UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

(Universidad del Per, DECANA DE AMRICA)

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA E.A.P FARMACIA Y BIOQUIMICA

CTEDRA DE FARMACOLOGA CURSO : FARMACOLOGA I

FACTORES FISIOLGICOS Y FISIOPATOLGICOS QUE ALTERAN LA RESPUESTA A LOS FRMACOS. TRANSPORTE DE FRMACOS. METABOLISMO DE FRMACOS. FARMACOGENTICA

METABOLISMO DE FRMACOS
INTEGRANTES:
CHAUPIS PAHUACHON, KENNETH DAVID CONDO RAMIREZ, MERCEDES ELIZABETH LOAYZA SOSA, LUIS SALVADOR PONCE CRDENAS, NUBIA PATRICIA QUISPE DEL CAMPO , JANETH MILAGROS

METABOLISMO DE FRMACOS

Generalmente Hidrfobos

Metabolismo de frmacos

Penetran la capa doble de lpidos Xenobiticos

Sin Metabolismo de Frmacos

Eliminacin

Clula
Con Metabolismo de Frmacos Interaccin FrmacoReceptor

Metabolitos hidrosolubles

Eliminacin

Esquema general de las transformaciones metablicas de un frmaco

Zonas donde se metabolizan frmacos

Frmaco absorcin

Otros sitios metablicos: Rin Intestino Glndulas suprarrenales otros tejidos

Intestino metabolismo

Hgado

Mucosa nasal

Pulmn

Frmacos administrados por va oral

Frmacos administrados por va inhalatoria

Biotransformacion Dividida en dos fases Fase 1

Se aaden sustituyentes a la molcula o se liberan en ella grupos funcionales que aumenta la ionizacin e hidrosolubilidad. *No suficientemente hidrosolubles.

Fase 2
Toma de sustrato al producto resultante de la fase 1. Aumenta el tamao de la molcula (*por conjugacin) con ello en general se: Inactiva el frmaco

Incrementa su hidrosolubilidad

Facilita excrecin pore:

Orina

Bilis

FASE I

REACCIONES DE LA FASE I
Citocromo P450

La hemoprotena (la Cit P450)

MECANISMO DE DESINTOXICACIN CELULAR frmaco

Frmaco oxidado

NADP+

P- 450 3+

F-P-4503+

Flavoprotena reducida

Flavoprotena oxidada

NADPH

O-F-P 450 3+
F-P-450 2+ H2O

O2

2 H+

NADPH + H+ + O2 + Droga NADP+ + H2O + Droga oxidada

Principales reacciones
REACCIN N-DESALQUILACIN
CH3 H3C N O CH3 N N CH3 H2N O CH3 N N CH3 + 2 HCHO

EJEMPLOS Imipramina, diazepan, codena, cafena.

aminopirina

4-aminoantipirinapirina

O-DESALQUILACIN

Codena, indometacina, dextrometorfano.

HIDROXILACIN ALIFTICA

Ibuprofeno, fenobarbital, midazolan.

Principales reacciones
REACCIN
HIDROXILACIN AROMATICA Introduccin de un grupo hidroxilo sobre un anillo aromtico. N- OXIDACIN
OH O HN O N H CH2CH3 O O HN N H O CH2CH3 O

EJEMPLOS Fenitona, barbital, warfarina.

fenobarbital

clorfeniramina, dapsona, meperidina.

S-OXIDACIN

Cimetidina, clorpromazina, tioridazina, omeprazol.

Principales reacciones
REACCIN DESAMINACIN EJEMPLOS Diazepan, anfetamina.

Anfetamina amina primaria

desaminacin oxidante

Flavin Monooxigenasa (FMO)

Ranitidina e Itopride(substratos para FMO3)

Oxidacin no microsomal Monoamino oxidasas (MAO)

Hidrlisis
Hidrlisis de Esteres

Hidrlisis de Amidas

FASE II

 Glucuronizacin /Glucuronidacin / Glucoronoconjugacin

UDPG T
*Sustratos capaces de dar reacciones de glucuronizacin:

Conjugacin con sulfatos

*Sustratos capaces de dar reacciones: Ademas de alcoholes, fenoles y aminas; tambin en algunas hormonas.

 Conjugacin con glutatin

El glutatin IC inactiva frmacos electrfilos.

