ANTI ANGIOGNICOS

M.R 2 Jos Manuel Salazar Zambrano

INTRODUCCION

La importancia de los vasos sanguneos

Professor Isaac Michaelson

Head of The Department of Ophthalmology
1954-1973
Factor retinal capaz de fomentar la
neovascularizacion o angiogenesis

Ophthalmol Soc. K 1948:68,137 -180

Se propone que la anti

angiogenesis puede ser
un tratamiento efectivo
contra el cancer en
humanos
Folkman J. New Engl. J Med. 1971:285:1182 1186

Tumor Cells secrete a Vascular Permeability

Factor That Promots Accumulation of
Ascities Fluid

Se identific y se purific parcialmente una

protena del medio condicionado de una lnea
celular tumoral de conejillo de indias que
inducia la permeabilidad vascular.

50, 000 veces mas potente que la histamina.

Se le llam factor de permeabilidad vascular

(VPF)

Senger Dr et al Science 1983:219: 983 -985

PITUITARY FOLLICULAR CELLS SECRETE

Aislaron un mitgeno difusible especfico

a las clulas endoteliales.

Lo llamaron vascular endotelial growth

factor (VEGF)

Leung et al clonan y secuencian el ADN del gen

VEGF

Keck et al clonan y secuencia el ADN del gen del

VPF

VEGF = VPF

!Ambas tienen la misma secuencia por lo tanto se

trata de la misma molcula!!!

Factor X Michaelson = VEGF

Mitgeno potente.

Mitgeno difusible.

Especfico para las

clulas endoteliales.

La Familia VEGF
Miembros Familia

Receptores

Funciones

VEGF (VEGF A)

VEGFR-1
VEGFR-2
Neuropilin-1

Angiognesis
Mantenimiento vascular

VEGF B

VEGFR-1

No establecido

VEGF C

VEGFR -2
VEGFR-3

Linfa-angiognesis

VEGF D

VEGFR-2
VEGFR-3

Linfa-angiognesis

VEGF E (Factor Viral)

VEGFR-2

Angiognesis

PIGF

VEGFR-1
Neuropilin-1

Angiognesis
Inflamacin

VEGF -A

El gen del VEGF-A

consiste de 8 exones
separados por 7 intrones.

Se localiza en el
cromosoma 6.
Es un glicoprotena
homodimerica de 45 kDa
que se liga a la heparina.

Isoformas del VEGF

Dependen del
aminocidos

nmero

de

Diferente afinidad por la heparina

Las Isoformas

Segn el numero de a.a depender su unin a la

M.E.C o su fraccin libre.

ISOFORMAS Y SU LIBERACION

Las isoformas se encuentran secuestradas a nivel

de la matriz extra celular (MEC) se pueden liberar
por medio de la heparinasa, corte por plasmina y
uroquinasa.

REGULACION EXPRESION VEGF

Tensin de oxgeno.

Factores de crecimiento, hormonas y oncogenes

HIPOXIA

La expresin del ARNm del VEGF se induce en

condiciones hipoxicas.

Mediado por el factor de transcripcin HIF

Otros FCs, Hormomnas y Oncogenes

FC como el FC epidermal, TGF beta de las

plaquetas, el FC de insulina aumentan la expresion
VEGF

Citoquinas inflmatorias como la IL-6 y Il1 inducen al

VEGF

Hormonas TSH, ACTH

Oncogenes como el ras Inducen la expresion del

VEGF

RECEPTORES VEGF

Receptores tipo
tirosina quinasa

Se expresan el
mayoria de celulas
endoteliales

Los receptores.

VEGFR-1
VEGFR-2
VEGFR-3
Neuropilinas

Efectos biolgicos del VEGF

Angiogenesis

Inflamacin

Vasopermeabilidad

Neuroproteccin

RECPETORES DEL VEGF

La
union
del
ligando receptor
produce
la
dimerizacion del
repceptor y
su
activacion
mediante
fosforilacion.

Formacion de
Fenestraciones

Destrucccin de
clulas
endoteliales

Aumento de la
permeabilidad

Disolucin de uniones
estrechas

La permeabilidad
antecede a la
neovascularizacin

FUNCION DEL VEGF

Esencial para el desarrollo embrional normal

Papel en el ciclo reproductivo femenino

Expresado en tejidos no angiogenicos com el

cerebro, riones y la mucosa G.I

FUNCION DEL VEGF

Papel correctivo en la cicatrizacin de heridas y

reparacin osea.

Promueven el crecimiento de nuevos vasos despus

de isquemia miocrdica

NADA MAS SALUDABLE QUE EL AGUA, SIN

EMBARGO QUE MAL SABE EL AGUA PARA EL QUE

SE

ESTA AHOGANDO.NADA EN EXCESO

El VEGF en neo vascularizacin Patolgica

ocular

DMRE Neovascular

Retinopata diabtica

Oclusin Venosa Retiniana

Retinopata de la prematurez

Neovascualrizacin Crnea.

Neovascularizacin del Iris

EL VEGF esta presente en el ojo humano

El VEGF y sus receptores se expresan en forma

natural en el ojo sano.
Sus receptores se localizan principalmente en las
celulas endoteliales vasculares.
Altas concentraciones de VEGF en el EPR
En el ojo sano, el VEGF puede desempear un
papel protector en el mantenimiento del flujo
sanguneo adecuado hacia el EPR y los foto
receptores.
Trfico para coriocapilaris.
Se requiere para mantener fenestraciones
coriocapilaris

En el ojo sano, el VEGF puede desempear un

papel protector en el mantenimiento del flujo
sanguneo adecuado hacia el EPR y los foto
receptores.
Trfico para coriocapilaris.
Se requiere para mantener fenestraciones
coriocapilaris

PEGAPTANIB

Es un aptamero que
se une al dominio de
unin de la heparina
con el VEGF.

Se previene as la
unin del VEGF a los
receptores en MEC.