ANTI ANGIOGNICOS

M.R 2 Jos Manuel Salazar Zambrano

INTRODUCCION
La importancia de los vasos sanguneos



Factor retinal capaz de fomentar la
neovascularizacion o angiogenesis




Professor Isaac Michaelson
Head of The Department of Ophthalmology
1954-1973


Ophthalmol Soc. K 1948:68,137 -180




Se propone que la anti
angiogenesis puede ser
un tratamiento efectivo
contra el cancer en
humanos
Folkman J. New Engl. J Med. 1971:285:1182 1186


Tumor Cells secrete a Vascular Permeability
Factor That Promots Accumulation of
Ascities Fluid
Se identific y se purific parcialmente una
protena del medio condicionado de una lnea
celular tumoral de conejillo de indias que
inducia la permeabilidad vascular.

50, 000 veces mas potente que la histamina.

Se le llam factor de permeabilidad vascular
(VPF)
Senger Dr et al Science 1983:219: 983 -985
PITUITARY FOLLICULAR CELLS SECRETE
Aislaron un mitgeno difusible especfico
a las clulas endoteliales.

Lo llamaron vascular endotelial growth
factor (VEGF)




Leung et al clonan y secuencian el ADN del gen
VEGF

Keck et al clonan y secuencia el ADN del gen del
VPF

VEGF = VPF
!Ambas tienen la misma secuencia por lo tanto se
trata de la misma molcula!!!

Factor X Michaelson = VEGF

Mitgeno potente.

Mitgeno difusible.

Especfico para las
clulas endoteliales.
La Familia VEGF
Miembros Familia Receptores Funciones
VEGF (VEGF A) VEGFR-1
VEGFR-2
Neuropilin-1
Angiognesis
Mantenimiento vascular
VEGF B

VEGFR-1 No establecido
VEGF C VEGFR -2
VEGFR-3
Linfa-angiognesis
VEGF D VEGFR-2
VEGFR-3
Linfa-angiognesis

VEGF E (Factor Viral) VEGFR-2 Angiognesis
PIGF VEGFR-1
Neuropilin-1
Angiognesis
Inflamacin
VEGF -A
El gen del VEGF-A
consiste de 8 exones
separados por 7 intrones.

Se localiza en el
cromosoma 6.
Es un glicoprotena
homodimerica de 45 kDa
que se liga a la heparina.
Isoformas del VEGF
Dependen del nmero de
aminocidos

Diferente afinidad por la heparina
Las Isoformas
Segn el numero de a.a depender su unin a la
M.E.C o su fraccin libre.
ISOFORMAS Y SU LIBERACION
Las isoformas se encuentran secuestradas a nivel
de la matriz extra celular (MEC) se pueden liberar
por medio de la heparinasa, corte por plasmina y
uroquinasa.


REGULACION EXPRESION VEGF

Tensin de oxgeno.

Factores de crecimiento, hormonas y oncogenes
HIPOXIA
La expresin del ARNm del VEGF se induce en
condiciones hipoxicas.

Mediado por el factor de transcripcin HIF
Otros FCs, Hormomnas y Oncogenes
FC como el FC epidermal, TGF beta de las
plaquetas, el FC de insulina aumentan la expresion
VEGF

Citoquinas inflmatorias como la IL-6 y Il1 inducen al
VEGF

Hormonas TSH, ACTH

Oncogenes como el ras Inducen la expresion del
VEGF
RECEPTORES VEGF
Receptores tipo
tirosina quinasa

Se expresan el
mayoria de celulas
endoteliales
Los receptores.

VEGFR-1
VEGFR-2
VEGFR-3
Neuropilinas



Efectos biolgicos del VEGF

Angiogenesis

Inflamacin

Vasopermeabilidad

Neuroproteccin

RECPETORES DEL VEGF
La union del
ligando receptor
produce la
dimerizacion del
repceptor y su
activacion
mediante
fosforilacion.

Aumento de la
permeabilidad
Formacion de
Fenestraciones
Destrucccin de
clulas
endoteliales
Disolucin de uniones
estrchas
La permeabilidad
antecede a la
neovascularizacin
FUNCION DEL VEGF
Esencial para el desarrollo embrional normal

Papel en el ciclo reproductivo femenino

Expresado en tejidos no angiogenicos com el
cerebro, riones y la mucosa G.I


FUNCION DEL VEGF
Papel correctivo en la cicatrizacin de heridas y
reparacin osea.

Promueven el crecimiento de nuevos vasos despus
de isquemia miocrdica

NADA MAS SALUDABLE QUE EL AGUA, SIN

EMBARGO QUE MAL SABE EL AGUA PARA EL QUE
SE

ESTA AHOGANDO.NADA EN EXCESO

JAL
El VEGF en neo vascularizacin Patolgica
ocular
DMRE Neovascular

Retinopata diabtica

Oclusin Venosa Retiniana

Retinopata de la prematurez

Neovascualrizacin Crnea.

Neovascularizacin del Iris
EL VEGF esta presente en el ojo humano
El VEGF y sus receptores se expresan en forma
natural en el ojo sano.
Sus receptores se localizan principalmente en las
celulas endoteliales vasculares.
Altas concentraciones de VEGF en el EPR

En el ojo sano, el VEGF puede desempear un
papel protector en el mantenimiento del flujo
sanguneo adecuado hacia el EPR y los foto
receptores.
Trfico para coriocapilaris.

Se requiere para mantener fenestraciones
coriocapilaris
En el ojo sano, el VEGF puede desempear un
papel protector en el mantenimiento del flujo
sanguneo adecuado hacia el EPR y los foto
receptores.
Trfico para coriocapilaris.

Se requiere para mantener fenestraciones
coriocapilaris


PEGAPTANIB
Es un aptamero que
se une al dominio de
unin de la heparina
con el VEGF.


Se previene as la
unin del VEGF a los
receptores en MEC.