada a cada 3 a 6 semanas at um mximo de 80 mg/dia. A dose de 80 mg levemente (2 3%) mais eficaz do que se dada como 40 mg duas vezes ao dia.
SEQUESTRADORES DE CIDOS BILIARES Os dois seqestradores estabelecidos dos cidos biliares ou
resinas (colestiramina e colestipol) biliares esto entre os frmacos hipolipidmicos mais antigos e eles so provavelmente os mais seguros, j que no so absorvidos a partir do intestino. Essas resinas so os nicos frmacos hipocolesterolmicos corretamente recomendados para crianas de 11 a 20 anos, embora os dados que esto hoje surgindo documentem a segurana da terapia com estatina em crianas nessa faixa etria. Pelo fato das estatinas serem to efetivas como monoterapia, as resinas so na maioria das vezes usadas como agentes secundrios se a terapia com estatina no baixar suficientemente os nveis de LDL colesterol. Quando usados com uma estatina, a colestiramina e o colestipol so, em geral, prescritos em doses submximas. As doses mximas podem reduzir o LDL colesterol em at 25% mas esto associados a efeitos colaterais gastrintestinais inaceitveis (inchao devido a gases e priso de ventre) que limitam a adeso. O colesevelam um seqestrador de cidos biliares preparado como um gel anidro e tomado em comprimidos. Ele baixa o LDL colesterol em 18% na dose mxima. A segurana e a eficcia do colesevelam no foram estudadas em pacientes peditricos nem em mulheres grvidas.
A terapia com colestiramina reduziu o
colesterol total e o LDL colesterol em 13 a 20%, respectivamente, em comparao com redues induzidas por dieta de 5% no colesterol total e 8% no LDL colesterol. Os eventos de DCC (fatais e no-fatais) foram reduzidos em 19%, sugerindo que uma reduo de 1% no colesterol total est associada a uma reduo de pelo menos 2% nos eventos de DCC.
Qumica: A colestiramina e o colestipol so
resinas permutadoras de nions. A colestiramina, um polmero de estireno e divinilbenzeno com locais ativos formados a partir dos grupos trimetilbenzilamnia, uma amina quaternria. O colestipol, um copolmero de dietilenotriamina e 1cloro-2,3-epoxipropano, uma mistura de diaminas tercirias e quaternrias. A colestiramina e o colestipol so ps higroscpicos administrados como sais de cloreto e so insolveis em gua. O colesevelam um polmero, poli (cloridrato de alilamina), em ligamento cruzado com a epicloroidrina e alquilado com 1-bromodecano e brometo (6-bromoexil)-trimetilamnio. um gel hidroflico e insolvel em gua.
NH2+nHCl A
NH2+nHCl
NH2+nHCl
NH2+nHCl E
OH
NH2+nHCl A
NH2+nHCl B
NH2+nHCl D
NH2+nHCl
E G
A = Aminas primrias; B = Aminas ligadas cruzadas; D = Aminas alquiladas de amnio quaternrio; E = Aminas decialquiladas; n = Frao de aminas protonadas; G = Rede polimrica estendida.
91
CH3 H3C
- CH2 - CH -
C H 2 N (C H 3) 3C l-
n COLESTIRAMINA
HNCH2CH2NCH2CH2NCH2CH2NCH2CH2NH
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
HCOH
HCOH
HCOH
HCOH
HCOH
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
- CH2CH2NCH2CH2N
HNCH2CH2N
HNCH2CH2 n
COLESTIPOL
92
cido nicotnico (niacina) O cido nicotnico
(niacina, cido piridino-3-carboxlico) um dos frmacos mais antigo usados para tratar dislipidemia, e o mais verstil porque atinge de modo favorvel praticamente todos os parmetros lipdicos. A niacina uma vitamina do complexo B solvel em gua que funciona como uma vitamina apenas aps sua converso em dinucleotdeo de adenina nicotinamida. A nicotinamida oral pode ser usada como fonte de niacina para suas funes vitamnicas, mas a nicotinamida no atinge os nveis lipdicos. Os efeitos hipolipidmicos da niacina requerem doses maiores que as necessrias para se obterem seus efeitos como vitamina.
A niacina o melhor agente disponvel para
