Sugiarto

Sub bagian Endokrinologi dan Metabolik Ilmu Penyakit Dalam RSUD Dr

Moewardi / Fakultas Kedokteran Sebelas Maret Surakarta

1. Mampu mengenal dan mengerti gambaran
klinis.
Mengerti dan tahu bagaimana mencari informasi
literatur/korespondensi.
Tingkat pemahaman secara garis besar.
2. Mampu menetapkan diagnosis sendiri
berdasarkan (pemeriksaan fisik, lab dan
penunjang).
Memutuskan apakah pasien perlu direferel / di
rujuk ke spesialis.
3. A. Mampu menetapkan diagnosis sendiri berdasarkan (
pemeriksaan fisik, lab dan penunjang).
Mampu memutuskan dan memberikan terapi awal sebelum
dirujuk ke spesialis.
Mampu merujuk kasus-kasus yang relevan pada kasus yang
tidak emergensi.
3.B. Mampu menetapkan diagnosis sendiri berdasarkan (
pemeriksaan fisik, lab dan penunjang).
Mampu memutuskan dan memberikan terapi awal sebelum
dirujuk ke spesialis.
Mampu merujuk kasus-kasus yang relevan pada kasus yang
emergensi.
3A

Mampu menetapkan diagnosis sendiri berdasarkan
( pemeriksaan fisik, lab dan penunjang).
Mampu memutuskan dan memberikan terapi awal sebelum
dirujuk ke spesialis.
Mampu merujuk kasus-kasus yang relevan pada kasus yang
tidak emergensi.

Diabetes mellitus
penyakit kronis dan progresip oleh
multifaktorial
karakteristik hiperglikemia kronik
gangguan metabolism karbohidrat, protein
dan lemak
Resiko kematian penyakit kardiovaskuler
2-6 kali
Overall, 75% of people with type 2 diabetes will die from CVD
1,2
1. Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus
In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences
2. Kannel WB, et al. Am Heart J 1990;120:6726
Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)
Stockholm Diabetes Study
U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS)
Kumamoto study .
American Diabetes Association (ADA)
Perkumpulan Endokrinologi Indonesia (PERKENI)
Target HbA1c < 7 %
Penurunan komplikasi
makrovaskuler dan makrovaskuler

ADA (USA)
1
IDF (Europe)
2

AACE (USA)
3

PERKENI
FPG (mmol/L)
< 6.7 (120 mg/dl)
< 6.0 (110 mg/dl)
< 6.0 (110 mg/dl)
6.0 (110 mg/dl)
A1C ( %)
< 7
< 6.5
< 6.5
< 7
Targets Hb
A1c
(A1C)
1
American Diabetes Association. Diabetes Care 1999; 22(Suppl 1):S1-S114;
2
European
Diabetes Policy Group. Diabetic Medicine 1999;16:716-30;
3
American Association of Clinical Endocrinologists. Endocrine Pract (2002) 8(Suppl. 1):40-82
HbA1c < 6,5 %
Glukosa puasa < 110 mg/dL
2 Jam postprandial < 140 mg/dL
AACE.2007
From UKPDS 33. Lancet. 1998;352:837-853.
*Decreases were statistically significant.
Intensive glucose control in UKPDS 33 results in:
A1C 7.9% 7,0 %
0
-50
12%
Lower
16%
Lower
21%
Lower
24%
Lower
25%
Lower
Risk of
Myocardial
Infarction
Risk of
Diabetes-
related
Endpoints*
Risk of
Retinopathy
at 12 Years*
Risk of
Cataract
Extraction*
Risk of
Microvascular
Endpoints*
P
e
r
c
e
n
t
a
g
e

o
f

R
i
s
k

Hyperglycemia
Decreased
Insulin secretion
Increased
Lipolysis
Decreased
Glucose Uptake
Increased
Hepatic Glucose
Production
Bays, et al,2004. J clin Endocrinol Metab 89 : 463-478
Adiposit , liver & muscle
(cardiac & skeletal)
PANCREAS
JARINGAN ADIPOSIT
JARINGAN OTOT
HEPAR
Increased
Glucagon
Decreased Incretin
secretion Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
GASTROINTESTINAL
Relative contribution of postprandial versus fasting glycaemia over HbA
1c

sixtiles
HbA
1c
sixtiles (%)
C
o
n
t
r
i
b
u
t
i
o
n

(
%
)

