Residencia de Clnica Mdica -2011-

El sndrome pulmn-rin se caracteriza por la combinacin de hemorragia alveolar difusa y glomerulonefritis.

Las vasculitis primarias asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrfilos (ANCA) y la enfermedad por anticuerpo antimembrana basal glomerular (Ac-AMBG) son las etiologas ms comunes.

Las enfermedades autoinmunes sistmicas, con mayor frecuencia el LES, las vasculitis ANCA negativos y las asociadas a drogas son otras causas del SPR.

La mortalidad del SPR oscila segn su etiologa entre 25% y 70%.

El diagnstico precoz y el adecuado tratamiento mejoran la funcin renal y disminuyen la mortalidad.

Las vasculitis ANCA + son la causa ms frecuente del SPR (60%-70% de los casos).

De acuerdo a la fisiopatogenia

Granulomatosis de Wegener Arterias medianas y pequeas y tambin de arteriolas, vnulas y capilares. Incidencia 4.9 y 10.5 por milln de personas por ao. 40 a 55 aos Compromiso pulmonar en el 90%, en forma de ndulos, y la HAD se observa en alrededor del 10%. La afectacin renal en forma de GN necrotizante en el 80% de los pacientes. Sntomas constitucionales y compromiso de vas areas superiores se ven en ms del 90%. Comunes las lesiones oculares, dermatolgicas y del tambin sistema nervioso

Poliangetis Microscpica Vasos medianos y pequeos. Incidencia 2.6 y 11.6 por milln de personas por ao. 50 - 60 aos GN necrotizante est presente en casi todos los casos. La afectacin pulmonar ocurre en el 30%, siendo su forma de presentacin ms frecuente la HAD. Sntomas constitucionales como fiebre astenia y prdida de peso, cutneos y del sistema nerviosos perifrico son frecuentes.

Sndrome Churg Strauss Trada: asma, hipereosinofilia y vasculitis necrotizante de vasos pequeos y medianos. Incidencia entre 0.5 y 4.2 por milln de personas por ao. 48 aos. Si bien el compromiso pulmonar es muy frecuente, la HAD se observa ocasionalmente. 25% de los pacientes tiene compromiso renal glomerular. El SPR idioptico con ANCA +, incluye pacientes con HAD y GN sin otras manifestaciones de vasculitis sistmica

Enfermedad por Ac-AMBG(Goodpasture) Raro, un caso por 1000000 de personas por ao. Predomina 20-30 aos y 50-60 aos, predominancia varones La gran mayora son fumadores activos. En el 50% de los casos ocurren simultneamente HAD y GN, en el 40% presentan GN sin HAD y en el 5% HAD aislada. Sntomas constitucionales son de menor magnitud que en las vasculitis. Alrededor del 20% de los casos de GN rpidamente progresiva son por Ac AMBG.

Enfermedades autoinmunes sistmicas La HAD es una manifestacin rara y grave del LES oscilando su frecuencia entre 2% y 5.4%. En los pacientes con HAD, la manifestacin extrapulmonar ms frecuente es la nefritis lpica configurando un SPR. El SPR es una muy rara complicacin de la esclerosis sistmica. Aparece en las formas difusas, tardamente y es de mal pronstico. Tambin se han descripto casos de SRP en artritis reumatoidea, enfermedad mixta del tejido conectivo y polimiositis

Vasculitis sistmicas ANCA negativos Schonlein-Henoch Prpura palpable esencialmente universal, artralgias o artritis y dolor abdominal. Afecta vasos pequeos exclusivamente. Principalmente una enfermedad de nios, pero SPR predomina en adultos y es de mal pronstico. Crioglobulinemia mixta puede asociarse a vasculitis sistmica de vasos pequeos y medianos. Presenta prpura, artritis, hepatitis y neuropata. El SPR se observa raramente.

