TEORÍA SUBYACENTE AL TTO.

Deficiencia GSH- Bloqueo Ciclo de Metilación

Aproximación Metodológica al Tratamiento para

el Síndrome De Fatiga Crónica

-Relación Intoxicación por Metales Pesados, FM y SQM-

Teoría, Experiencia Empírica y Evidencias

Congreso Nacional MERCURIADOS Valencia 27-Junio-2009

Sergio Ballesteros Soriano
Ciclo de Krebs. Metabolismo básico (Genova Diagnostics)

TEORÍA SUBYACENTE AL TTO.

CONCEPTOS BÁSICOS: TEORÍA SUBYACENTE AL TTO.

•DEFINICIÓN EM/SFC:
Encefalopatía Miálgica / Síndrome de Fatiga Crónica (EM/SFC):

De acuerdo con el Documento Canadiense de Consenso [2] , podemos definir el Síndrome

de Fatiga Crónica de la siguiente manera:

“(…) EM/SFC es una enfermedad orgánica fisiopatológica multisistémica adquirida que

existe tanto en forma esporádica, como epidémica. La Encefalomielitis miálgica (G93.3 del ICD
10), que incluye el SFC, está clasificada como enfermedad neurológica en la Clasificación
Internacional de Enfermedades de la Organización Mundial de la Salud (OMS). La fatiga crónica
no debe ser confundida con EM/SFC porque la "fatiga" de EM/SFC representa el agotamiento
fisiopatológico y es solamente uno de muchos síntomas. Cada vez hay más evidencias
de investigaciones que demuestran anomalías fisiológicas y bioquímicas que identifican
a la EM/SFC como un trastorno biológico y clínico diferenciado. (…)”
CONCEPTOS BÁSICOS: TEORÍA SUBYACENTE AL TTO.

•SÍNTOMAS EM/SFC: CRITERIOS DE FUKUDA DEL SFC (CDC1994 ) [1]

Criterios Mayores:

•Fatiga crónica persistente (6 meses como mínimo) o reincidente, inexplicable (…)

• (…) Reducción del 50 % del rendimiento habitual, tanto físico como intelectual

Criterios Menores:

1. Trastornos de la concentración o memoria de corto plazo.

2. Faringitis.
3. Ganglios cervicales o axilares dolorosos.
4. Dolores musculares.
5. Dolor articular sin inflamación.
6. Dolor de cabeza de un nuevo tipo, modelo o severidad.
7. Sueño no reparador.
8. Fatiga post-ejercicio de más de 24 horas de duración.

* Caso SFC: El Criterio Mayor más cuatro de los menores.

CONCEPTOS BÁSICOS: TEORÍA SUBYACENTE AL TTO.

• OTRAS ALTERACIONES [2,3,4,5,6,7,8,24]

Fallo mitocondrial (en el metabolismo básico energético):

Glucosa + O2 = CO2 + ATP (moneda energética)

Infecciones (¿Oportunistas?):

• Virus: (EBV, CMV, Enterovirus, HHV-6 Parvovirus, Coxiella burnetii, Brucella, Ros River
virus, Hepatitis C, “micoplasmas”, Inoue-Melnick virus, Borna virus, ETC.)
• Bacterias: (Borrelia -Lyme-, Rickettsia, Clamidias)

• Parásitos

• Hongos

Estrés Oxidativo: Bajo GSH y demás antioxidantes / exceso radicales libres

Excitotoxicidad: Exceso NMDA-glutamato

CONCEPTOS BÁSICOS: TEORÍA SUBYACENTE AL TTO.

Manifestaciones Sistema nervioso autónomo:

• Intolerancia ortostática
• Hipotensión mediada neuralmente
• Taquicardia postural ortostática
• Hipotensión postural retardada
• Palpitaciones con o sin arritmias cardiacas
• Dolor de Pecho similar a Angina y/o Trombosis
• Trastornos respiratorios
• Irregularidades intestinales
• Disfunción de vejiga
• Episodios sudor/escalofríos
• Espasmos vasculares

Manifestaciones endocrinas:

• Alteraciones eje HPA (Cortisol, DHEA, Aldosterona, testosterona, estrógenos…)

• Tiroiditis de Hashimoto, Hipotiroidismo subclínico
• Deficiencia HGH
CONCEPTOS BÁSICOS: TEORÍA SUBYACENTE AL TTO.
Manifestaciones Neuroendocrinas:

• Perdida estabilidad termostática

• Injtolerancia Frío-Calor
• Cambios de Peso
• Hipoglucemis

Manifestaciones inmunes:

• Activación de la vía 2-5A sintetasa / RNase-L (Disfunción mecanismo antivírico

intracelular)
• Elevación PKR (Proteína Quinasa R- Prtección antivírica)
• Aumento ratio Th2/Th1: deficiente respuesta inmune celular (combatir virus, hongos, a
nivel intracelular) y sobre activación respuesta humoral (Respuesta extracelular-Alergias,
elevación IG’s)
• Reducción actividad células naturales asesinas (NK) y de linfocitos CD8 citotóxicos ,
por menos producción de perforina, y por déficit de granzimas y perforina: matar células
infectadas, y cancerígenas, etc.
• Activación Linf.T crónica:(alta expresión CD8, CD26 y HLA-DR,. Reducción células
supresoras CD8)
• Cronificación y reactivación vírica:
P.Ej. Los enterovirus o el EBV
CONCEPTOS BÁSICOS: TEORÍA SUBYACENTE AL TTO.

Manifestaciones Sist. Cardiovascular:

• Cardiomiopatía diastólica: Fallo en la relajación cardiaca-poca carga sanguínea para

bombear en la sístoles.

• Bajo valor “Q” o litros de sangre que bombea el corazón por minuto: Falta de ATP

• Disminución volumen sanguíneo: Diabetes Insípidus, baja hormona antidiurética

• Flujo capilar Anormal

• Hipercoagulación

Manifestaciones neurológicas/Cognitivas: Anomalías escáneres cerebrales

Alteraciones motoras y de percepción

Influencia genética: (etiología, etiopatogénesis)

CONCEPTOS BÁSICOS: TEORÍA SUBYACENTE AL TTO.

Glutatión: ¿Qué es? Funciones principales [9]:

•Un tripéptido compuesto de glutamato, cisteína y glicina

•Se encuentra en todas la células, sangre, bilis y en el fluido epitelial de la
capa que cubre los pulmones
•Sintetizado por las células, particularmente en el hígado
•La sustancia celular más abundante en tiol – forma reducida de azufre.
•Tiene formas reducidas y oxidadas, GSH y GSSG
•El ratio de GSH a GSSG controla el potencial de redox en las células
•Sirve como base del sistema antioxidante, quelando especies de oxígeno
reactivo
•Conjuga varias clases de toxinas para su eliminación del cuerpo en la Fase II
de la desintoxicación hepática, y reduce (neutraliza) los radicales libres
generados durante la Fase I de la desintoxicación en general
CONCEPTOS BÁSICOS: TEORÍA SUBYACENTE AL TTO.

Glutatión: ¿Qué es? Funciones principales:

•Apoya al sistema inmune, especialmente la inmunidad mediada

celularmente

•Juega un papel importante en la síntesis de las proteínas que contienen

cisteína

•Participa en la producción de bilis

•Tiene otros muchos papeles

CONCEPTOS BÁSICOS: TEORÍA SUBYACENTE AL TTO.

