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Ciclo del Acido Ctrico o Ciclo de Krebs

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Repaso de clases anteriores
Destino de la glucosa?
Piruvato
Gluclisis

Destino del piruvato?
Anaerobios vas fermentativas
Aerobios CO
2
+ H
2
0 + energa

Respiracin celular

Liberacin de la energa de CHOs, AA y Ac grasos mediante
reacciones bioqumicas

Fases

A- La oxidacin de cidos grasos, glucosa y algunos aminocidos
produce Acetil-CoA
B- El Acetil-CoA se oxida a CO
2
en una va cclica con produccin de
coenzimas reducidas y energa
C- Oxidacin de las coenzimas en la cadena de transferencia de
electrones y generacin de ATP
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El cliclo de Krebs transcurre en la matriz
mitocondrial
4
Entrada de Piruvato a la Mitocondria
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Conversion de Piruvato en Acetil-CoA
Complejo Piruvato Deshidrogenasa

E1: piruvato deshidrogenasa (60)
E2: dihidrolipoil transacetilasa (60)
E3: dihidrolipoil deshidrogenasa (12)
Quinasa
Fosfatasa

50 nm de dimetro y 4.600.000 Da


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Coenzimas del complejo PDH
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Mecanismo de reaccin
NAD
+
NADH
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Historia
El ciclo de Krebs recibe su nombre en honor a su descubridor Sir Hans Krebs, quien
propuso los elementos clave de esta va en 1937.

La historia comienza a principios de la dcada de los 30s con el descubrimiento de que
al agregar succinato, fumarato y malato a msculos machacados incrementa la velocidad
del consumo de Oxgeno.

El oxaloacetato se incorpor a la lista de cidos dicarboxlicos cuando se descubri que
se poda formar en condiciones aerbicas a partir del piruvato. En 1935 A. Szent-Gyrgyi
propuso que ciertos pares de cidos dicarboxilicos eran interconvertidos por la accin de
deshidrogenasas y que este proceso estaba relacionado con la respiracin.

Carl Martius y Franz Knoop mostraron que el cido ctrico es convertido en alfa-
cetoglutarato por medio del isocitrato. Se supo tambin que el alfa-cetoglutarato puede
ser oxidado a succinato.

La formacin del citrato era la pieza faltante para poder armar completamente el
rompecabezas metablico.

El descubrimiento que resolvi este rompecabezas y unific el metabolismo fue hecho en
1937 por Sir Hans Krebs y W.A. Johnson: ellos mostraron que el citrato es derivado del
piruvato y del oxaloacetato completando lo que se conoce como el ciclo del cido ctrico.
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Reacciones del Ciclo de Krebs
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1 - Formacin de Citrato
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2 - Formacin de Isocitrato va cis-Aconitato
La aconitasa contiene un centro hierro
azufre que acta como centro de fijacin de
sustratos y centro cataltico H
2
O

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3 - Oxidacin del Isocitrato a Alfacetoglutarato y
CO
2
La isocitrato deshidrogenasa
descarboxilacion oxidativa isocitrato hasta
cetoglutarato.
El Mn
+2
interacciona grupo carbonilo del
oxalsuccinico hasta descarboxilacion da
cetoglutarato.
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4 Oxidacin del Alfacetoglutarato a Succinil CoA
y CO
2
El NAD
+
acta aceptor electrones y la CoA
transportador grupo succinilo.
La

cetoglutarato similar piruvato
deshidrogenasa estructura y funcin.
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5 - Conversin de Succinil-CoA en Succinato






El succinil CoA tiene tioester con energa
libre hidrlisis altamente negativa.
Promover sntesis enlace fosfoanhidrido del
GTP o ATP.
nucleosido difosfato
quinasa
GTP + ADP ---------------- GDP + ATP
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6 - Oxidacin de Succinato a Fumarato
Q QH2
Eucariotas succinato deshidrogenasa esta
membrana mitocondrial; procariotas
membrana citoplasmtica.
La enzima contiene agrupaciones ferro-
sulfuradas + FAD.
El malonato inhibidor competitivo succinato
deshidrogenasa.
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7 - Hidratacin del Fumarato y produccin de Malato
La enzima altamente estereoespecifico
cataliza hidratacin doble enlace en trans
fumarato no doble enlace cis malato
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8 - Oxidacin de Malato y regeneracin del
Oxalacetato
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Ciclo de Krebs, visin global
QH2
http://www.sigmaaldrich.com/Area_of_Interest/Life_Science/Metabolomics/Key_Resources/Metabolic_Pathways/TCA_Cycle.html


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Balance del Ciclo de Krebs
Acetil-CoA + 3 NAD
+
+ Q + GDP(o ADP) + Pi + 2 H
2
O





2 CO
2
+ CoASH + 3 NADH + QH
2
+ GTP (o ATP) + 2 H
+
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Ganancia energtica a partir de una molcula de Glucosa
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Regulacin del Ciclo de Krebs

Complejo Piruvato deshidrogenasa
Pir, CoASH, NAD
+
Acetil-CoA, NADH, CO
2
+
+



Regulacin Covalente
Regulacin Alostrica



-
-
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Regulacin del Ciclo de Krebs


Regulacin alostrica de enzimas claves

Citrato sintasa
Inhibidores: NADH, Succinil-CoA, Citrato, ATP
Activadores: ADP

Isocitrato deshidrogenasa
Inhibidores: ATP
Activadores: Ca
+2
(msculo), ADP

Alfacetoglutarato deshidrogenasa
Inhibidores: Succinil-CoA, NADH
Activadores: Ca
+2
(msculo)


Regulador clave: relacin mitocondrial de
[NAD+] / [ NADH]
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Ciclo de Krebs, conclusiones globales
En eucariotes transcurre en la mitocondria.
Va central del metabolismo aerobio: es la va oxidativa final en el
catabolismo de los carbohidratos, cidos grasos y aminocidos.
La accin acoplada del ciclo del cido ctrico y la cadena de
transporte de electrones son responsables de la mayora de la
energa producida.
Fuente importante de intermediarios de vas biosintticas.