Enfermedad de Behcet Estomatitis aftosa recurrente, lceras genitales y uvetis. Vasculitis de vasos grandes, medianos y pequeos Puede presentar SPR. Vasculitis ANCA positivos asociadas a drogas HAD secundaria a capilaritis y GN proliferativa necrotizante configurando un SPR. El intervalo entre la exposicin a la droga y la aparicin de los sntomas vara de hs hasta aos. muy poco frecuentes y no suelen ser tan graves como las primarias

Combinacin de Ac- AMBG y ANCA + en pacientes con SGP, entre el 10% y el 30%, tienen conjuntamente ANCA +. El ANCA-P con especificidad antimieloperoxidasa es el ms frecuente ( 75%). Las vasculitis ANCA + pueden preceder, seguir o acompaar a la enfermedad por AcAMBGL

Hemorragia Alveolar Difusa 3 tipos histolgicos: - Capilaritis Pulmonar -Hem. Alveolar Blanda -Dao Alveolar Difuso
Capilaritis Pulmonar

la lesin predominante es la vasculitis de vasos pequeos con compromiso de capilares, arteriolas y vnulas del intersticio alveolar Hallazgos:1) eritrocitos y/o hemosiderina intersticial 2) necrosis fibrinoide de las paredes capilares 3) trombos de fibrina en capilares septales 4) neutrfilos y polvo nuclear en el intersticio y en espacios alveolares adyacentes 5) cogulos de fibrina en septos La capilaritis es un hallazgo histolgico frecuente en la HAD, es una forma de injuria pulmonar y no corresponde a una entidad especfica

Hemorragia Alveolar Blanda Sangre en los espacios alveolares SIN inflamacin ni destruccin de los capilares, vnulas y arteriolas del intersticio pulmonar. Ms frecuente en Sd. Goodpasture. Dao Alveolar Difuso Edema de los septos alveolares con mnima inflamacin congestin capilar septal alveolar, microtrombosis de vasos pequeos formacin de membranas hialinas en los espacios alveolares

Lesin Renal GN focal o difusa, con reas de necrosis fibrinoide segmentaria. La proliferacin extracapilar con formacin de semilunas acompaa a la afectacin glomerular casi constantemente. Otros hallazgos comunes son los infiltrados intersticiales de clulas inflamatorias mixtas, usualmente linfocitos, monocitos y plasmocitos. Los cambios tubulares consisten en vacuolizacin y atrofia. Las vasculitis de vasos renales medianos y pequeos se observan en pocos casos

Pueden observarse granulomas en el Wegener. En algunos pacientes con Churg Strauss se observan granulomas e infiltrados eosinoflicos. En la AR, enfermedad mixta del tejido conectivo y polimiositis se describe GN con depsitos granulares de inmunocomplejos.

En Shoenlein Henoch desde GN mesangial proliferativa focal a GN con proliferacin extracapilar. Sd. de Behcet con GN revelan depsitos de inmunocomplejos granulares en paredes de vnulas y capilares de IgG, C3, C4 y fibringeno.

En la crioglobulinemia mixta la GN membranoproliferativa tipo I es el patrn histolgico ms frecuentemente observado.

se basa en la identificacin de hallazgos clnicos, radiolgicos, de laboratorio e histolgicos. Clnica La clnica pulmonar es generalmente aguda o subaguda.

El 50% de las HAD se presentan con insuficiencia respiratoria requiriendo ventilacin mecnica. La hemoptisis es la manifestacin clnica ms comn en la HAD, presentndose en el 65% al 70% de los casos. A la auscultacin pulmonar frecuentemente se escuchan estertores crepitantes bilaterales.

Hematuria glomerular asintomtica con funcin renal normal, sndrome nefrtico o GN rapidamente evolutiva con IRA grave. Sndrome nefrtico-nefrtico es poco frecuente, siendo un factor de riesgo de HAD en el LES. Artritis, sinovitis, inflamacin ocular, sinusitis, prpura, neuropata perifrica, son sntomas y signos que se observan en el SRP y orientan su etiologa.