Funciones principales del ciclo de metilación [6,7,9-23]:

- Su función básica es donar grupos metilo (CH3), para una gran cantidad de reacciones
bioquímicas en el organismo, controlando el metabolismo global del azufre, equilibrando la
necesidad de grupos de metilo, de GSH para controlar el estrés oxidativo, y de otros
metabolitos de azufre, incluyendo cisteína, taurina y sulfato.

- Coordina la producción de nuevo ADN/ARN con el suministro de grupos de metilo que se utilizan
para metilar el ADN, entre otros muchos papeles.

- Regulación de la expresión genética: La metilación es el proceso más importante de regulación

epigenética, y afecta de forma directa a los otros dos (Impronta genética y modificación de las
histonas). De esta manera la metilación es fundamental para la activación/desactivación de genes,
silenciamiento de genomas virales, etc.

- Protección del ADN, evitando las mutaciones en la replicación celular.

- Producción de antioxidantes, como el glutatión.

CONCEPTOS BÁSICOS: TEORÍA SUBYACENTE AL TTO.

Funciones principales del ciclo de metilación:

-Producción de nuevo material genético (ADN/ARN), necesario para la síntesis de nuevas células y
para su reparación. Esto es extremadamente importante para aquellos sistemas que requieran una
rápida replicación celular, como es el caso del sistema inmunológico, o de las células epiteliales del
intestino (entericitos).

- Síntesis de proteínas, y regulación de su actividad (procurando la apropiada expresión genética de

los genes que las codifican).

- Mantenimiento del tejido nervioso (la metilación se requiere para sintetizar la proteína mielínica
básica, que conforma la mielina) y formación de numerosos neurotransmisores.

- Movilización de las grasas y del colesterol para que no se acumulen en las arterias y el hígado.

-Regulación hormonal, incluyendo estrógenos, adrenalina y melatonina, regulando de esta manera

nuestro “reloj” interno, o ciclo circadiano.
CONCEPTOS BÁSICOS: TEORÍA SUBYACENTE AL TTO.

Funciones principales del ciclo de metilación:

-DESINTOXICACIÓN: La desintoxicación en el hígado se lleva a cabo generalmente por dos fases;
la primera “prepara” las toxinas liposolubles, y la segunda las conjuga e hidroliza para poder
eliminarlas:

La Fase I del hígado se lleva a cabo fundamentalmente por la familia de enzimas que componen el
citocromo P450. En las reacciones que se lleva a cabo en esta fase se genera una alta cantidad de
radicales libres, que han de ser “controlados” principalmente por el GSH, al ser el antioxidante más
abundante en el organismo y en el hígado. Por ello es fundamental que los niveles de GSH sean los
adecuados para que la fase I del hígado no produzca exceso de éstas especies reactivas.

La metilación es en sí misma una de las seis vías de conjugación de la llamada fase II del hígado;
asimismo del ciclo de metilación depende la formación de glutatión (GSH) y de sulfato, que participan
en las dos principales vías de esta fase (sólo el GSH desintoxica el 60% de todas las exo/endoxinas
de nuestro organismo). Además la formación de taurina también es dependiente del ciclo de
metilación, la cual, junto con la glicina, constituye otra de las seis vías. Por tanto, el ciclo de
metilación es responsable de la formación de las sustancias requeridas por 4 de las
principales vías de desintoxicación de la fase II.
CONCEPTOS BÁSICOS: TEORÍA SUBYACENTE AL TTO.

Funciones principales del ciclo de metilación:

-Regulación del sistema inmune. Sin el adecuado material genético las células inmunitarias no pueden
replicarse como necesitarían, produciéndose situaciones de autoinmunidad y de inmunosupresión. La
metilación también juega un papel importante en el reconocimiento de antígenos, y es necesaria para la
regulación de la actividad inmunitaria, vía regulación de la expresión genética.

-La metilación está relacionada de forma indirecta con el ciclo de la urea, ya que cuando la metilación
se bloquea parcialmente, el ciclo de transulfuración es redireccionado hacia la formación de taurina en
lugar de hacia la creación de glutatión, lo que puede llevar a un aumento de los sulfitos y del amoniaco,
el cual puede saturar el ciclo de la urea. Los sulfitos por su parte pueden inhibir la actividad de la
enzima G6PDH, factor limitante en la vía de las pentosas fosfato, que normalmente suple NADPH para
la formación de ácidos grasos de novo y para el reciclaje del glutatión.

-Inactivar histamina: reacciones de hipersensibilidad inmediata y alérgica , segregar HCL,

neurotransmisor “de alerta” SNC.
CONCEPTOS BÁSICOS: TEORÍA SUBYACENTE AL TTO.

Ciclo de metilación y Fallo mitocondrial [6,7,9-23]:

-Por último, destacar el papel que el ciclo de metilación “juega” en el fallo mitocondrial propio de
ésta y otras muchas enfermedades, como la Fibromialgia o el Autismo, puesto que en última
instancia este fallo en la respiración mitocondrial es, muy probablemente, el principal
responsable de la fatiga propia de estas enfermedades, y de muchos otros síntomas derivados:

* Se requiere metilación para crear L-carnitina a partir del aminoácido lisina, y Coenzima Q10
(CoQ10) a partir del ácido alfa-hidroxibutírico, ambas moléculas vitales para la respiración celular
aeróbica (La L-carnitina se requiere para introducir los ácidos grasos en la mitocondria, para su posterior
beta-oxidación, mientras la CoQ10 interviene en el transporte de electrones mitocondrial, necesario para
la fosforilación oxidativa, donde se recicla el ATP).

* Una enzima encargada de producir L-carnitina también participa en el ciclo de metilación, y se

sabe que si éste está bloqueado, dicha enzima tiene preferencia por el ciclo de metilación, y deja de
producir L-carnitina.
CONCEPTOS BÁSICOS: TEORÍA SUBYACENTE AL TTO.

Ciclo de metilación y Fallo mitocondrial:

* El ciclo de metilación es necesario para crear antioxidantes como el glutatión, encargados de
evitar el daño oxidativo de los lípidos, las proteínas y los ácidos nucleicos. Esto es especialmente
importante para la generación de energía celular, dado que algunas de las enzimas participantes en el
metabolismo energético (glucólisis, ciclo de krebs, transporte de electrones, fosforilación oxidativa), son
muy susceptibles de oxidación, pudiendo ser inhibidas. De la misma manera, las membranas
mitocondriales también son muy proclives a la peroxidación lipídica, pues en ellas se desprende el
radical superóxido como consecuencia de la fosforilación oxidativa y la necesaria reducción del O2 en
H2O; en este caso, la CoQ10 (formada mediante la metilación) también actúa de forma esencial como
antioxidante liposoluble.

* El ciclo de metilación es necesario para desintoxicar los metales pesados y otros tóxicos, los
cuales producen daño celular de forma directa, interfiriendo con la regulación del ADN, alterando el
funcionamiento de distintas enzimas y receptores celulares, y depletando nutrientes esenciales, entre
otros efectos nocivos como la mimetización hormonal. Estos efectos afectan de manera notoria al
metabolismo energético celular.

