PROFRMACOS

Dra. Liliana M. Finkielsztein

Qumica Medicinal 2011
Consecuencias de los procesos metablicos
Desactivacin
N H
N
H
O
O O
CH
2
CH
3
N H
N
H
O
O O
CH
2
CH
3
OH
Fenobarbital
(inactivo)
O
N H
2
O
N
OH
N H
2
O
N
O H
+
Procana
(inactivo)
Es frecuente en frmacos que requieren una elevada lipofilia
para ejercer su accin.
Bioactivacin
O
N
H
O
N
H
O
O H
Fenacetina Paracetamol
N
N
CH
3
CH
3
N
NH
CH
3
Imipramina
Desipramina
Los metabolitos resultantes son los responsables de la utilidad
teraputica del frmaco
Cambio de actividad
N
N
H
N
H
O
N
N
H
NH
2
O
Iproniazida
(antidepresivo)
Isoniazida
(tuberculosttico)
Toxicidad
La formacin de epxidos intermedios en los procesos de
hidroxilacin aromtica y la oxidacin de alquenos puede ser
causa de toxicidad.
Se trata de especies muy reactivas qumicamente capaces de
unirse covalentemente a macromolculas endgenas,
producindose efectos a largo plazo (carcinognesis y
teratognesis).
Toxicidad de paracetamol
N
O
O H
OH
O
N
O
N
H
O
O H
- H
2
O
NAPQI
PROFRMACOS
El diseo de frmacos no plantea como nico objetivo el logro de
una buena actividad biolgica, sino tambin la superacin de una
serie de problemas (relacionados con la formulacin,
administracin o la farmacocintica) que podran obstaculizar la
utilidad prctica de un compuesto.
PROFRMACO
Un compuesto que requiere ser transformado en el organismo, por
un proceso qumico o enzimtico, para que se manifieste su efecto.
Se denominan tambin frmacos biorreversibles o latentes.
Profrmacos con un grupo transportador
Se los puede clasificar en dos grupos:
Resultan de la unin de un grupo transportador a la molcula
activa
F + G
F-G
F + G
reaccin
qumica
SIN ACTIVIDAD
proceso de hidrlisis
en el organismo
F: frmaco (activo)
G: grupo transportador
tBuCOO
tBuCOO
NHCH
3
O H
O H
O H
NHCH
3
O H
hidrlisis
Dipivaloiladrenalina
(Dipivefrina)
Adrenalina
Especie activa
Bioprecursores
Provienen de la modificacin qumica del principio activo. El
compuesto resultante (con estructura qumica diferente) es
transformado metablicamente, en general por procesos no
hidrolticos, para producir el frmaco activo.
Cl
N
H
NH
N H NH
NH
Cl
N
H
NH
N H NH
NH
OH
Cl
N NH
N
H
NH
NH
Cl
N N
N NH
2
NH
2
oxidacin
metablica
-H
2
O
Cloroguanida
Cicloguanilo
Especie activa
Profrmaco ideal
1- La unin del frmaco con el grupo modulador debe ser
covalente
2- La unin debe escindirse in vivo
3- El profrmaco debe ser inactivo (menos activo que el
principio activo)
2- Su bioactivacin debe ser ms rpida que otras posibles
reacciones metablicas y que su eliminacin
3- Ni el profrmaco ni el grupo modulador, una vez liberados
deben ser txicos ni dar lugar a metabolitos txicos.
(En especial para carriers)
Procedimientos para la preparacin de profrmacos
Profrmacos de cidos carboxlicos
- steres

- Aciloximetil steres
F
O
O
O
O
R
F
O
O
OH
F
O
OH
hidrlisis
enzimtica rpida
-HCOH
no enzimtico
aciloximetil ster
hidroximetil ster
- Carbonatos cclicos
F
O
O
O
O
O
R
F
O
OH
O
R C H
2
O
O
OH
C H
3
O O
R
H
2
O
+
-CO
2
Profrmacos de alcoholes, fenoles, tioles, tiofenoles
O
OH
F O
R
O
F OH
F
O
O
O
R
F
Esterasa
aciloximetil ter
Frmaco activo
alcoholes, fenoles
ster
Esterasa
-HCOH
- steres o Tiosteres