aumentar o HDL colesterol (30 a 40%); tambm baixa os triglicerdeos em 35 a 45% (to efetivamente quanto os fibratos e as estatinas mais potentes) e reduz os nveis de LDL colesterol em 20 a 30%. A niacina tambm o nico frmaco redutor de lipdeos que reduz os nveis de Lp(a) significativamente, em cerca de 40%. No entanto, o controle adequado de outras anormalidade lipdicas provoca elevaes de Lp(a) inofensiva. Os nicos outros frmacos que baixam de maneira significativa os nveis de Lp(a) so o estrognio e a neomicina. Apesar do seu efeito salutar nos lipdeos, a niacina apresenta efeitos colaterais que limitam seu uso.
Absoro, distribuio e excreo As
doses farmacolgicas regulares (cristalina) de niacina (> 1g/dia) usadas para tratar dislipidemia tambm so quase completamente absorvidas e as concentraes plasmticas de pico (at 0,24 mM) so alcanadas dentro de 30 a 60 minutos. A meia-vida de cerca de 60 minutos, o que responsvel pela necessidade de 2 a 3 doses dirias. Em doses mais baixas, a maioria da niacina captada pelo fgado; apenas o metablito principal, o cido nicotinrico, encontrado na urina. Em doses mais altas, uma proporo maior do frmaco excretada na urina como cido nicotnico sem alteraes.
O O R N N CH3 N N NH COOH
R = OH; cido nicotnico. R = NH2 ; Nicotinamida.
Nicotina
cido nicotinrico
96
Efeitos adversos - Dois dos efeitos colaterais da niacina,
rubor e dispepsia, limitam a adeso do paciente. Os efeitos cutneos incluem rubor e prurido na face e no tronco superior, exantemas cutneos e acantose nigricans. O rubor e o prurido associado so mediados pela prostaglandina. O rubor pior quando se inicia a terapia ou quando se aumenta a dose, tomar um comprimido de cido acetilsaliclico por dia alivia o rubor. Pele seca outra queixa freqente, que pode ser tratada com o uso de hidratantes e a acantose nigricans pode ser tratada com o uso de loes ou cremes que contenham cido saliclico. A dispepsia e episdios mais raros de nuseas, vmitos e diarria tm menos probabilidade de ocorrer se o frmaco for tomado aps uma refeio. Pacientes com histrico (mesmo que seja remota) de lcera pptica no devem tomar niacina porque ela reativa a lcera. Os efeitos colaterais mais comuns e clinicamente mais srios so a hepatotoxicidade, que causa transaminases sricas elevadas, e hiperglicemia. Efeitos colaterais mais raros incluem ambliopia e maculopatia txicas, que so reversveis.
Derivados do cido fbrico: Histria - em 1962, Thorp e Warning relataram que o etil
clorofenoxisobutirato baixou os nveis de lipdeos em ratos. Em 1967, a forma em ster (clofibrato) foi aprovada pelo FDA nos EUA e foi, por muitos anos, o frmaco hipolipidmico mais largamente prescrito. Seu uso declinou drasticamente no entanto, aps os resultados do experimento da OMS serem publicados em 1978. Esse experimento mostrou que, apesar de uma reduo de 9% nos nveis de colesterol, o tratamento com clofibrato no reduziu os eventos cardiovasculares fatais, embora os infartos no-fatais tivessem sido reduzidos. A mortalidade total foi significativamente provocado por vrias causas, incluindo a colelitase. A interpretao desses resultados negativos foi encoberta por uma falha na anlise dos dados de acordo com o princpio da inteno de tratar. Uma anlise posterior mostrou que o aumento aparente da mortalidade no-cardaca no persistiu nos pacientes tratados com clofibrato aps a suspenso do frmaco. O uso do clofibrato foi praticamente abandonado aps a publicao da OMS de 1978, embora o clofibrato, assim como dois outros fibratos, a genfibrozila e o fenofibrato, continuem disponveis nos EUA. Dois experimentos subseqentes relataram os efeitos favorveis da terapia de eventos cardacos fatais e no-fatais com genfibrozila na morbidade e na mortalidade.
Qumica -
O clofibrato, o prottipo dos derivados do cido fbrico, um etil ster de p-clorofenoxisobutirato. A genfibrozila um cido fenoxipentanico no-halogenado e, portanto, difere dos fibratos halogenados. Vrios anlogos do cido fbrico (p. ex.: o fenofibrato, bezafibrato e ciprofibrato) foram desenvolvidos e so usados na Europa e em outros locais.
