Universidade Federal de Gois

UFG

AULA DE FARMACOLOGIA
Farmacocintica

Prof. MS. Farm. Hugo Campos Oliveira Santo

Goinia, Fevereiro de
2013.

FARMACOLOGIA
Conceito & Definio
Pharmakon

Logos

o estudo das substncias que interagem com

sistemas vivos por meio de processos Qumicos.

Fonte: www.istockphoto.com

Farmacologia engloba o conhecimento da histria, origem, propriedades fsico-qumicas,

associaes, efeitos bioqumicos e fisiolgicos relacionado aos medicamentos.
Fonte: Katzung, 2003.

FARMACOLOGIA
DEFINIES
Droga : substncia qumica capaz de modificar
a funo dos organismos vivos, com finalidades
medicamentosa ou sanitria.
Frmaco: designa uma substncia qumica
conhecida e de estrutura qumica definida
dotada de propriedade farmacolgica.
Medicamento:
produto
farmacutico,
tecnicamente obtido ou elaborado, com
finalidade profiltica, curativa, paliativa ou para
fins de diagnstico.

Fonte: Lei n 5.991, de 17 de dezembro de 1973.

Fonte: http://www.betadaily.com

FARMACOLOGIA
FASES FARMACOLGICAS (RESUMO)
Fase Farmacutica
Fonte: http://www.fotosearch.com/u13272187

DROGA
Fase Farmacocintica
Vias de Administrao
Absoro
Distribuio
Biotransformao
Eliminao

ORGANISMO
Fase Farmacodinmica
Efeitos Fisiolgicos
Efeitos Bioqumicos
Mecanismo de Ao

Concentrao no local do receptor

FASE FARMACUTICA
Investigao Farmacolgica
Fase pr-clnica

Estudos em animais

Fase clnica
Fase I

Voluntrios sadios (Humanos)

(Dose, Avaliao, Efeitos Adversos)

Fase II

Dosagem mais segura e eficaz

Fase III

Triagem clnica

Eficcia teraputica e segurana

Indicao Clnica / Regulamentao
Vigilncia Ps-comercializao

Fonte: WWW.GOOGLE.COM

CONCEITOS BSICOS
Biodisponibilidade
Corresponde frao do frmaco administrada que alcana a circulao
sistmica, incluindo a sua curva de concentrao e tempo na circulao
sistmica.
Medicamento similar aquele que contm os mesmos princpios ativos, apresenta a mesma
concentrao, forma farmacutica, via de administrao, posologia e indicao.
Identificado: nome comercial ou marca.
Medicamento inovador medicamento apresentando em sua composio ao menos um frmaco ativo
que tenha sido objeto de patente.
Medicamento de referncia medicamento inovador registrado (ANVISA) cuja eficcia, segurana e
qualidade foram comprovados cientificamente.
Medicamento genrico (intercambivel) geralmente produzido aps a expirao ou renuncia da
proteo patentria ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficcia, segurana e
qualidade. Designado pela (DCB) ou, na sua ausncia, pela (DCI).

Resoluo n0 391 de 09/08/99

FASE FARMACOCINTICA
Definio
rea da Farmacologia que estuda os processos de
absoro, distribuio, biotransformao e excreo dos
frmacos, ou seja, o que o organismo faz sobre o
frmaco.

Considera o caminho que o medicamento faz no organismo

Movimento do frmaco in vivo

Fonte: http://images.veer.com

FARMACOCINTICA CLNICA
Ajuste da teraputica em diferentes pacientes, tanto da resposta
desejada quanto da toxicidade em funo da concentrao do
frmaco em seu stio de ao.

Produto Farmacutico
Industria Farmacutica

Liberao (Desintegrao)

Dissoluo (Disperso Molecular)

Lei n0 9787/99
ANVISA

Biodisponibilidade
Interao Frmaco / Organismo

Genricos

Concentrao Plasmtica
Fonte: http://www.fotosearch.com

Forma farmacutica

Fonte: http://2.bp.blogspot.com/_rT2zKLK32oU/TBVwgvMga6I/AAAAAAAAAWI/NwmF3We-gM0/s1600/medicamento.jpg

CONCENTRAO TERAPUTICA
Concentraes de efeito mnimo eficaz (limite mnimo) e
efeito txico (concentrao mxima tolerada, limite mximo).