* El ciclo del folato, ligado al de metilación, es necesario para

reciclar la tetrahidrobiopterina (BH4), que es el factor limitante en la
actividad de la enzima NOS, necesaria para reciclar la citrulina en el
ciclo de la urea. La deficiencia de BH4 genera peroxinitrito y superóxido,
que inhiben de forma directa el ciclo de Krebs y dañan el ADN
mitocondrial.
CONCEPTOS BÁSICOS: TEORÍA SUBYACENTE AL TTO.

Ciclo de metilación y Fallo mitocondrial:

* El ciclo de metilación es necesario para crear nuevo material genético, ARN y ADN, que se necesita
por las células para repararse y reproducirse, sobre todo en el sistema inmunológico, el cual, si es
deficiente, permite la proliferación de microorganismos que se insertan en las células y modifican su
actividad, dañando la mitocondria y otras funciones celulares.
celulares

* La metilación es necesaria para evitar el daño del ADN por los radicales libres, y así evitar
mutaciones malignas en la mitocondria.

* El bloqueo en el ciclo de metilación puede llevar a redireccionar el ciclo de trasnsulfuración hacia la

formación de taurina en lugar de glutatión. Esto puede elevar los niveles de sulfitos, los cuales inhiben
la enzima G6PDH,
G6PDH factor limitante en la vía de las pentosas fosfato, impidiendo la obtención de
energía desde la glucosa (glucólisis, en forma de NADPH), e inhibiendo el reciclaje del glutatión,
tarea en la que también esta enzima está implicada.
Ciclo de Krebs. Metabolismo básico (Genova Diagnostics)

TEORÍA SUBYACENTE AL TTO.

Ciclo de Metilación y adyacentes (Dra. Amy Yasko)

TEORÍA SUBYACENTE AL TTO.

Ciclo de Metilación y adyacentes (Dra. Amy Yasko)

TEORÍA SUBYACENTE AL TTO.

 TEORÍA SUBYACENTE AL TTO.

POSTULADO TEORÍA: La premisa del protocolo es que debido a ciertos

polimorfismos genéticos presentes en un ciclo bioquímico del organismo que se halla en
todas las células, llamado de metilación, más la acción de ciertos estresantes (de forma
individual o conjunta), como los tóxicos, las infecciones, el estrés físico/psíquico, etc., que
agotan el glutatión (GSH), principal antioxidante del organismo, dicho ciclo funciona de
manera menos eficiente de lo que debiera, y de esta forma se suceden una serie de
bloqueos metabólicos y de otras alteraciones a nivel celular y sistémico, que en última
instancia llevan a desarrollar el Síndrome de Fatiga Crónica. Esta teoría explicaría la
cronicidad del SFC, al encontrarse bloqueado el ciclo de metilación, necesario para
formar GSH, y por tanto perpetuándose un estado de estrés oxidativo, acumulación de
tóxicos, e inmunodeficiencia. Sería pues necesario restaurar el ciclo de metilación para
poder reestablecer la homeostasis celular y el correcto metabolismo.

Este ciclo también puede inhibirse por multitud de factores de forma directa,
principalmente por la acción de los metales pesados, más específicamente del mercurio,
del aluminio y del plomo, que se sabe inhiben de forma directa algunas de las principales
enzimas involucradas en el ciclo de metilación y en otros interrelacionados
ETIOPATOGENIA PROPUESTA [25]: TEORÍA SUBYACENTE AL TTO.

Explicación teoría para profanos en la materia:

R. Konynenburg.14-12-08.

(Al escribir este resumen me doy cuenta de que corro el riesgo de dejar fuera muchos detalles, y atender algunas cosas
de manera superficial, y también de “ofender” a algunas personas del grupo que tienen ya muchos conocimientos sobre
lo que aquí se discute)

1.- Para desarrollar un caso aislado de SFC (No estoy hablando sobre las epidemias), necesitas haber heredado ciertas
variaciones genéticas de tus padres. Estas son llamadas polimorfismos o polimorfismos de un único nucleótido (SNP).
Sabemos cuales son algunos de los más importantes, pero no los conocemos todos todavía. Es un tema que necesita
más investigación.

2.-También necesitas haber pasado por situaciones en tu vida que exijan una gran demanda de glutatión. El glutatión
(GSH) es como una pequeña proteína, y hay un poco en cada célula del cuerpo y de la sangre. Protege el organismo de
bastantes pequeñas cosas que pueden causar problemas, incluyendo los químicos que son tóxicos y los radicales libres
oxidantes. También ayuda al sistema inmune a combatir patógenos (bacterias, virus, hongos) de forma que estés
protegido contra sus infecciones.

3.-Los radicales libres oxidantes son moléculas que tiene un número impar de
electrones y son altamente reactivos a nivel químico. Se forman normalmente
como parte del metabolismo corporal, pero si se elevan en exceso y no son
eliminados por el GSH y el resto del sistema antioxidante, reaccionarán con
moléculas con las que no deberían, y causarán problemas. Esta situación se
conoce como estrés oxidativo, y es probablemente la alteración bioquímica
mejor corroborada en el SFC.
ETIOPATOGENIA PROPUESTA [25]: TEORÍA SUBYACENTE AL TTO.
4.-Existe una gran variedad de situaciones en el día a día que pueden exigir grandes demandas de GSH. Estas
incluyen daños físicos, cirugía, exposición a químicos tóxicos tales como pesticidas, disolventes, o metales pesados
como el mercurio, arsénico o plomo, exposición a agentes infecciosos o vacunas, o estrés emocional que produce la
secreción de gran cantidad de cortisol y adrenalina, especialmente si dichas situaciones de estrés se cronifican en el
tiempo. En realidad cualquier circunstancia que “estrese” tu cuerpo o tu mente supondrá una demanda de
glutatión. Todas las personas sufren continuamente situaciones estresantes (como las mentadas), y el cuerpo de una
persona sana, normalmente es capaz de afrontar la demanda de GSH reciclando sus moléculas y/o sintetizando nuevas,
mientras se requieran. Sin embargo, si el organismo de una persona no puede mantener los niveles necesitados de
GSH, debido a un exceso de demanda y/o a la presencia de determinados polimorfismos heredados, que interfieren con
su reciclaje y/o con su síntesis, los niveles de GSH en las células pueden descender demasiado. Cuando el GSH se
mide apropiadamente en las personas con SFC (p.ej. con el Panel de Metilación ofrecido por los laboratorios ELN),
generalmente se encuentra deficiente.

5.-Una de las tareas que el GSH normalmente realiza, es proteger el suministro de vitamina B12 (de la dieta), para
que no reacciones con tóxicos.Si se deja desprotegida, la B12 es muy reactiva químicamente. Si reacciona con toxinas,
no puede cumplir con sus importantes tareas en el organismo. Un test de sangre rutinario de B12 no revelará este
problema. De hecho, mucha gente con SFC parece tener elevados niveles de B12 en la sangre, mientras sus cuerpos no
son capaces de usarla adecuadamente. El mejor test para verificar esta anomalía es el análisis de ácidos orgánicos en
orina que incluya el ácido metilmalónico. Éste ácido se mostrará elevado si los niveles de B12 no están llegando a las
células para ser activadas y cumplir con sus funciones, siendo esto algo habitual en el SFC.