0
20
40
60
80
100
4.76.2 6.26.8 6.87.3 7.37.8 7.88.9 8.915.0
Fasting blood
glucose
Postprandial
blood glucose
Target HbA
1c
will not be reached without bringing down postprandial hyperglycaemia
Woerle HJ, et al. Diabetes Res Clin Pract 2007;77:2805
MI, myocardial infarction
DECODE Study Group. Diabetologia 1999;42:64754
DECODE Study Group. Lancet 1999;354:61721
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0
<7.8 7.811.0 >11.1
<6.1
>7.0
Postprandial
plasma glucose
6.16.9
Preprandial plasma glucose
mmol/L
Tujuan :
1. Mencegah jangan menjadi diabetes.
Menghambat perkembangan Pre-Diabetes
menjadi Diabetes.
2. Mengontrol kadar glukosa darah seoptimal
mungkin.
3. Mencegah dan terapi komplikasi diabetes
Menghambat untuk menurunkan risiko
komplikasi diebetes.

1. Edukasi
2. Perubahan Pola hidup:
Aktifitas Fisik
Terapi Nutrisi Medik
2. Terapi Psikososial.
3. Kontrol glikemia (self-monitoring glucose)
dengan obat hipoglikemia oral(OHO).
4. Mencegah (dokter umum) dan terapi
(dokter spesialis) komplikasi.
TAHAP 1
TAHAP 2 TAHAP 3
Lifestyle
+
Metformin
Lifestyle +
Metformin+
Insulin basal
Lifestyle +
Metformin+
Sulfonylurea
Lifestyle +
Metformin+
Pioglitazone
Lifestyle +
Metformin+
GLP-1 Agonis
Lifestyle +
Metformin+
Insulin Basal
Lifestyle +
Metformin+
Pioglitazone+
Sulfonylurea
Lifestyle +
Metformin+
Insulin Intensive
Nathan et al , Diabetes Care, 2009;32: 193-203
AACE Diabetes Mellitus Guidelines. Endocr Pract 2009;13(Suppl 1)
Meningkatan sekresi insulin melalui :
Penutupan K-ATP chanel yang mengakibatkan
depolarisasi membran dan masuknya Ca +
kedalam sel sehingga mengakibatkan sekresi
insulin pada sel pancreas.
Metabolisme di liver dan ginjal (hati-hati
pada penyakit ini).
Monoterapi dan kombinasi.
Tidak boleh dikombinasi dengan glinid.


First generation :
acetohexamide, chlorpropamide, tolbutamide,
tolazamide.
second generation:
glipizide, gliclazide, glibenclamide (glyburide),
gliquidone, glyclopyramide, glimepiride.
Sulphonylureas (first line oral agents) pada
pasien non overweight, kontra indikasi
dengan metformin.
05 July 2014 PLEASE INSERT Presentation title
Glucose-
6-phasphate
Metabolisme
ATP
Depolarisasi
Glukosa
Sulfonilurea
Sitoplasma
Sel
Kalsium influx
Kalsium
Eksositosis
granule insulin
K
+
GLUT2
Calcium
Channel
K
+
Channel

SUR1

Sekresi insulin
05 July 2014 PLEASE INSERT Presentation title 22
Glurenorm, PPAR agonist yang paling potent diantara SU, dengan potensi yang sama dengan PPAR agonist referensi (glitazone)
Sulfonylurea
Mekanisme dan efikesinya sama dengan
sulfonylurea (reseptor pada sel pancreas ).
Sekresi insulin dari sel pancreas cepat 1-2
jam.
Kurang menyebabkan hipoglikemia karena
sekresi insulinya beberapa jam setelah makan.
Target penurunan glukosa post-prandial
kurang dari pada puasa.
Metabolisme di liver dan ginjal.
Repaglinid lebih aman pada gagal ginjal ringan.