Janela Teraputica"
Faixa de Concentrao
Eficcia/Toxicidade

IT: ndice Teraputico

INSUFICIENTE Descartado erroneamente

Stio de Ao - Receptores
Dose & Intervalo de Administrao

ADEQUADO
I.T.
EXCESSO

Amitriptilina Faixa Estreita (I.T.< 5)

Efeito Desejvel
[ ] teraputica
Toxicidade

FARMACOCINTICA
VIAS DE ADMINISTRAO
VIA ORAL
Vantagem:
Seguro/Econmico
Desvantagem:
Patologias
do sistema digestivo,
pH gstrico e presena
de alimentos/absoro

Fonte: http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias

OUTRAS VIAS DE ADMINISTRAO

Sublingual: Absoro atravs de pequenos vasos sangneos.
Exemplo: Nitroglicerina (Angina)
Retal: Uso em quadros de vmitos, tratamento local ou inconscientes.
Evita 1 Passagem (Fgado): Frmacos (Veia Cava Inferior)
Supositrios: absoro irregular e irritao local.
IV Intravenosa: no pode ser: hemoltica, custica, no coagular as albuminas,
no produzir embolia ou trombose, no conter pirognio.
Aplicao: Deve ser administrada lentamente e com monitorizao constante
IM - Intramuscular

Tpica (mucosa, pele e olho)

Intratecal

Absoro Pulmonar

Intra-arterial

Intraperitoneal

VIAS DE ADMINISTRAO
Concentrao - Pico

PROCESSOS FARMACOCINTICOS (Resumo)

ABSORO

Passagem da droga do seu local de aplicao at

a corrente sangnea.
Fonte: http://www.fotosearch.com/u13132187

Fatores Envolvidos da Absoro:

Ligados aos Medicamentos

Concentrao
Lipossolubilidade
Peso Molecular
Grau de Ionizao

Via de Administrao, caractersticas

fisiopatolgicas, idade, sexo, peso
corporal e raa do paciente.
Ligados ao Organismo

Vascularizao
Superfcie de Absoro
Permeabilidade Capilar

Membranas Celulares (Reviso)

Dupla camada (lipdeos) com cadeias de hidrocarboneto orientadas

para dentro, (caracterstica hidrofbica).
As protenas exercem funo de receptores que proporcionam vias de
sinalizao eltricas ou qumicas e alvos seletivos para a ao de
frmacos.

Mecanismos de transporte atravs de

membranas

Transporte passivo
Transporte ativo
Transporte facilitado
Pinocitose (lquidos)
Fagocitose (slidos)

Transporte atravs de Membranas (Frmacos)

Drogas Ligadas no
Atravessam as
membranas

Drogas Lipoflicas
Acumulam-se
Tecido Adiposo

Mal Nutrio
Albumina
+
Droga livre

Utilizadas por Molculas No-Polares

Ex: Anestsicos, tranquilizantes,
Antibiticos, hormnios e sedativos.

DIFUSO

Difuso Simples

Difuso Facilitada: Participao de molcula transportadora (permeases), no h

consumo de energia , substncia move-se de acordo com o gradiente de concentrao

Transporte Passivo/filtrao (Lipossolubilidade)

Difuso Facilitada

Fonte: http://farm3.static.flickr.com

Transporte ativo: clulas do tbulo renal,

trato biliar, barreira hematoenceflica e TGI.

Transporte Ativo

Fonte: http://djalmasantos.files.wordpress.com/2010/09/ativo.jpg

H gasto de ATP (adenosina trifosfato) perdendo um fosfato e virando ADP

(adenosina difosfato) Contra o Gradiente de Concentrao (Bomba Na+/K+)

pH dos compartimentos biolgicos

Mucosa gstrica pH 1 (aproximadamente)
Mucosa intestinal pH 5
Plasma pH 7,4
A equao de Henderson-Hasselbach pode ser empregada na
previso do comportamento farmacocintico de frmacos

HA

H3O+ + AMeio
extracelular

Meio intracelular

Constante

pka

grau de dissociao (ionizao)

EQUAO DE
HENDERSON-HASSELBALCH

cido
base

mais ionizados, excreo fcil

pouco ionizada

Frmacos com carter cido se acumulam no

compartimento com pH mais bsico e frmacos com
carter bsico se acumulam no compartimento com
pH mais cido.

cido fraco, ter boa absoro num meio cido (pH

cido), pois, h uma ionizao menor, AAS.