6.-Cuando el nivel de GSH desciende demasiado, La B12 se queda desprotegida y vulnerable y es malgastada
reaccionando con toxinas. Además los niveles de tóxicos se elevan en el cuerpo si no hay suficiente GSH para
eliminarlos, por lo que existen dos situaciones adversas que actúan conjuntamente para “sabotear” la B12 cuando el
GSH está demasiado bajo.
ETIOPATOGENIA PROPUESTA [25]: TEORÍA SUBYACENTE AL TTO.
7.-La tarea más importante que la B12 lleva a cabo en el organismo es formar metilcobalamina (MB12), que es una de
las dos formas activas de B12. La MB12 se necesita para que la enzima Metionina Sintasa (MS) funcione. Una
enzima es una sustancia que cataliza una determinada reacción bioquímica.

8.-Cuando no hay suficiente MB12, la MS tiene que ralentizar su reacción. Dicha reacción se sitúa en la unión del
ciclo de metilación con el ciclo del folato. Por lo que cuando el ritmo de esta reacción disminuye, afecta a ambos
ciclos.

9.- El ciclo de metilación se encuentra en todas las células del cuerpo (sin contar los glóbulos rojos que son inusuales
en muchos aspectos). Este ciclo se encarga de realizar importantes tareas. En primer lugar se ocupa del suministro de
grupos metilo (CH3) para una gran variedad de reacciones en el organismo. Algunas de dichas reacciones sintetizan
sustancias como creatina, carnitina, coenzima Q10, fosfatodilcolina, melatonina, entre otros muchos compuestos
importantes para el cuerpo. No es una coincidencia que estas sustancias se han encontrado bajas en el SFC, de
manera que los enfermos suelen tomarlas como suplementos nutricionales. No se fabrican suficientes cantidades de
estas sustancias debido al bloqueo parcial en el ciclo de metilación. Este ciclo también suministra grupos metilo para ser
unidos a las moléculas de ADN, y esto ayuda a determinar si las instrucciones en el ADN serán expresadas para fabricar
determinadas proteínas, de acuerdo con sus respectivos patrones. La “Lectura” del ADN hace referencia a la “expresión
genética”. Los grupos metilo (CH3) evitan o “silencian” dicha expresión genética. La sobre-expresión genética se
ha demostrado en el SFC, y sospecho que esto, en parte, es debido a la falta de suficiente metilación para silenciar la
expresión genética.

10.-Otra tarea que el ciclo de metilación lleva acabo es regular el uso general
del sulfuro en el cuerpo. El sulfuro proviene de la dieta en forma de algunos
aminoácidos que constituyen las proteínas (metionina y cisteína), y también
como taurina, y parte en forma de sulfato. El ciclo de metilación regula la
producción de varias sustancias que contienen sulfuro y que necesita el cuerpo.
Los niveles de metabolitos sulfurosos son a menudo encontrados anormales en
personas con SFC.
ETIOPATOGENIA PROPUESTA [25]: TEORÍA SUBYACENTE AL TTO.

11.- Una de las substancias sulfurosas más importantes del organismo es el GSH. ¡Ahora ya es posible ver la
situación similar a la de “un perro persiguiendo su cola”! De modo que lo que cronifica el SFC,
SFC y deja a las personas
enfermas sufriendo durante años y años, es la interacción entre el GSH, la vitamina B12 y el ciclo de metilación.
Cuando el GSH desciende en exceso, el efecto sobre la vitamina B12 ralentiza el ciclo de metilación demasiado. Los
metabolitos del azufre son pues divertidos en demasía hacia la vía de la transulfuración (que está conectada con el ciclo
de metilación), son oxidados para formar cistina (por exceso de estrés oxidativo), forman H2S, y finalmente se convierten
en tiosulfato y sulfato, que son excretados por la orina. Esto disminuye la producción de GSH, que requiere cisteína en
lugar de cistina (forma oxidada de la primera), lo que lleva a un círculo vicioso que mantiene el malfuncionamiento bio-
fisiológico y perpetúa la enfermedad.

12.-Además, el ciclo del folato queda parcialmente bloqueado por el bloqueo parcial de la enzima MS, dado que
ésta une las reacciones del ciclo de metilación y las del folato. Este bloqueo parcial del ciclo del folato, disminuye el uso
de 5-metil-tetrahidrofolato (5-M-THF) (sustancia que se encuentran en el Folapro o en el Metafolin) para formar
tetrahidrofolatro (THF). Esto produce una acumulación del 5-M-THF en las células, saliendo posteriormente de las
mismas al plasma sanguíneo. EL resultado final es que en las células se agotan algunas formas del folato, que
deberían haberse producido a partir del THF, y mantenidas dentro de las células; este mecanismo se conoce como “la
trampa del folato”. Así que, llegados a este punto, las células no tiene suficientes sustratos para hacer funcionar la
enzima MS (MB12 y 5-M-THF) a su ritmo normal. Sin embargo, hay algunas personas que todavía tienen suficientes
metabolitos de algunos folatos en este punto, por haber estado tomando ácido fólico y no tener SNPs en las enzimas
que convierten entre sí las formas distintas de folatos, pero todavía a estas personas les falta suficiente MB12. El Panel
de Metilación ofrecido por los laboratorios ELN puede distinguir entre estas dos situaciones.
ETIOPATOGENIA PROPUESTA [25]: TEORÍA SUBYACENTE AL TTO.

13.-Este
Este es el mecanismo bioquímico principal del SFC. Creo pues que todas las demás anomalías parten de
aquí.
aquí Como es sabido, se dan muchos síntomas en el SFC. No los voy a discutir todos con detalle aquí, aunque sí quiero
explicar cómo se produce la fatiga: Las células contienen pequeñas “fábricas de energía” llamadas mitocondrias. Su
trabajo es utilizar la comida como combustible para producir ATP (adenosina trifosfato). El ATP actúa como fuente de
energía para posibilitar un gran número de reacciones celulares. Por ejemplo, se necesita para la contracción de las
fibras musculares, y también se requiere para proveer la energía necesaria para enviar los impulsos nerviosos. El ATP
también suministra la energía requerida para formar ácido estomacal y enzimas digestivas para digerir la comida, entre
muchas, muchas otras funciones. Cuando el GSH desciende demasiado en las células musculares, los niveles de
radicales oxidantes aumentan, y éstos reaccionan con parte de la “maquinaria” de las mitocondrias,
disminuyendo su producción de ATP. Así que las células musculares experimentan una crisis energética, que es
lo que causa la fatiga. Con el tiempo, debido a la falta de GSH, se acumulan más problemas en la mitocondria,
incluyendo toxinas, ADN viral, y desequilibrio en los minerales. Esto ha sido observado en los análisis “Perfiles del
ATP y de las Proteínas Traslocasas” ofrecidos por los laboratorios Acumen en UK.

14.-Hay determinadas condiciones que por ahora no puedo explicar a partir de este mecanismo propuesto. No he
buscado y hallado la explicación para todos los aspectos que envuelven el SFC todavía, pero creo francamente
que entiendo un gran número de ellos con cierto detalle, y que he sido capaz de explicar los suficientes, como para
pensar que el resto podrán derivarse también de este mecanismo, si podemos descifrar la bioquímica
subyacente. My hipótesis expuesta en el congreso internacional IACFS 2007, explica con detalle muchos de estos
aspectos.
ETIOPATOGENIA PROPUESTA [25]: TEORÍA SUBYACENTE AL TTO.