Absoro, distribuio e excreo - Todos os frmacos com
fibratos so absorvidos rapidamente e de modo eficiente (>90%) quando so dados com uma refeio, mas menos eficiente quando ingeridos de estmago vazio. A unio do ster hidrolisada rapidamente e as concentraes plasmticas de pico so atingidas de 1 a 4 horas. Mais de 95% desses frmacos no plasma so unidos protena, quase exclusivamente albumina. As meia-vida dos fibratos diferem de maneira significativa, numa faixa de 1,1 hora (genfibrozila) a 20 horas (fenofibrato). Os frmacos so largamente distribudos atravs do corpo e concentraes no fgado, nos rins e no intestino excedem o nvel plasmtico. A genfibrozila transferida atravs da placenta. Os frmacos com fibrato so excretados predominantemente como conjugados glicurondeos; 60 a 90% de uma dose oral so excretados na urina, com quantidades menores aparecendo nas fezes. A excreo desse frmacos prejudicada na insuficincia renal, embora a exceo de genfibrozila tenha sido relatada como sendo menos gravemente comprometida na insuficincia renal do que a excreo de outros fibratos. No entanto, o uso de fibratos contra-indicado em pacientes com insuficincia renal.
CH3
CH3 O COOH
H3C
O H3C CH3
H3C
O H3C CH3
C6H9O 6
HO
CH3 OH
H3C
COOH O H3C CH3 CH3 H3C O H3C COOH O OH H3C CH3 CH3 COOH
CH3
O OH
COOH O
3 Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas
H C
CH3
101
Biotransformao do genfibrozil
CH3 Cl O CH3 H3C COOC 2H5 CH3 O CH3 CH3 COOH
CLOFIBRATO
GENFIBROZILA
O Cl O
CH3 COO CH3
CH3 H CH3 Cl Cl O
CH3 COOH CH3
FENOFIBRATO
CIPROFIBRATO
O Cl NH O
CH3 COOH CH3
BEZAFIBRATO
102
PERSPECTIVAS NOVOS AGENTES DE REDUO DE LIPDEOS: Estatinas - Esto sendo desenvolvidas estatinas
mais potentes capazes de baixar o LDL colesterol em > 65%. Alguns desses agentes tambm podem apresentar maior eficcia na reduo de triglicerdeos e elevao de HDL colesterol. Uma nova estatina, a DZ4522, em desenvolvimento de ensaios clnicos foi relatada como redutoras do LDL colesterol em 65%. Inibidor MTP O MTP transfere os triglicerdeos e outros lipdeos no-polares para as apolipoprotenas das lipoprotenas nascentes medida que elas se formam no intestino e no fgado e requerida para a sntese e secreo de quilomcrons e VLDL. Por exemplo, um inibidor MTP com alvo para o fgado diminuiria a produo de VLDL, diminuindo assim os nveis de triglicerdeos plasmticos e finalmente reduzindo a produo de LDL a partir da VLDL. Tal inibidor MTP, o BMS-201038, est em ensaios clnicos.
Inibidor de absoro do colesterol biliar e
diettico - O ezetimib um inibidor de absoro do colesterol com base na azetidiona que bloqueia a absoro intestinal do colesterol, resultando em reduo do colesterol plasmtico total e dos nveis de LDL colesterol. O frmaco passa por glicuronidao no intestino, e o glicurondeo absorvido, um metablito ativo, excretado na bile pelo fgado. Devido a sua circulao enteroeptica, a meia-vida do metablito ativo de 22 horas em seres humanos, o que indica que uma dose nica diria suficiente. A dose efetiva mxima de 10 mg/dia, o que promove uma reduo de 19% do LDL colesterol. Em seres humanos uma combinao de sinvastatina (20 mg) mais ezetimib (10 mg) promove uma reduo de 52% no LDL colesterol.
Inibidores ACAT At o momento, os inibidores
ACAT falharam em alcanar o mercado. No entanto, o reconhecimento de que h pelo menos duas formas dessa enzima com locais especficos no tecido de expresso sugere que pode ser possvel desenvolver um inibidor que iniba de maneira especfica a assimilao do colesterol diettico. A ACAT-1 expressa em vrios tecidos, incluindo em macrfagos. O avasimib reduziu os nveis de triglicerdeos plasmticos e de LDL colesterol em at 50% em testes com animais. O ACAT-2 expressa no fgado e no intestino e parece desempenhar um papel na formao do colesteril ster para produo de VLDL e quilomcron. Um inibidor dessa forma de ACAT poderia reduzir os lipdeos plasmticos.