Efektifitas dalam kontrol glukosa selama 16
minggu.
Efektifitas dengan metformin hampir sama
dalam mengontrol kadar glukosa.
Tidak ada perubahan berat badan diabnding
placebo.
Peningkatan berat badan ( 3kg selama 3
bulan) dan hipoglikemia lebih sering dari
pada metformin.

Efek utamanya menurunkan produksi
glukosa hepar dan meningkatkan masukan
glukosa di perifir.
Mekanisme utama adalah meningkatkan
AMP-activated Protein kinase pada sel.
Punya efek metabolik, kardiovaskuler dan
anti-kanker.


Monoterapi berhubungan dengan berat
badan , menekan pusat lapar dan kurang
menyebabkan hipoglikemia dibanding
sulfonylurea.
Efek samping :
abdominal pain,nausea dan diare.
Kontraindikasi :
disfungsi liver, gagal ginjal, gagal
jantung,asidosis metabolik, dihidrasi dan
alkoholis.

Monoterapi atau kombinasi (sekretagogue,
thiazolidinediones dan insulin).
Kombinasi metformin+ repaglinid (A1c 1,4%)
Metformin merupakan (first line oral agent)
pada pasien overweight diabetes mellitus
tipe 2.
Mekanisme sepenuhnya belum diketahui.
Merupakan ligand terhadap PPAR- .
Aktivasi terhadap gen transkripsi yang
mengatur metabolisme karbohidrat dan lipid.
Mempunyai efek terhadap liver dan jaringan
perifer yang berhubungan dengan masukan
dan produksi glukosa.
Merangsang masukan glukosa pada otot
rangka.



Selain sebagai obat hipoglikemia, juga dapat
tekanan darah,meningkatkan fibrinolisis (
HDL dan Trigiserid)dan memperbaiki
disfungsi endotel)
Studi ADOPT (Rosiglitazone) memperbaiki
kerusakan sel -pancreas dan sensitivitas
insulin.
Efek samping : BB, edema,anemia dan
fraktur perifir pada wanita.

Kontra indikasi : disfungsi liver dan gagal
jantung grade 3&4.
Monoterapi atau kombinasi (metformin,
sulfonylurea & insulin)
Studi meta-analisis (42 studi Nissen dan
Wolski ,2007): meningkatkan risiko infark
miokard (Rosiglitazone) dibanding placebo.
Studi RECORD, 2007 selama 3,75 th
(Rosiglitazone) : tidak ada risiko infark
miokard, cardiac death atau semua
mortalitas.


Thiazolidinediones :
meningkatkan sensitifitas insulin karena aktifasi
nuclear receptors.
merangsang esterifikasi dan simpanan dari free
fatty acids pada adipose tissue subkutan.
Pioglitazone dapat ditambahkan dengan
metformin and sulfonylurea
Pioglitazone jangan diberikan pada gagal
jantung.
Risiko fracture dapat terjadi pada pemakaian
jangka panjang pada wanita yang diterapi
dengan pioglitazone.
Mekanisme kerja menghambat alpha-
glucosidases(complex carbohydrates ) pada
brush border usus halus.
Menghambat gluosa post-prandial.
Efek penurunan A1c lebih rendah dari pada
sulfonylurea.
Sebagai monoterapi untuk terapi DM tipe 2.