15.- Las infecciones por bacterias, virus y hongos en el SFC,

SFC parecen estar implicadas en tres aspectos de la
enfermedad. En primer lugar,
lugar como he mencionado arriba, las infecciones pueden actuar como uno de los estresores
que inicialmente hacen descender los niveles de GSH, y propiciar el inicio de casos aislados de SFC, en personas
genéticamente susceptibles. Sospecho en esta línea que las epidemias de SFC [como la ocurrida en Incline Village
(Nevada, EEUU) a mediados de los 80] fueron causadas por agentes infecciosos especialmente virulentos, siendo el
factor genético menos importante en estos casos.

16.- En segundo lugar,

lugar cuando el GSH, el ciclo de metilación y el del folato no están “trabajando” adecuadamente por el
círculo vicioso descrito arriba, el sistema inmune no funciona correctamente. En esta situación, muchos virus y
bacterias que residen en el interior de nuestras células, lo hacen en un estado de “hibernación”; estas infecciones
pueden reactivarse y producir infecciones que el sistema inmune no puede mantener bajo control completamente.
Esto cuadra con la observación en el SFC de que las infecciones víricas/bacterianas encontradas en esta enfermedad,
están causadas por patógenos que la mayoría de la población sana también portan, pero en su estado latente.

17.-En
En tercer lugar,
lugar cuando las defensas del sistema inmune están deprimidas, los enfermos pueden contraer nuevas
infecciones de otras personas o del medioambiente, y dado que el sistema inmune no puede defenderse de ellas, se
acumulan con el tiempo. El Dr. Garth Nicolson ha demostrado que, por lo general, contra más tiempo de enfermedad,
más infecciones se encuentran en el SFC.

18.-Otras cosas que se acumulan con el tiempo son varios tipos de toxinas,
porque el sistema de desintoxicación depende en gran medida del metabolismo
del sulfuro, y éste no funcionará adecuadamente mientras la persona sufra SFC.
El cuerpo almacena muchas de estas toxinas en la grasa, pero cuando sus
niveles se elevan, empiezan a causar problemas en la bioquímica celular .A
mucha gente con SFC se le han testado los niveles de toxinas (las más
comunes los metales pesados, que son los más fáciles de medir) y
generalmente se suelen encontrar altas.
ETIOPATOGENIA PROPUESTA [25]: TEORÍA SUBYACENTE AL TTO.

19.-Cuanto más tiempo una persona esté crónicamente enferma con SFC, más toxinas e infecciones se
acumulan en su cuerpo, y mas síntomas experimentan. Esto explica porqué la enfermedad cambia con el tiempo, y
porqué alguna gente se vuelve extremadamente debilitada después de permanecer enferma durante muchos años.

20.-La clave principal para deshacer este círculo vicioso que perpetúa la enfermedad, es estimular el
funcionamiento de la enzima MS, para que vuelva a funcionar normalmente, de manera que los bloqueos en los ciclos
de metilación y del folato desaparezcan, y por ende se le permita al GSH elevarse hasta sus niveles de normalidad. Esto
es para lo que el “tratamiento propuesto simplificado” ha sido diseñado., y hasta ahora, la evidencia muestra que esto
ocurre en la mayoría de gente con SFC. Los tratamientos directos para intentar restaurar los niveles de GSH, no han
conseguido hacerlo de forma permanente, aunque han sido útiles para algunas personas. Es necesario por tanto corregir
el bloqueo en la reacción de la enzima MS, para permitir al GSH regresar a sus niveles de normalidad de forma
permanente.

21.-El aspecto mas importante del “tratamiento simplificado” es el uso simultáneo de la B12 inactiva
[hydroxocobalamina (H-B12)] junto con algunas formas activas del folato (5-M-THF y ácido folínico), pero los demás
suplementos son también importantes, principalmente para corregir o prevenir deficiencias de nutrientes esenciales.
Aunque pudiera parecer que el uso de M-B12, sería un forma más efectiva que el uso de H-B12, me preocupa la
posibilidad de que la M-B12 pueda metilar el mercurio (Hg) inorgánico y moverlo hacia el cerebro. Muchos adultos
con SFC han portado amalgamas dentales durante mucho tiempo durante su enfermedad, y así pueden haber
acumulado cantidades significativas de este tóxico. Parece que la mayoría de las personas son capaces de convertir la
H-B12 en M-B12 con el ritmo necesario para comenzar la recuperación, aunque sus niveles de GSH y SAMe, que se
requieren para esta conversión, estén algo bajos.
El multivitamínico que se utiliza en el “tratamiento simplificado” contiene
algo de betaína (Trimetilglicina o TMG), que ayuda a crear SAMe
mediante la enzima BHMT (betaina hidroximetiltransferasa), por la vía
metabólica alternativa a la de la MS.
ETIOPATOGENIA PROPUESTA [25]: TEORÍA SUBYACENTE AL TTO.

22.- Recomiendo que las personas con SFC se realicen el Panel de Metilación (de los laboratorios ELN), para
averiguar si de hecho tienen un bloqueo parcial en el ciclo de metilación y una deficiencia de GSH, GSH antes de
decidir, con sus doctores, si probar este tratamiento. Esto además proporciona un punto cero de partida, a partir del cual
se puede observar el progreso con posteriores repeticiones del test, cada varios meses durante el tratamiento. Los
síntomas pueden no ser una buena guía para estimar el progreso durante el tratamiento, dado que la
desintoxicación y la reacción de Herxheimer pueden empeorar los síntomas, cuando en realidad esto es realmente lo
que se necesita para impulsar a la persona hacia la recuperación.

23.- La principal cuestión en la que estoy trabajando es qué más se requiere para recuperar a los afectados. Todavía no
tengo respuestas para esta pregunta. Mucha gente puede recuperarse sólo con este tratamiento, pero está demostrando
ser un proceso muy lento, y necesitaremos más tiempo para ver la eficacia total de este protocolo. Creo que la razón
por la que se requiere tanto tiempo para recuperarse, es que el ritmo al que las toxinas pueden ser eliminadas mediante
el intestino, la orina, y el sudor, es limitado, y la carga tóxica en el SFC es muy alta. Parece además que la gente que
sufre la enfermedad debido a exposición a mohos tóxicos, literalmente necesitan aislarte de estos entornos, y tomar
las medidas oportunas para eliminar las biotoxinas del organismo. La poca evidencia de la que dispongo hasta ahora,
sugiere que la gente que sufre la enfermedad de Lyme, necesitarán tratar esta infección adicionalmente. No estoy
seguro respecto a determinadas infecciones víricas. Quizás algunas también hayan de ser tratadas aparte. Nos queda
mucho por aprender, pero estoy convencido de que el mecanismo que he descrito arriba es la raíz de la anómala
bioquímica del SFC, y por tanto repararlo debe de ser la piedra angular en el tratamiento.