6a. Aula - Fármacos Usados Na Dislipidemia

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6a. Aula - Fármacos Usados Na Dislipidemia

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COLESTEROL E ANTILIPIDMICOS

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VALORES PARA ADULTOS EM mg/dl

Colesterol total LDL colesterol

Abaixo de 200 Abaixo de 130

Acima de 240 Acima de 160

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2. No existe "bom" ou "mau" colesterol. O colesterol um s.

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Alm de ser ingerido na dieta, o colesterol pode ser

reaes enzimticas podendo dividir-se em 3 etapas fundamentais:

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Acetoacetil-CoA + Acetoacetil-CoA + H2O

Corpos Cetnicos HMG-CoA cido Mevalnico

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so: Lovastatina; Pravastatina; Fluvastatina; Sinvastatina; Atorvastatina; Cerivastatina; Rosuvastatina.

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Trata-se de um novo inibidor da HMG-CoA redutase;

Quadro 2. Estatinas: Classificao, solubilidade e potncia relativa

Potncia na inib. da HMG-Redutase

1gerao 2gerao 3gerao 4gerao

Lovastatina Pravastatina Sinvastatina Fluvastatina Atorvastatina Cerivastatina Rosuvastatina

Lipoflica Hidroflica Lipoflica

Predominantemen 1 te hidroflica Lipoflica Lipoflica Hidrfila

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Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina Lovastatina

17-46 35-61 3-12 10-45

20-22 15-31 5 12-20

13-21 17-31 3-10 1-13

17-34 24-40 5-9 2-19

11-28 17-35 3-10 10-24

43-51 52-63 10-14 10-28

20-40 28-45 5-15 10-20

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mercado - Rosuvastatina Clcica, e iremos descrever a sua farmacocintica em pormenor.

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MECANISMO EFEITO Induo do citocromo P-450 3A4 Aumento da concentrao plasmtica

Induo do citocromo P-450 3A4 Baixa das concentraes plasmticas

Induo do citocromo P-450 2C9 Diminuio das concentraes plasmticas

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Todos eles espordicos, e que raramente so

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A demncia afeta cerca de 10% da

No estado atual do conhecimento, as estatinas so os

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H 3CO (H3C) 2HC

Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas N

REAO CATALISADA POR HMG-CoA REDUTASE

CH3 COOOH SCoA HO

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