Enzimas glutatin transferasas (GST)

Desintoxicadora importante

*Esta conjugacin difiere de las otras conjugaciones de tipo II dado que las especies electrfilas son las ms reactivas

N-acetilacin
La acetilCoA acetila un aminoacido del sitio activo de la Nacetiltransferasa

El grupo acetilo es transferido al grupo amino del sustrato

Principal va de metabolizacin para los grupos amino. Mediada por acetilcoenzima A

 Metilacin

NNMT, PNMT, HNMT COMT, POMT

TPMT, TMT

N - metiltransferasas Anfetamina, Efedrina O - metiltransferasas Catecolaminas, Estradiol S - metiltransferasas Tiouracilo C - metiltransferasas Productos endgenos

*Los grupos aceptores de metilo son alcoholes, aminas y tioles.

IMPORTANCIA DEL METABOLISMO XENOBITICO

IMPORTANCIA DEL METABOLISMO XENOBITICO

Rpida perdida de la eficacia teraputica

METABOLISMO DE LOS FRMACOS

Aumenta el AUC de concentracin/tiempo Disminuye la eliminacin

Desactivacin de su eficacia teraputica

Facilitar su eliminacin.
Inhibicin de determinadas enzimas metabolizadoras de frmacos

Induccin del metabolismo de un frmaco

Los productos xenobiticos activan la transcripcin e induccin de genes que codifican enzimas metabolizadoras de frmacos.

Androstanol Clotrimazol Meclizina Gemfibrozilo Fenofibrato

Rifampicina Ritonavir Nifedipina Hiperforina

Receptor de aril hidrocarburo (AHR)

CYP1A1 CYP1A2 CYP1B1

Activan cancergenos qumicos

Receptor de pregnano X (PXR)

CYP3A4 SULT UGT

Metaboliza los esteroides

Receptor constitutivo de androstano (CAR)

CYP2B6 CYP2C9 CYP3A4 GST UGT SULT

Induce la degradacin de frmacos Regula la degradacin de bilirrubina

Omeprazol

Receptor acoplado al proliferador peroxisoma (PPAR)

Enzimas metabolizadoras de ac. grasos CYP4

Oxida acidos grasos y farmacos con cadenas laterales que contienen ac. grasos

IMPORTANCIA DEL METABOLISMO DE LOS FARMACOS PARA SU PROCESO DE CREACIN

Interacciones farmacolgicas

Enzimas

Frmaco Variaciones individuales de su metabolismo por polimorfos genticos

Efectos secundarios

Roedores

Velocidad del metabolismo

Clulas hepticas humanas Extractos de clulas que contienen enzimas metabolizadoras

Citocromo p450 biodisponibilidad Toxicidad

toxicidad, hipersensibilidad, racciones inmunolgicas , bioactivacin de intermediarios reactivos y reacciones idiosincrsicas.

clopidogrel y atorvastatina

Velocidad de metabolizacin

CYP3A4 Y CYP3A5 N-Desmetilacin de eritromicina

Atorvastatin |acid and atorvastatin lactone.

OXIDATION OF TAMOXIFEN BY HUMAN FLAVIN-CONTAINING MONOOXYGENASE FMO1 AND FMO3 TO TAMOXIFEN-N-OXIDE

Parte P. & Kupfer D.;Drug Metab Dispos.2005; 33(10):1446-52.

The metabolism of carbamazepine in humans: steric course of the enzymic hydrolysis of the 10,11-epoxide.

FASE I

FASE II

Med. Chem., 1987, 30 (5): 768773

Giuseppe Bellucci, eat al.; J.

Presencia de algunas enzimas metabolizantes de frmacos

Los medicamentos pueden participar como sustratos inhibidores o inductores de dichas enzimas.

Donde la formacin de metabolitos qumicamente reactivos, pueden tener una detoxificacin inadecuada Y permitir la unin covalente a macromolculas celulares resultando: Toxicidad, incluyendo necrosis, teratogenicidad e hipersensibilidad

Citocromo p450 Fase I : 3 derivados monohidroxilados

Fase II : in vitro, conjugacin, 3 monoglucoronoco njugados

Se evalu el efecto de una dosis teraputica de acetaminofn de 100 mg/kg en ratas con desnutricin aguda. Se observ un descenso estadsticamente significativo en los niveles plasmticos de glucosa (p< 0.001), cido glucurnico (p< 0.05) y glucurnido de acetaminofn (p< 0.005), y un aumento significativo del acetaminofn plasmtico (p< 0.05) en los animales desnutridos tratados. La desnutricin afect el metabolismo, el volumen de distribucin y el clearance de una dosis teraputica de acetaminofn en el modelo experimental.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
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