Meningkatkan kadar hormon increatin :
GLP-1 [Glucagon-like peptidase] &GIP [Glucose-
dependent insulinotropic polypeptidase] dalam
sirkulasi.
meningkatkan pelepasan insulin pada sel
pancreas yang tergantung glukosa dan
menguragi sekresi glucagon dari sel -
pancreas.
Hormon Increatin
Adalah hormon incretin yang merupakan
group peptida yang dimetabolisme secara
cepat dari usus akibat respon makanan.
dimana :
Meningkatkan sekresi insulin dari sel -pancreas
dan
menghambat sekresi glukagon.
Incretin Mimetics:
GLP-1 analogue :
Exenatide .
Liraglutide.
DPP-4 Inhibitor :
Sitagliptine ,
Vildagliptine .
Saxagliptin.
Oligliptin.
Linagliptin



GLUCOSE
PRODUCTION
Biguanides
Thiazolidinediones
LIVER
MUSCLE
PERIPHERAL
GLUCOSE UPTAKE
Thiazolidinediones
Biguanides
ADIPOSE
TISSUE
Hyperglycemia
GLUCOSE ABSORPTION
Alpha-glucosidase inhibitors
INTESTINE
PANCREAS
INSULIN Secretion
Sulfonylureas
Meglitinides
Dipeptidyl peptidase-4 Inhibitors (DPP-4 Inhibitor)
Meningkatkan hormon Increatin (GLP-1 &GIP)
1. Monoterapi.
2. Kombinasi Terapi.
3. Intensif Kombinasi Terapi.
4. Intensif Insulin Terapi
Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
Option:
Metformin.
Thiazolidinediones.
Dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor (DD4-I).
- Glucosidase inhibitor.
Monitor dan titrasi setiap 3 bulan.
Rencanakan kombinasi bila 2-3 bulan belum
tercapai target
Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
Secretagogue + Metformin
Secretagogue + Thiazolidinediones.
Secretagogue + - Glucosidase inhibitor.
Thiazolidinediones + Metformin.
Dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor (DD4-I)
+Metformin.
Dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor (DD4-I) +
Thiazolidinediones.
Secretagogue +Metformin +
Thiazolidinediones

Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
Ketika A1c antara 8-10 %.
Target untuk menurunkan glukosa puasa dan
post-prandial (2 Jam post-prandial)
Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
Ketika A1c > 10 %.
Rapid-acting insulin analog atau inhaled
insulin dengan long-acting insulin analog
atau NPH.
Premixed insulin analog.
Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
A hormone secreted by the beta cells
Secreted in response to glucose or other stimuli, such
as amino acids
Normal response characterized by low basal levels of
insulin, with surges of insulin triggered by a rise in
blood glucose
I
n
s
u
l
i
n

60
0
20
40
Breakfast Lunch Supper
1. Increases glucose uptake, particularly in
muscle, liver and adipose tissue
2. Suppresses glucose output from the liver
3. Increases formation of fat
4. Inhibits breakdown of fats
5. Promotes amino-acid uptake and prevents
protein breakdown
Insulin binds to its receptor (1) which in turn starts many protein activation cascades (2).
These include:
translocation of Glut-4 transporter to the plasma membrane and influx of glucose (3),
glycogen synthesis (4),
glycolysis (5) and
fatty acid synthesis (6).)

Depolarisation
Ca
2+
Ca
2+
Voltage Dependent
Ca
2+
Channel (VDCC)
Proinsulin
ATP
ADP
Closed
Opened
SS 01
INSULIN
Insulin Secretion
ATP Sensitive
K
+
Channel
C-PEPTIDE
Islet Cell
Glucose
AA
Glucokinase
Insulin release from pancreas oscillates with a period of 36 minutes.
High glucose level
Phase I
Phase II
Time
I
n
s
u
l
i
n

S
e
c
r
e
t
i
o
n


Basal
0 5 minute
Biphasic Pattern
Glucose-induced Insulin Secretion
Insulin
(U/mL)
Basal insulin
Breakfast Lunch Dinner
50
25
0
150
Time of day
Glucose
(mg/dL)
100
50
0
7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9
AM PM
Basal glucose
Prandial insulin
Prandial glucose
24-hr Insulin Profiles in Normal,
IGT & Late Type 2 DM
160
140
120
100
80
60
40
20
0
Normal
IGT
I
n
s
u
l
i
n