- Aciloximetil teres o tioteres
- Disulfuros (para tioles y tiofenoles)
F SH
F S
S R
Frmaco activo
tioles, tiofenoles
reductasa
G-SH G-S-S-G
- Carbamatos (para fenoles)
F
O NHR
O
F
OH
F
O
O
N
N
Esterasa
hidrlisis
no enzimtica
Profrmacos de amidas, imidas y otros compuestos con
grupos NH cidos
- Bases de Mannich
F
O
N
H
N R
R
F
O
NH
C H
2
N
R
R
F
O
NH
2
O H N
R
R
N H
R
R
-
+
+
H
+
OH
-
HCOH +
Base de Mannich
(carboxamidas, sulfonamidas y heterociclos)
- Aciloximetil derivados
N
O
O
O
O
R
N
O
O
OH
N
O
O
NH
O
O
Esterasa

no enzimtica
-
H
+
(Frmacos con grupos NH cidos)
Profrmacos de aminas
F NH
2
F N
H
O
Ar
O
F N
H
NH
2
O
R
F N
CH
3
CO
2
Et
F N
H
O
CH
3
OEt
F N
H
N
H
R
O
F N
H
O
O O R
O
Carbamato
Esterasa
-CO
2
N-aciloxi metil carbamato
Esterasa
-HCOH
-CO
2
Base de Mannich
no
enzimtica
Enamina de un compuesto -dicarbonlico
hidrlisis no
enzimtica
amida
peptidasa
Profrmacos de aldehdos y cetonas
F
O
CH
2
O
R
F
OH
CH
2
F
O
CH
3
H
2
O
RCO
2
H
Enol ster
-steres de enol

