Universidade Federal da Bahia

Instituto de Biologia
Departamento de Biologia Geral
Salvador 2014
http://metalab.unc.edu/dave/drfun.html
Curso de Extenso Terico-prtico em Biologia Celular e Molecular
Tema: Processos de obteno e transduo de energia em clulas animais











Equipe 2 : Jordi Balduino e Rafael Campos
The role of mitochondria in aging.
BRATIC, Ana et al. The role of mitochondria in aging. J Clin Invest, v. 123, n. 3, p. 951-957, 2013.
http://metalab.unc.edu/dave/drfun.html
Introduo
-O superxido uma das espcies reativas de
oxignio (ROS) mais abundantes nas clulas

A MFRTA baseada em diversas observaes:
-A produo mitocondrial de ROS aumenta com a
idade
-A atividade de vrias enzimas que combatem os
ROS diminui com a idade
-Mutaes no mtDNA causam um ciclo vicioso

-O envelhecimento um processo degenerativo
-MFRTA

Imagem retirada do prprio artigo
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1 - http://www.clinicaleger.com.br/images/envelhecimento-precoce.jpg 2- http://craighitchenstherapies.com/wp-content/uploads/2014/02/free_radical-damage.jpg 3 - http://farm8.staticflickr.com/7110/7111109193_6b168ca7bf.jpg
A funo mitocondrial diminui com a idade
- As mitocndrias apresentam outras funes alm da gerao de ATP.


- As mitocndrias apresentam caractersticas que as tornam nicas:
DNA prprio (mtDNA) Codifica 13 protenas, 22 tRNA e 2 rRNA (mamferos).


- A no expresso do mtDNA causa o colapso da fosforilao oxidativa.


- A medida que os mamferos envelhecem a funo mitocondrial, a atividade dos complexos e
de certas protenas mitocondriais codificadas no ncleo diminuem.



4 - http://susanlee.vemmateamalpha.com/files/2013/04/Free-Radical.jpg
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A funo mitocondrial diminui com a idade
- Estudos mostram que a capacidade da cadeia respiratria diminui com a idade.







- Embora o envelhecimento esteja associado a um declnio na funo mitocondrial, este por si
s no gera uma resposta, uma vez que, a diminuio da funo mitocondrial pode ser
secundaria a outros mecanismos que por sua vez podem est relacionados a idade (diminuio
das taxas hormonais).


- A atividade fsica e a restrio calrica podem reduzir o dano oxidativo e melhorar a funo
mitocondrial.
Seres Humanos Ratos idosos
Reduo no Fgado Reduo no Bao
Reduo no Corao Crebro inalterado
Reduo no Msculo esqueltico
Fosforilao Oxidativa


Imagem retirada do prprio artigo
5 - http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/d4/ATP-xtal-3D-sticks.png
Mutaes no mtDNA aumentam com a idade
- Existem evidncias slidas de que em ns seres humanos as mutaes no mtDNA aumentam
com o envelhecimento.


- As mutaes no mtDNA podem surgir como consequncia de um no reparo.


- A replicao do mtDNA mitocondrial ocorre independentemente do ciclo celular


- Heteroplasmia

6 - http://www.geneticsandsociety.org/img/original/Mitochondrial_DNA.png
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As mutaes do mtDNA so uma fora motriz
no envelhecimento?
- A acumulao de mutaes no mtDNA podem levar um envelhecimento prematuro.


- So destacadas formas diferentes de mutao do mtDNA:
Aleatrias
Mutaes pontuais
Grandes delees

- Ratos com mutaes no mtDNA apresentam uma srie de fentipos que remetem ao
envelhecimento como cifose, anemia, perda de pelo, perda de audio, reduo da fertilidade,
cardiomiopatia.


- A mutao do mtDNA afeta o desenvolvimento neural e de clulas progenitoras
hematopoieticas, leva a sntese de complexos instveis, fentipo progeride, diminuem a
abundncia de clulas tronco in vivo e diminuem a autorreplicao in vitro.