Dr. R. Konynenburg.
Esquema Etiopatogenia (Según Teoría R. Konynenburg), y recuperación SFC
(Sergio Ballesteros Soriano)

Estresores
(Virus, bacterias, tóxicos, estrés,...)
+ GSH TEORÍA
B12 SUBYACENTE AL TTO.
Polimorfismos
Mg (intracelular) ROS MS Hg, Pb, Al
Ca (intracelular) Tóxicos

Folatos
(trampa del folato)

SFC FALLO
MITOCONDRIAL
BLOQUEO P. CICLO METILACIÓN
Y CICLO FOLATO

Carnitina, CoQ10
S. Inmune
Infecciones S. Redox
crónicas
S. Desintoxicación

Recuperación
SFC Debloqueo
P. Ciclo Metilación B12
y ciclo Folato
MS
GSH
RESTAURACIÓN ROS
FUNCIÓN Tóxicos
MITOCONDRIAL S. Inmune
Infecciones S. Redox
S. Desintoxicación
Ciclo de Metilación y adyacentes (Dra. Amy Yasko)

TEORÍA SUBYACENTE AL TTO.

 TRATAMIENTO SIMPLIFICADO
R. Konynenburg (Actualizado 18-04-09) [26]

(Extraído del programa de tratamiento completo desarrollado por Amy Yasko, PhD.,N.D., que es usado
principalmente para el autismo[1])
SUPLEMENTOS:

FolaPro [2]: ¼ tableta (200mcg) diaria

Actifolate [3]: ¼ tableta diaria

General Vitamin Neurological Health Formula [4]: Empezar con ¼ de tableta y

subir hasta 2 tabletas, según tolerancia.

Phosphatidyl Serine Complex [5]: 1 cápsula blanda diaria

Activated B12 Guard [6]: 1 pastilla sublingual diaria

 TRATAMIENTO SIMPLIFICADO
Referencias:

[1] Yasko, Amy, and Gordon, Garry, The Puzzle of Autism, Matrix Development
Publishing, Payson, AZ, 2006, p. 49.

[2] FolaPro is a registered trademark of Metagenics, Inc.

[3] Actifolate is a registered trademark of Metagenics, Inc.

[4] General Vitamin Neurological Health Formula is formulated and supplied by

Holistic Health Consultants LLC.

[5] Phosphatidyl Serine Complex is a product of Vitamin Discount Center.

[6] Activated B12 Guard is a registered trademark of Perque LLC.

 TRATAMIENTO SIMPLIFICADO
Indicaciones:
Todos estos suplementos pueden ser obtenidos de http://www.holisticheal.com. Excepto el tercero, el
resto pueden encontrarse en otros lugares también.

Las tabletas de los dos primeros suplementos son difíciles de partir en cuartos. Recomendamos que
obtengáis (de farmacia) un buen “partidor” de pastillas de buena calidad para ayudar en este
proceso. De forma alternativa, se pueden machacar hasta convertirlas en polvo, siendo entonces
separadas en una superficie plana usando un cuchillo o una cuchilla de afeitar de una sola hoja, y
los polvos pueden mezclarse. Éstos pueden tomarse juntos oralmente con agua, con o sin comida.

Estos suplementos pueden producir somnolencia en algunas personas, así que en estos casos
podéis tomarlos al acostaros. Pueden ser tomados a cualquier hora del día, con o sin comida
.EMPIEZA DESPACIO: Conforme el ciclo de metilación es desbloqueado, se liberan tóxicos y se
procesan por el organismo, y esto puede llevar a un empeoramiento de los síntomas. SI ESTO
OCURRE, intenta con dosis menores cada dos días. SUBE DESPACIO según tolerancia hasta la
dosis completa.

Aunque este tratamiento consiste sólo en suplementos nutricionales sin prescripción, unos pocos
pacientes han informado de efectos adversos durante el tratamiento. Por lo que es necesario que
los pacientes sean supervisados por médicos mientras reciban el mismo.
 SÍNTOMAS FRECUENTES
R. Konynenburg 18-07-07 [Ref. on-line]

Síntomas positivos y negativos que Richard Konynenburg recopiló de la experiencia de unas 70

personas siguiendo su protocolo durante unos 4 meses (sin ningún rigor estadístico y científico
mesurable y constatable). Notar que yo he experimentado casi todos!! (En cursiva transcribo
literalmente el texto de R. Konynenburg):

Síntomas positivos:

• Mejora del sueño (aunque a unas pocas personas las dificultades de dormir se agravaron
inicialmente)
• Cese de la necesidad e incluso intolerancia a la complementación continuada de hormonas
tiroideas.
• Cese de la necesidad frecuente de orinar y de orinar por la noche.
• Recuperación de la temperatura normal del cuerpo de valores más bajos.
• Recuperación de la tensión sanguínea de valores más bajos.
• Inicio del combate de infecciones de larga duración por parte del sistema inmune.
• Aumento de la energía y capacidad de realizar actividades más exigentes sin experimentar fatiga o
enfermedad a posteriori.
• Desaparición de la mente obnubilada, aumento de la capacidad cognitiva, recuperación de la
memoria.
• Alivio de los síntomas de hipoglucemia.
• Mejora de la tolerancia al alcohol.
 SÍNTOMAS FRECUENTES

• Disminución del dolor (aunque algunos han experimentado empeoramiento temporal, así como
dolores de cabeza, seguramente como consecuencia de la desintoxicación).
• Mejora general de la condición de las personas con SFC,, según amigos y terapeutas.
• Modificación en la relación de pareja/familia, porque ya no necesita tantos cuidados. Necesidad de
repartir las responsabilidades en las relaciones familiares, teniendo en cuenta la mejora de salud y
deseo y capacidad de reafirmarse.
• Retorno de la capacidad de leer y retener lo leído.
• Retorno de la capacidad de ducharse de pie.
• Retorno de la capacidad de estar sentado mucho tiempo.
• Retorno de la capacidad de conducir largas distancias.
• Mejora de la tolerancia al calor.
• Sentirse inusualmente tranquilo.
• Sentirse "más normal y parte del mundo".
• Capacidad de suspender el tratamiento hormonal de esteroides sin experimentar problemas.
• Disminución de sensación de estrés.
• Pérdida de sobrepeso.
Síntomas negativos: SÍNTOMAS FRECUENTES

Los siguientes síntomas negativos, experimentados por varias personas con SFC que están probando
el protocolo simplificado, son los que sospecho están relacionados con die-off y
desintoxicación:

• Dolores de cabeza, "cabeza pesada".

• Alternar períodos de "confusión" mental y mayor claridad mental.
• Tener sensación de resaca con la cabeza pesada por la mañana.
• Malestar transitorio, sentirse griposo.
• Aumento transitorio de cansancio, fatiga que va y viene, debilidad.
• Mareo.
• Irritabilidad.
• Sensación de "fuego en la cabeza: bing, bong, bing", actividad cerebral incrementada.
• Depresión, sentirse abrumado, emociones fuertes
• Necesidad mayor de dormir o descansar durante el día.
• Nódulos linfáticos hinchados o doloridos.
• Décimas de fiebre.
• Mucosidad por la nariz, estornudos, tos.
• Dolor de garganta.
• Sofocos.
• Picor.
• Sudoración incrementada, olor raro de la transpiración.
• Sabor "metálico" en la boca.
 SÍNTOMAS FRECUENTES
• Nausea transitoria.

• Dolores abdominales.

• Aumento de la actividad intestinal.

• Diarrea, defecación suelta.

• Color raro de heces, por ej. verde.

• Aumento transitorio de frecuencia de micción.

• Aumento transitorio de sed.

• Orina transparente.

• Orina con olor extraño.

• Dolor muscular transitorio.