Relao pH e pka
Polaridade Molecular, ionizao e ph do meio:
ph > pka
cido: Forma ionizada
Base: Forma no- ionizada (B)
ph < pka
cido: no ionizado (HA)
Base: ionizado

Pka Bases e cidos

Fonte:http://www.sistemanervoso.com/images/farma/fac_06.gif

cido Acetil Saliclico - AAS

cido orgnico fraco, pKa 3,7
HASac + H2O = ASac- + H3O+

Rapidamente absorvido no estmago.

Eliminado na forma de saliciliato.
Alcalinizao da urina aumenta a eliminao de
salicilato.

Inibe a biossntese das prostaglandinas !

Anestsicos Locais
Base Fraca - pKa em torno de 8 a 9
Bloqueiam de modo reversvel a conduo de impulsos ao longo dos
axnios dos nervos e outras membranas excitveis que utilizam canais
de sdio com principal meio de gerao de potenciais de ao.

Xilocana

LIPOFILIA E LATNCIA
Coeficiente de partio: Coloca-se o frmaco num meio com 2 fases:
aquosa e lipoflica; agita-se e mede-se a quantidade dissolvida.
> Lipofilia < latncia
Potncia: Capacidade da molcula interferir na estrutura e de inibir o
funcionamento dos canais inicos. Relacionada com a ligao (protenas e
lipofilia) de um determinado composto.
Quanto maior for a ligao das protenas plasmticas menor ser a potncia
e menor a sua toxicidade

Quanto maior a frao no ionizada, maior a facilidade de

penetrao => maior potncia (menor latncia).

Quanto maior for a lipofilia (coeficiente de partio), maior

ser a potncia (melhor penetrao).

Latncia (tempo decorrido entre administrao e efeito).

PR-FRMACO
Introduo de novos frmacos na teraputica atravs dos processos de
modificao molecular.
Latenciao: transformao do frmaco em forma de transporte inativo
que, in vivo, mediante reao qumica ou enzimtica, libera a poro
ativa no local de ao.

Uso: quimioterpicos especficos contra os maiores desafios da Cincia na atualidade:

AIDS e cncer

Fonte: CHIN & FERREIRA. 1999.

INFLUNCIA DO PH NA ABSORO E
DISTRIBUIO DE DROGAS: pka pH
drogas cidas: ionizam-se pouco no
estmago, portanto so bem absorvidas.
Ionizam-se quase completamente no
intestino ou no sangue, permanecendo
nesses compartimentos.
drogas bsicas: ionizam-se quase
completamente no estmago, no
sendo bem absorvidas pela mucosa
estomacal. Ionizam-se muito pouco no
intestino
ou
no
sangue,
sendo
absorvidos pela mucosa intestinal.

DISTRIBUIO
Do compartimento intravascular
(plasmtico) para o extravascular
(intersticial).
Do plasmtico para o cefalorraquidiano.
Do plasmtico para o extravascular e
intracelular cerebrais.
Do plasmtico para o placentrio.
Do plasmtico para o tubular renal.
Do plasmtico para o intracelular.

Distribuio Peditrica
Composio Corporal
gua total & fluido extracellular
tecido adiposo & msculo esqueltico

Ligao s Protenas
albumina, bilirrubina, 1-cido
glicoprotena

Ligao aos Tecidos

Variaes da composio

DISTRIBUIO
a droga que atinge a
corrente sangunea ser
distribuda a diferentes
partes do organismo,
em uma taxa que
depende
de
vrios
fatores.

VELOCIDADE DE FLUXO SANGUNEO:

Determina a quantidade mxima de
droga que pode ser distribuda por
minuto
para
rgos
e
tecidos
especficos,
para
uma
dada
concentrao plasmtica.
Tecidos mais ou menos irrigados
recebero diferentes quantidades da
droga; tambm o tempo de permanncia
das drogas nos tecidos ir variar.

FATORES ANATMICOS E
FISIOLGICOS:
Inicialmente, fgado, rins, crebro e outros
rgos com boa perfuso recebem a maior
parte do frmaco.
A liberao para msculos, a maior parte
das vsceras, pele e gordura a liberao
mais lenta.
Essa 2 fase de distribuio pode levar
minutos ou vrias horas antes que a
concentrao do frmaco nos tecido esteja
em equilbrio com o sangue.