Oliguria, anuria, edema e hipertensin arterial sugieren enfermedad renal

Imgenes Rx de trax

ocupacin alveolar bilateral difusa, con broncograma areo, afectando predominantemente ambas bases pulmonares, respetando vrtices y ngulos costo-frnicos

TAC de trax

reas de consolidacin alveolar y zonas en vidrio esmerilado. Suelen aparecer agudamente y cambian de lugar, extensin y densidad en escaso tiempo.

Disminuyen rpidamente y desaparecen sin consecuencias. La resolucin radiolgica cuando cesa la hemorragia, ocurre en 3-4 das. En pacientes con episodios recurrentes de HAD la TAC de trax puede tener un modelo reticular con engrosamiento septal.

Laboratorio VSG y PCR

Inflamacin activa

Anemia: por HAD, por ferropenia (crnicos), o por IR si la hay. Leucocitos y plaquetas en vasculitis, y en LES.
Gases Arteriales Insuficiencia Respiratoria

Funcin Renal y sedimento urinario (hematuria, cilindros y protenas).

La proteinuria en orina de 24 horas determina su grado y es til para el seguimiento clnicoterapetico. Cultivos de esputo, del lavado broncoalveolar, orina y hemocultivos rutinariamente para descartar o no NAC o Sepsis. Broncoscopia El lavado broncoalveolar es considerado el mtodo de eleccin para el diagnstico de HAD. Si las alcuotas seriadas del lquido del lavado muestran un retorno con mayor hemorragia al final, el diagnstico es inequvoco.

Investigacin de la etiologa

En los pacientes con SPR con o sin otras manifestaciones sistmicas y ANCA-C + con anticuerpos anti PR3, la sensibilidad para el diagnstico de GW es del 75 al 90%.

Alrededor del 15 al 25% de los pacientes con PAM o SCHS tienen ANCA anti PR3 +.
Los ANCA-P con anticuerpos dirigidos contra otros antgenos no MPO, en vasculitis asociadas a drogas, colagenopatas, infecciones, enfermedades inflamatorias, enfermedades hepatobiliares y cncer.

El ANCA dirigido contra MPO en el 56 -87% de pacientes con PAM, 35 -50% de pacientes con SCHS y en el 5 -20% de pacientes con GW. Los Ac-AMBG por mtodo de ELISA tambin se solicitan inicialmente de rutina en el SPR, sensibilidad 100% para Sd. Goodpasture. Cursan con Ac. antinucleares +, Ac. anti-DNA en ttulos altos y fracciones C3 y C4 , Ac. Antifosfolpidos pueden ser +. Crioglobulinas en caso de ser + debe investigarse el virus de la hepatitis C.

Los Ac. anti scl-70 son + en el 35% de los casos y los ANCA del tipo P pueden ser + o - . Si en el examen clnico se encuentran sntomas y/o signos de AR, enfermedad mixta del tejido conectivo o polimiositis deben solicitarse los exmenes serolgicos correspondientes.

Debido a que la broncoscopia con lavado broncoalveolar es utilizada en todos los casos sospechosos de HAD, la biopsia transbronquial con IFI, a pesar de su baja sensibilidad debera realizarse conjuntamente.

la biopsia renal realizada por va percutnea, es la inicialmente recomendada, por su escasa invasividad.

IFI determina la patogenia de la lesin renal, que habitualmente coincide con la de la lesin pulmonar. El diagnstico de certeza en el SPR es histolgico y debera intentarse siempre ya que el tratamiento es a largo plazo y con medicacin potencialmente txica.
Si la biopsia no puede ser obtenida inmediatamente, debe comenzarse con la terapia y realizarla lo antes posible una vez que el paciente se estabilice clnicamente.

Objetivo: disminuir la mortalidad por HAD e intentar impedir la prdida irreversible de la funcin renal. Primera etapa de induccin con mayor inmunosupresin para controlar la enfermedad activa. Segunda etapa con menor inmunosupresin para mantener la remisin y minimizar los efectos adversos. En los pacientes con SPR por vasculitis asociadas a ANCA el inicio del tratamiento debe ser precoz frecuentemente an antes de la confirmacin histolgica.