(
m
U
/
m
L
)

0800 1200 1600 2000 2400 0400
Clock time (hours)
Polonsky KS et al. Horm Res 1998; 49: 17884.
Type 2 diabetes
Early Type 2

Makan
Pagi
Makan
Siang
Makan
Malam
Sebelum tidur
Levemir
NovoRapid
Insulin endogen
----
----
Profil Insulin Analog sangat mirip dengan Insulin Endogen
NovoMix
Time of day (hours)
400
300
200
100
0
06.00 06.00 10.00 14.00 18.00 22.00 02.00
P
l
a
s
m
a

g
l
u
c
o
s
e

(
m
g
/
d
l
)

Normal
Meal Meal Meal
20
15
10
5
0
P
l
a
s
m
a

g
l
u
c
o
s
e

(
m
m
o
l
/
l
)

Hyperglycaemia due to an increase in fasting glucose
T2DM
Fix the Fasting First
Profile T2DM
GDP, mencapai target
MIXTARD - PREMIX
INSULATARD NPH - INTERMEDIATE
ACTRAPID SHORT ACTING
ANALOG INSULIN
HUMAN INSULIN NOVO NORDISK
lengan
Perut
Paha
Hypoglycemia !
Drug
addiction ?
Expensive !
It hurts !
I dont want it.!
Tipe Rapid-acting ( insulin analogs aspart or
lispro mulai kerja dalam waktu 5-15 menit dan
aktif selama 3-4 jam)
Tipe Short-acting (regular insulin mulai kerja
dalam waktu 30 menit dan aktif selama 5-8
jam)
Tipe Intermediate-acting (NPH, or semilente
insulin mulai kerja 1-3 jam dan aktif selama
16-24 jam)


Tipe Long-acting ( ultralente insulin mulai kerja
4-6 jam dan aktif selama 32 jam)
Tipe Insulin glargine and Insulin detemir (insulin
analog mulai kerja 1-2 jam dan aktif selama 24
jam)
Tipe campuran (NPH dan regular insulin mulai
kerja 30 menit dan aktif selama 18-24 jam)
Tipe campuran (30% Semilente to 70% Ultralente
aktif selama 24 jam mempunyai profil yang
benar-benar flat)

Cara menggunakan
Dosis dan waktu yang tepat.
Preparat insulin ( onset dan durasi )
Menentukan dosis dan waktu terhadap masukan
makanan, jumlah dan type insulin.
Menentukan dosis dan waktu selama latihan.
Menentukan dosis, tipe dan waktu pada kondisi
tertentu seperti peningkatan stress berat
Dosis non fisiologis dengan dosis bolus subcutan
insulin atau kombinasi.

Sulfonylurea Plus Evening NPH (Humulin N)
Sulfonylurea Plus Bedtime NPH (Humulin N)
Sulfonylurea Plus Evening 70/30
Insulin(Humulin 70/30)
Sulfonylurea Plus Various Insulin Regimes
Sulfonylurea Plus Lispro Insulin(Humalog)
Sulfonylurea Plus Metformin Plus Insulin

Pengendalian glukosa darah kunci
keberhasilan mencegah komplikasi selain
hipertensi dan lemak.

Pada kenyataannya sulit mengendalikan
kadar glukosa terutama pada DM yang telah
lanjut.

Penyebab kegagalan : perjalanan penyakit
yang kronis, keterbatasan obat, faktor
kepatuhan pasien, faktor petugas medis.



Cara mengatasi kegagalan : penggunaan
kombinasi terapi yang rasional, perubahan
pola hidup & kerjasama Klinisi-pasien-
keluarga.

Metformin merupakan pilihan utama dalam
terapi selain perubahan pola hidup.
KEBERSAMAAN
LEBI H BAI K
DARI
SENDI RI AN...