- Oxazolidinas y Tiazolidinas

- Carboximetiloximas
R1
R2
N
R
z
N
R1
R2 R
ZH
N H
R
ZH
O
R1
R2
N
R1
R2
O
O
O
O
H H
H+
+ H
2
O
Z = O oxazolidina
Z = S tiazolidina
Carboximetiloxima
Profrmacos Resolucin de problemas
Frmaco
Formulacin
farmacutica y
administracin
Regulacin del
paso a travs de
membranas
Distribucin
selectiva
Modulacin del
metabolismo
Manipulacin orientada a resolver problemas de formulacin
farmacutica y administracin
Incremento de la hidrosolubilidad
a- Introduccin de grupos hidrfilos
Lo ms usual es la introduccin de sustituyentes ionizables, es decir
grupos cidos o bsicos
-fosfatos:
Se hidrolizan in vivo por accin de fosfatasas
Son estables in vitro
O
O H
O
OH
O
O H
O
O
O
O-Na+
O
Prednisolona Hemisuccinato
F O
O
-O
F OH
O
O
O
CO
2
H
HO
2
C
+
H
2
O
-hemisuccinatos
Son poco estables in vitro
b-formacin de sales de grupos amino
N
H
X
-
+
O
O
F
OH
F
Esterasa
O
F N
+
O
R
R
R
n
F OH
Esterasa
c- Disminucin de la estabilidad cristalina
N H NH
O
O
N
H
N H
O
O
N
N H
O
N
N
O
R
O
N
N H
O
N
N
O
O
N
Et
Et
Aciloximetil derivados del alopurinol
Mejora de las caractersticas organolpticas
NHCOCHCl
2
OH
OH
O
2
N
NHCOCHCl
2
O
OH
O
2
N
(CH
2
)
14
CH
3
O
cloranfenicol palmitato de cloranfenicol
Resuelven problemas de administracin
Incremento de la estabilidad in vitro
HO
COOH
HO
CH
3
O
Dinopostrona (PG E2)
O
O
HO
COOH
HO
CH
3
HO
HO
CH
3
O
O
O R
Manipulacin orientada a resolver problemas asociados al
transporte
O H
O H
NH
2
CO
2
H
O H
O H
NH
2
CO
2
H
O H
O H
NH
2
CO
2
L-dopa
L-dopa dopamina
BHE
transporte
activo
a- Transporte activo
b- Difusin pasiva
Crnea
Difusin
pasiva
Esterasa
N
S
O
N
H
O
O
O
NH
3
+
C
6
H
5
Ampicilina
PIVAMPICILINA R= O-CH
2
-O-CO-C(CH
3
)
3
BACAMPICILINA R= O-CH-O-CO-O-CH
2
-CH
3
CH
3
Forma zwitterinica, poca lipofilicidad
Mejor absorcin oral
c- Accin dpot
N
S
O
N
H
O
O
O
C
6
H
5
2
C
6
H
5
N
N C
6
H
5
H
2
H
2
+
+
Bencilpenicilina benzatnica
Se asegura la accin sostenida del frmaco.
Se logra limitando la etapa de disolucin desde su lugar de
administracin.
- Mediante la formacin de sales con contraiones muy lipfilos.
O
OH
O
O
O
(CH
2
)
14
CH
3
Testosterona
forma de depsito de la testosterona
- Por aumento de la lipofilia
Manipulacin orientada a resolver problemas asociados a la
distribucin
Bioactivacin selectiva
Reduccin
metablica
Nutrientes celulares como grupos transportadores
R
NH
2
HO
2
C
N H
N
H
O
O
R
O R
O
OH
N
Cl
Cl
Melfaln Uracilmostaza
Estramustina
R =
Retencin en el sitio de accin
O
O
OH
OH
O H
N
H
S
EtO
2
C
N
S
EtO
2
C
N
S
EtO
2
C
S
H+
H+
proteinas
de la piel
hidrocortisona
hidrlisis
lenta
La activacin transcurre a travs de especies intermedias capaces
de formar enlaces covalentes con biomolculas presentes en el
lugar de accin
Espirotiazolidina
Retardo metablico
-Compuestos de accin demasiado breve
-Frmacos que experimentan el efecto de primer paso
Se logra mediante la obtencin de anlogos en los que el grupo
vulnerable est protegido a travs de efectos estricos o electrnicos.
C H
3
O
O
N
CH
3
CH
3
CH
3
+
N H
2
O
O
N
CH
3
CH
3
CH
3
+
Manipulacin orientada a resolver problemas asociados al
metabolismo
- Grupos vulnerables a la hidrlisis
(CH
3
)
3
N
(CH
3
)
3
N
O
O
O
O
(CH
3
)
3
N
(CH
3
)
3
N
+
+
+
+
Decametonio
Succinilcolina
Anlogo blando
Aumento de la facilidad metablica
FRMACOS DUROS
Son resistentes al metabolismo. Permiten disminuir la
toxicidad y, adems simplifican la farmacocintica y la
posologa.
FRMACOS BLANDOS
Son frmacos que se administran en una forma activa
capaz de experimentar una inactivacin metablica rpida,
predecible y controlada.

El concepto de frmaco blando se contrapone con el
de profrmaco
PROFRMACOS MIXTOS
Se han diseado profrmacos a los cuales se ha incorporado
un fragmento que acta simultneamente como modulador y
bioprecursor
F O
N
CH
3
O
F O
N
CH
3
O
F O
O
N
CH
3
F O H
+
hidrlisis
oxidacin
BHE
N
CH
3
O
N
H
OCOtBu
OCOtBu
N
CH
3
O
O N
N
H O
O
La dopamina y la fenitona son dos ejemplos de frmacos
sobre los que se ha aplicado este tipo de modificacin
Profrmacos con
grupo
transportador
Bioprecursores
Constitucin Principio activo
+
Grupo
transportador
No posee
fragmento
adicional.
Es
biotransformable
Bioactivacin Hidrlisis
(qumico o
enzimtico)
Procesos redox
(Fase I)
Lipofilia Muy modificada Poco modificada
Resumen