 PRECAUCIONES

Serios efectos adversos informados por unos pocos pacientes [9,25]

• Exacerbación de enfermedad autoinmune comórbida.

• Exacerbación de multinodular goiter autónomo comórbido.
• Cese de la peristálsis durante dos semanas.
• Persistente fiebre baja de origen desconocida.
• Brote de enfermedad de Lyme que estaba siendo controlada con antibióticos.

Conclusiones de esta experiencia: Incluso a pesar de que este tratamiento

sólo consiste en suplementos nutricionales, se necesitan pruebas clínicas
estructuradas para determinar la eficacia de este tratamiento
cuantitativamente y para aprender cómo se puede aplicar con seguridad.
Es pues necesario que los pacientes sean supervisados por médicos
mientras reciban el tratamiento.
•PRIMER ESTUDIO CLÍNICO PRESENTADO: EVIDENCIAS
Treatment Study of Methylation Cycle Support in Patients with Chronic Fatigue
Syndrome and Fibromyalgia.
by Neil Nathan, M.D. and Richard A. Van Konynenburg, Ph.D. 9th International IACFS/ME
Conference;Reno, Nevada (USA). March 12-15, 2009

Conclusiones Estudio:
Los resultados de este estudio son consistentes con las predicciones de la hipótesis
“Deficiencia de Glutatión-Bloqueo del Ciclo de Metilación” para la patogénesis del
síndrome de fatiga crónica. Esta hipótesis parece ser una buena candidata para ser
testada con más detalle.

El tratamiento basado en esta hipótesis y dirigido a restaurar el ciclo de metilación, ha

demostrado producir una mejora significativa en los niveles de glutatión, de los
metabolitos del ciclo de metilación, y de las vitaminas activadas del ciclo del folato, en
este grupo de pacientes con SFC. Hubo también un significativo descenso en el número
de síntomas y una gran mejoría (puntuada por el paciente) en la energía, el sueño, la
claridad mental, incapacidad producida por el dolor, y sensación general de bienestar. El
tratamiento para apoyar el ciclo de metilación en el SFC es prometedor, y debería ser
objeto de un estudio más riguroso
•INFORMES CLÍNICOS INFORMALES [12] : EVIDENCIAS
29-febrero-2008

David Bell, M.D. (Lyndonville, NY): “Tengo una buena respuesta al tratamiento en aprox.
50% de mis pacientes a largo plazo que no habían respondido particularmente bien a las
terapias estándar basadas en los síntomas. Estoy muy animado…”

Karen Vrchota, M.D. (Winona, MN): “78 de los 109 pacientes [72%] tienen una mejoría
marcada.” Los pacientes mejoran lentamente, semana tras semana, mes tras mes. Los
que comenzaron en Julio 2007 todavía no llegaron al pico; es decir que siguen
mejorando.”

Neil Nathan, M.D. (Springfield, MO): “Tengo ahora unos 75 pacientes con el protocolo, y
tengo resultados de unos 60. En líneas generales el 70% informó de una mejoría notable
y del 15 al 20% informó de una mejoría marcada. Del 30 al 40 % informa de reacciones
de alguna manera. La mayoría muy leves.” “Está claro que esto funciona. Ahora tenemos
que definir cómo utilizarlo de forma óptima”
•INFORMES CLÍNICOS INFORMALES: EVIDENCIAS

Derek Enlander, M.D. (NYC): Utiliza su propio protocolo que incluye tratamiento para el
ciclo de metilación (pero no incluye 5-metil-THF). El Dr. E. informa que tiene a 112
pacientes con el tratamiento y que 65 a 70% de ellos muestra mejoría.

Sarah Myhill, MB BS (Gales): La Dra. M. tiene 10-12 SFC pacientes tomando los
suplementos para metilación, pero todavía no tiene los resultados de todos. Informa, no
obstante, que “No hay duda que para algunos se trata de una intervención muy valiosa.”

Jacob Teitelbaum, M.D. (Hawaii): “Algunos doctores de los Fibromyalgia and Fatigue
Centers of America empezaron a utilizar el protocolo. Estoy excitado sobre su potencial y
esperando su información al respecto
 Mi Web: Mi experiencia
http://serbalso.iespana.es

Mi Cuestionario evolución:

FECHA: Antes Tto. 15/10/200717/11/2007 25/12/200 23/02/200 02/07/20013/12/2008 22/02/2009

7 8 8

FATIGA: 48 45 45 43 38,5 51 36 38,5

Fatiga constante que no remite con descanso 10 10 10 9 8 9 7,5 7
Fatiga por la mañana/tarde (máximo 10) 8 10 10 9 7 9 8 8
Fatiga por la tarde/noche (máximo 10) 7 5 4 6 5 7 6 6,5
Fatiga post-esfuerzo (empeoramiento posterior al 9 6 5 2 2 8 3,5 5
ejercicio)

Intolerancia al ejercicio físico moderado 5 5 8 8 9 8 4 5

Sensación general de malestar 9 9 8 9 7,5 10 7 7
Mi Cuestionario evolución: Mi experiencia
TRASTORNOS COGNITIVOS/CONDUCTUALES: 64 58 56 31 29 46 26 38
Dolor de cabeza en general 7 3 7 3 5 3 0 3
Presión intracraneal 3 3 3 1 1 3 0 1

Pesadez mental (Brain fog) 9 9 8 5 2 8 3 5

Sensación de irrealidad, de borrachera… 8 8 10 4 3 8 5 6
Lapsus de memoria (a corto plazo) 7 7 2 1 2 1 2 3
Dificultad de concentración 4 4 2 2 1 3 2 2
Dificultad de atención 1 1 0 0 1 0 0 0
Problemas para el cálculo numérico 3 3 5 3 3 3 3 3
Intolerancia al ejercicio cognitivo 3 3 2 1 1 1 2 2
Dificultades de coordinación 0 0 0 0 0 0 0 0
Olvidar palabras 4 4 2 1 2 2 2 2
Dificultades del habla 0 0 0 0 0 0 0 0
Dificultad de interacción social (con personas sanas) 5 5 5 3 5 5 3 5
Dificultad de realizar más de una tarea simultáneamente 1 1 3 3 1 1 1 1
Pesadez frente a claridez mental (0 sería total claridez) 9 7 7 4 2 8 3 5
Mi Cuestionario evolución: Mi experiencia

(…) hasta aprox. 170 síntomas (…)

TOTAL: 528 482 405 373 356,5 370 284,5 335,5

Ref. [27-31] ¿FM y SQM?
Fallo mitocondrial Exceso ácido láctico DOLOR

Deficiencia GSH Deficiencia Mg

Exceso Glutamato/Gaba Sensibilización

central
Deficiencia GSH + exceso cortisol (estrés crónico)

Exceso respuesta Humoral Th2

(anticuerpos, alergias, inflamación)

Depresión inmune intestino permeable Ensuciamiento celular

Bloqueo P. C. Metilación deficiente desactivación histamina

Deficiencia GSH Def. actividad P450 en células sustentaculares olfativas

Olfato hipersensitivo Daño membrana neuronal SQM

Tóxicos transportados al cerebro vía neuronal

 Referencias:
1.- Fukuda K, Straus E, Hickie I et al. The chronic fatigue syndrome: a comprehensive approach to its definition and study.
Ann Intern Med 1994; 121: 953-9

2.-Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Síndrome: A Clinical Case Definition and Guidelines for Medical
Practitioners. An Overview of the CanadianConsensus Document. Bruce M. Carruthers, M.D., C.M., FRCP(C), Marjorie I.
van de Sande, B. Ed., Grad. Dip. Ed. 2005

3.-The Heart of the Matter: CFS & Cardiac Issues. Conferencia Dr. Cheney abril 2005.
:http://www.dfwcfids.org/medical/cheney/hrt04lng.htm

4.- www.mefmaction.net/Portals/0/docs//CFSDeMeirleir.pdf

5.- Evidence that ME/CFS is not a somatisation disorder.Margaret Williams 26th April 2009.