Es importante diferenciar los pacientes que presentan una forma grave de la enfermedad (creatinina > 5.7 mg/dl, HAD y/o compromiso orgnico que amenaza la vida). Tto. Inicial metilprednisolona EV 1000 mg/da, 3 a 5 das.

luego, meprednisona VO 1 mg/kg/da durante el 1mes. Despus progresiva de la dosis en los 3 a 4 meses siguientes.

Los corticoides deben asociarse con inmunosupresores, siendo la ciclofosfamida la droga de eleccin.
La dosis recomendada es de 0.5-1 gr/m2sc, administrada mensualmente en pulsos EV o de 1-2 mg/kg/da VO. La dosis de ciclofosfamida debe ajustarse en los pacientes con insuficiencia renal severa. Va IV se recomiendan 500 mg/m2sc y cuando se utiliza la va oral la dosis se reduce a la mitad.

Los pacientes en hemodilisis deben recibir un suplemento de la mitad de la dosis por va oral, posterior a la dilisis.

Se debe mantener un recuento de leucocitos > a 4.000/mm3 y continuar con profilaxis con TMP-SFX para Pneumocystis jiroveccii luego de suspender la ciclofosfamida hasta tener un recuento de linfocitos CD4 mayor a 250/mm3.

La HAD es la complicacin ms severa de estas vasculitis y la causa ms frecuente de muerte. En estos casos la terapia inmunosupresora sola podra no ser efectiva y al igual que en los casos con insuficiencia renal severa se recomienda la implementacin de recambio plasmtico durante la primera semana, intentando conseguir una mayor probabilidad de supervivencia y de recuperacin renal.

Las indicaciones actuales para utilizar recambio plasmtico en pacientes con vasculitis de pequeos vasos son: a) pacientes con anti MBG y ANCA asociados b) HAD que no responde rpidamente a altas dosis de corticoides y ciclofosfamida c) compromiso renal severo desde el inicio.

Sd. Goodpasture Los pacientes con Sd de Goodpasture e IRA severa deben ser tratados en forma urgente con inmunosupresores y recambio plasmtico con el objetivode aumentar la posibilidad de recuperacin renal.

Los que requieren dilisis, muy probablemente no la recuperen.

Esquema teraputico: plasmafresis 4 litros/da o das alternos (40-60 ml/kg), durante 2-3 semanas.
Se realiza reposicin con soluciones de albmina al 5% a una velocidad de infusin entre 80 y 90 cm3/min.

Los que tienen HAD y/o biopsia renal reciente deben recibir plasma fresco a una velocidad de infusin entre 45-60 cm3/min. Inmunosupresores metilprednisolona 15-30 mg/kg (mximo 1000 mg/dosis) por 3 das, seguido de prednisona 1 mg/kg/da (mximo 60-80 mg/da) Ciclofosfamida 2mg/kg/da va oral. Ajuste de dosis en mayores de 60 aos y en insuficiencia renal.

La duracin ptima del tratamiento es desconocida. se sugiere que luego de haber inducido la remisin se debe mantener la misma por 6 a 9 meses con bajas dosis de prednisona y azatioprina. La plasmafresis se suspende si el paciente mejora y/o si disminuye el ttulo de Ac-AMBG, habitualmente 2 a 3 semanas.

En los casos en que persiste la HAD y/o aumentan los ttulos de Ac. se recomienda continuar.
Los Ac-AMBG deben ser medidos peridicamente, una vez por semana durante la plasmafresis y luego cada dos semanas hasta obtener dos resultados negativos. Si el ttulo persiste elevado se debe continuar tambin con ciclofosfamida.

LES El SPR tiene elevada mortalidad y requiere tratamiento inmunosupresor urgente con corticoides y ciclofosfamida.

Tambin el micofenolato mofetil2000 mg/da y el rituximab 375 mg/m2/semana durante 4 semanas. tienen menor toxicidad y han mostrado ser efectivos en lograr la remisin pero con mayor porcentaje de recadas