As mutaes do mtDNA so uma fora motriz
no envelhecimento?
- As mutaes no mtDNA surgem na maioria das vezes a
partir de erros no processo de replicao.



- Embora a capacidade da fosforilao seja severamente
afetada, os ratos com o mtDNA mutado tem pouco ou
nenhum aumento nos nveis de produo de ROS.

8 -Cooper et al. 2007
7 - http://www.eurordis.org/pt-pt/content/neuropatia-%C3%B3tica-heredit%C3%A1ria-de-leber-lhon
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Modelo para as mutaes mitocondriais
Imagem retirada do prprio artigo
Os radicais livres do envelhecimento
- No existe uma clara correlao entre a eficcia das defesas antioxidantes e longevidade.


- O equilbrio entre oxidantes e antioxidantes essencial para manter a funcionalidade da
clula.

- Estudos sugerem que a dieta com antioxidantes como a vitamina E, betacaroteno e a
vitamina A no tem efeito benfico na preveno de doenas relacionadas com a idade
(humanos).

- Alguns estudos compararam insetos, aves e mamferos em muito diferentes perodos de vida e
estes sugerem que existe uma correlao positiva entre produo de perxido de hidrognio
mitocondrial e longevidade, potencialmente implicando nveis de ROS como um fator
determinante para regulao vida nesses organismos.
Os radicais livres do envelhecimento
- O aumento dos nveis de ROS podem resultar no aumento da longevidade em vermes, moscas
e em pequenos ratos.


- O aumento da produo de ROS induzida por exerccio no msculo esqueltico humano
melhora a resistncia insulina e o metabolismo da glicose.


- A ausncia de uma clara correlao entre estresse oxidativo e longevidade tambm sugere que
o dano oxidativo no desempenha um papel importante nas doenas relacionadas com a idade
(doenas cardiovasculares, doenas neurodegenerativas, diabetes mellitus).


- No existe nenhuma evidncia de que os baixos nveis gerais de mutaes do mtDNA
encontrados em mamferos leva a um envelhecimento normal.
O papel da sinalizao mitocondrial no
envelhecimento

- A disfuno mitocondrial e outras diferentes alteraes metablicas e celulares tambm
contribuem para o processo de envelhecimento.


- Inmeros estudos mostraram que o metabolismo mitocondrial importante para medir a
longevidade atravs de vias sensrias de nutrientes e restrio diettica.


- A disponibilidade de nutrientes reduzidos (CR) estende a expectativa de vida em espcies
desde leveduras at mamferos.


- Descobertas recentes sugerem que os efeitos benficos do CR na longevidade so, ao menos
em partes, mediados pela funo mitocondrial aumentada.

O papel da sinalizao mitocondrial no
envelhecimento

- necessrio determinar se a contribuio da disfuno mitocondrial para as diferentes
doenas relacionadas idade so explicadas pela deficincia celular bionergtica ou pela
alterao da produo de ROS pela mitocndria.


- H a necessidade de desenvolver novos estratgias experimentais para interferir na produo
de ROS de uma forma seletiva, reduzindo o dano oxidativo sem afetar a sinalizao celular.


- Entender o papel das ROS em diferentes processos celulares melhora a interveno humana
destinada a reduzir os danos oxidativos associados com doenas de envelhecimento.

O papel da sinalizao mitocondrial no
envelhecimento

Imagem retirada do prprio artigo
Concluso


- Uma importante meta para o futuro na compreenso do papel das mutaes do mtDNA no
processo de envelhecimento investigar se a diminuio dos nveis de mutao do mtDNA tm
efeitos benficos na sade e expectativa de vida. Portanto, os desafios mais importantes no
futuro incluem o desenvolvimento de estratgias teraputicas para melhorar a funo
mitocondrial como um possvel meio para retardar o aparecimento de doenas relacionadas
idade.

Referncia
BRATIC, Ana et al. The role of mitochondria in aging. J Clin Invest, v. 123, n. 3, p. 951-957, 2013.
COOPER, Geoffrey M. et al. A Clula: Uma Abordagem Molecular. 3 Ed. Porto Alegre: Artmed. 2007.