FATORES ANATMICOS E
FISIOLGICOS:
A segunda fase tambm envolve uma
parte maior de massa corporal que a
inicial e geralmente responde pela
maior parte do frmaco distribudo.
A lipossosubilidade um importante
fator para a difuso do frmaco.
O pH gradiente de pH entre lquido
intra e extracelular (7,0 versus 7,4).
O principal fator a ligao do
frmaco com protenas plasmticas.

FATORES ANATMICOS E
FISIOLGICOS:
Barreira hematoenceflica ausncia de
fenestraes e presena de tight junctions
nos capilares cerebrais. Dificulta a
passagem principalmente de substncias
hidrossolveis, ionizadas ou polares.
Glicose, aminocidos, aminas, purinas e
cidos orgnicos transporte ativo.
A menos que contrariamente comprovado,
deve-se pressupor que todas as drogas
atravessam a placenta e tambm
penetram nas glndulas mamrias.

LIGAO DAS DROGAS A PROTENAS

PLASMTICAS:
As principais protenas so: Albumina
(cidos) e 1- glicoprotena cida (bases).
Fenilbutazona se liga 95%.
O grau de ligao proteica das drogas
depende de: afinidade entre droga e
protenas; concentrao sangunea da
droga; concentrao sangunea das
protenas.

LIGAO DAS DROGAS A

PROTENAS PLASMTICAS:
Contribui para as diferenas nas
concentraes das drogas em diferentes
compartimentos corporais.
A ligao protenas impede a ao do
frmaco e geralmente limita o transporte e
o metabolismo do mesmo. No entanto, a
ligao plasmtica geralmente no limita
a secreo tubular renal e a
biotransformao.

LIGAO DAS DROGAS A

PROTENAS PLASMTICAS:
Em baixas concentraes de
frmaco, a parte ligada proporcional
concentrao nos locais de ligao
e constante de dissociao.
Em altas concentraes de frmaco, a
parte ligada proporcional ao
nmero de locais de ligao e
concentrao do frmaco.

LIGAO DAS DROGAS A

PROTENAS PLASMTICAS:
Portanto, a ligao plasmtica um
processo saturvel e no-linear.
No entanto, para a maioria dos
frmacos, a faixa teraputica de
concentrao plasmtica limitada,
de modo que a extenso das partes
ligadas e livres relativamente
constante.

LIGAO DAS DROGAS A

PROTENAS PLASMTICAS:
A extenso da ligao plasmtica
(protenas) tambm podem ser
alterada por fatores relacionados
com a doena. Por exemplo: a
hipoalbuminemia secundria a
doena heptica grave ou a
sndrome nefrtica levam
diminuio da ligao e o aumento
da frao livre.

LIGAO DAS DROGAS A

PROTENAS PLASMTICAS:
Do mesmo modo, as afeces que
levam a uma resposta de reao de
fase aguda (cncer, artrite, infarto do
miocrdio) levam a altos nveis de
1- glicoprotena cida e aumento da
ligao de frmacos bsicos.

LIGAO TECIDUAL

Muitos frmacos se acumulam nos

tecidos em contraes maiores que

aquelas dos lquidos extracelulares e do
sangue.
Uma grande frao do frmaco pode
estar ligado desse modo e servir de
reservatrio que prolonga a ao do
frmaco.
Tecido adiposo (70% do barbitrico
tiopental 3 hs aps a administrao)
Ossos (tetraciclinas, substncias txicas
como chumbo, rdio)

REDISTRIBUIO

O frmaco se redistribui para outro

tecido, sendo um fator de trmino
da ao do mesmo.
Um bom exemplo disso o uso
intravenoso do frmaco tiopental
que alcana sua contrao mxima
no crebro em 1 minuto aps sua
injeo.
Redistribuio em cadveres.

PERMEABILIDADE CAPILAR

As drogas atravessam as paredes

capilares por duas vias:
Via Transcelular, droga atravessa a
clula endotelial por pinocitose, por
difuso simples ou transporte ativo.
Via intercelular, a travessia feita
por poros ou canais existentes no
endotlio e entre clulas.

VOLUMES REAL E APARENTE DE

DISTRIBUIO

VOLUME REAL:
Se a droga tiver capacidade de
atravessar as membranas celulares o
volume real para uma pessoa de 70Kg
de aproximadamente 43 Litros.
Plasma = 3 L
Lquido intersticial extravascular = 12 L
Lquido intracelular = 28 L

 VOLUME APARENTE DE
DISTRIBUIO (Vd):
o volume no qual a droga teria
que se dissolver, a fim de atingir a
mesma concentrao que ela se
encontra no plasma. Nessa
definio, a concentrao
plasmtica da droga aquela
observada aps a absoro e
distribuio e antes da eliminao.