6.- Glutathione Depletion—Methylation Cycle Block: A Hypothesis For The Pathogenesis Of Chronic Fatigue Syndrome
(8th International IACFS Conference on Chronic Fatigue Syndrome, 2007) by Richard A Van Konynenburg, Ph.D.

7- Explaining 'Unexplained Illnesses': Disease Paradigm for Chronic Fatigue Syndrome, Multiple Chemical Sensitivity,
Fibromyalgia, Post-Traumatic Stress Disorder, and Gulf War Syndrome. Martin L. Pall. Informa HealthCare; 1 edition (May
1, 2007). ISBN-13: 978-0789023889.

8.- Cellular Hypoxia and Neuro-Immune Fatigue. Dr. David S. Bell 2007. ISBN: 978-1-59594-179-4
 Referencias:
9.- Methylation and Glutathione, Keys to Chronic Fatigue Syndrome. Rich Van Konynenburg, Ph.D. Orthomolecular Health
Medicine Society, 14th Annual Scientific Meeting (San Francisco, February 29-March 2, 2008).

10.- Genetic Bypass: Using Nutrition to Bypass Genetic Mutations. Dr. Amy Yasko. 2005. ISBN-13: 978-0975967430.

11.- Metabolism at a Glance. Jack Salway. 3 edition (January 26, 2004). ISBN-13: 978-1405107167.

12.- Methylation and Glutathione, Keys to Chronic Fatigue Syndrome. Rich Van Konynenburg, Ph.D. Orthomolecular
Health Medicine Society, 14th Annual Scientific Meeting (San Francisco, February 29-March 2, 2008).

13.- Suggestions for Treatment of Chronic Fatigue Syndrome (CFS) based on the Glutathione Depletion Methylation Cycle
Block Hypothesis for the Pathogenesis of CFS. Richard A. Van Konynenburg, Ph.D. (8th international conference of the
International Association for Chronic Fatigue Syndrome in Ft. Lauderdale, Florida, on January 10-14, 2007).

14.- The Puzzle of Autism: Putting It All Together. Dr. Amy Yasko and Garry Gordon. Matrix Development Publishing; 2ND
edition (2006). ISBN-13: 978-0975967447.

15.- Day Detox Miracle, Revised 2nd Edition: Revitalize Your Mind and Body with This Safe and Effective Life-Enhancing
Program. By Peter Bennett, Stephen Barrie y Sara Faye. Three Rivers Press; 2 Revised edition (April 12, 2001). ISBN-13:
978-0761530978.

16.- Changing the Course of Autism: A Scientific Approach for Parents and Physicians. Dr. Bryan Jepson. Sentient
Publications; 1 edition (July 25, 2007). ISBN-13: 978-1591810612.

17.- The Methylation Miracle: Unleashing Your Body's Natural Source of SAM-e.
Paul Frankel, Ph.D.St. Martin's Paperbacks (September 15, 1999). ISBN-13:
978-0312971243.
 Referencias:
18.- Methyl Magic: Maximum Health Through Methylation. Craig Cooney. Andrews McMeel Publishing; 1st edition (May
15, 1999).ISBN-13: 978-0836235852.

19.- The Antioxidant Miracle: Put Lipoic Acid, Pycnogenol, and Vitamins E and C to Work for You. Lester Packer.Wiley;
1 edition (December 10, 1999). ISBN-13: 978-0471353119.

20.- Autism: Effective Biomedical Treatments (Have We Done Everything We Can For This Child? Individuality In An
Epidemic). M.D. Sidney Baker (Author), Ph.D. Jon Pangborn (Author). Autism Research Institute; 2nd Edition Sept.
2005 edition (2005).ISBN-13: 978-0974036090.

21.-2007 Supplement - Autism: Effective Biomedical Treatments (Have We Done Everything We Can for This Child?
Individuality In An Epidemic). Jon Pangborn PhD (Author), Sidney M Baker MD (Author). Autism Research Institute; 1st
edition (2007). ASIN: B000Q72NHU.

22.- Laboratory Evaluations For Integrative and Functional Medicine. 2nd Edition. Richard S. Lord, J. Alexander Bralley.
Metametrix Institut. ISBN: 0-9673949-4-5.

23.- Lehninger Principles of Biochemistry & eBook. By Albert Lehninger, David L. Nelson and Michael M. Cox. W. H.
Freeman; Fifth Edition edition (June 15, 2008). ISBN-10:1429224169; ISBN-13:978-1429224161.

24.- Chronic Fatigue Syndrome:Inflammation, Immune Function,and Neuroendocrine Interactions.Nancy G. Klimas,

MD, and Anne O’Brien Koneru. Current Rheumatology Reports 2007, 9:482–487.
 Referencias:
25.- Descripción simplificada de la teoría GD-MCB para el SFC. R. Konynenburg 14-12-08.
(http://health.groups.yahoo.com/group/CFS_Yasko/message/11736)

26.-TRATAMIENTO SIMPLIFICADO PROPUESTO PARA DESBLOQUEAR EL CICLO DE METILACIÓN EN EL

SÍNDROME DE FATIGA CRÓNICA. Actualizado 18-abril-09. R. Konynenburg.

27.- Inmunología. Biología y patología del sintema inmune. J. Regueiro González, C. López Larrea, S. González
Rodríguez, E. Martínez Naves. 3ª Edición revisada 2006. ISBN: 84-7903-707-5.

28.- Phantom odors in CFS. R. Konynenburg. 21-4-09. (

http://www.prohealth.com/fibromyalgia/blog/boardDetail.cfm?id=1249760#1345753)

29.- La Alimentación la 3ª Medicina. 2ª Edición. 2005. Dr. Jean Seignalet. ISBN:84-7871-134-1.

30.- Diagnosing and treating chronic fatigue syndrome. E-book. Dr. Sarah Myhill

31.- Physiology at a Glance. Jeremy Ward, Robert Clarke and Roger Linden. 2005. ISBN:978-1-4051-1328-1.
 Referencias:
Referencias On-line:

Foro: ME/CFS Methylation (http://me-cfsmethylation.com).

Foro: CFS_Yasko-Dr. Amy Yasko CFS Treatment (http://health.groups.yahoo.com/group/CFS_Yasko/messages).

Foro: Dr. Amy's Forum, Parent Discussion Group (http://www.ch3nutrigenomics.com/phpBB2/index.php?

sid=46af98f9971282f184465d26d4c2277b).

Foro ProHealth: ME/CFS & FM Message Board (http://www.prohealth.com/me-cfs/blog/boardhome.cfm?b1=CHWEBO).

 TEORÍA SUBYACENTE AL TTO.

¡ GRACIAS POR
VUESTRA ATENCIÓN !