 Exemplos:
Antidepressivos Tricclicos Vd= 20
L/Kg
Varfarina Vd= 0,1 L/Kg
Vd elevados indicam que as drogas
possuem grandes concentraes
teciduais.

 Frmula:
Vd= quantidade de frmaco no corpo
C (concentrao do frmaco)
Exemplo:
500g de digoxina
pessoa de 70Kg
Cocntrao plasmtica de 0,75 ng/ml
Vd= 500 Vd= 667 litros
0,75

VOLUMES REAL E APARENTE DE

DISTRIBUIO

Esses volumes podem variar de

indivduo para indivduo de acordo
com muitos fatores:
Dependentes da droga:
lipossolubilidade
polaridade, ionizao
grau de ligao com protenas
plasmticas ou com protenas
teciduais

VOLUMES REAL E APARENTE DE

DISTRIBUIO
Dependentes do paciente:
- idade
- peso e tamanho corporal
- hemodinmica
- concentrao das protenas
plasmticas
- estados patolgicos
- gentica

CONCENTRAO PLASMTICA DAS

DROGAS
A constncia da concentrao
plasmtica mxima mdia
contingencial e reflete um estado
estvel de equilbrio dinmico entre
a dose da droga que administrada
e a taxa da droga que distribuda e
eliminada.

CONCENTRAO PLASMTICA DAS

DROGAS
Tendo-se conhecimento da concentrao
plasmtica indicada pela teraputica, o
ajuste posolgico estabelecido de dois
modos:
1- Com uma dose inicial, de ataque, seguida
por uma dose de manuteno.
2- Com uma srie de doses seguidas at que,
aps quatro a seis meias-vidas da droga, se
atinja a concentrao sangunea mxima
constante mdia da droga em questo.

VARIAO DA CONCENTRAO
PLASMTICA DAS DROGAS
As variaes individuais so
originadas nas biotransformaes, na
absoro, na distribuio, na
excreo, na distribuio, na
excreo, na biodisponibilidade, na
patologia renal, haptica, tireoidiana,
na cardaca e na interao com
outras drogas.

IMPLICAES CLNICAS DA
VARIAO DA CONCENTRAO
PLASMTICA DAS DROGAS

A farmacocintica atual j dispe de

experincias para resolver problemas dos
seguintes tipos em que a concentrao
plasmtica da droga desempenha papel
essencial:
a. determinao da posologia adequada de
drogas que possuem meia-vida curta,
como a procainamida e alprenolol (t = 2 a
3 horas).

IMPLICAES CLNICAS DA
VARIAO DA CONCENTRAO
PLASMTICA DAS DROGAS

b. ajuste posolgico de drogas cujas meiasvidas, como a digoxina (t = 30 a 40 horas)

e a gentamicina (t = 2 a 3 horas), so
prolongadas pela insuficincia renal.
c. uso de dose de ataque , como se faz, por
exemplo, com a digoxina quando h
necessidade de efeito rpido, encurtandose o tempo necessrio para alcanar a
concentrao plasmtica constante mdia;
nesse caso, necessrio conhecer o
volume aparente de distribuio da droga.

IMPLICAES CLNICAS DA
VARIAO DA CONCENTRAO
PLASMTICA DAS DROGAS

d. possibilidade de prever a concentrao

plasmtica mxima constante mdia aps doses
repetidas.
e. a no-obedincia,por parte do paciente, ao
esquema poslgico.
f. biodisponibilidade da droga.
g. ajuste posolgico de drogas usadas
profilaticamente.
h. ajuste posolgico em pacientes cuja resposta no
compatvel com o quadro clnico nem com a
dose administrada.

EQUAO DA CONCENTRAO
PLASMTICA DAS DROGAS
Css = F . Dose
Vd . Kel . T
Css = concentrao plasmtica mxima constante
mdia
F = frao da dose que alcana a circulao
sistmica (biodisponibilidade)
Kel = constante de eliminao de primeira orcdem
Vd = volume aparente de distribuio
T = intervalo em horas entre doses

ELIMINAO METABOLISMO E
EXCREO:
Cintica de primeira ordem: a
velocidade de remoo da droga do
organismo proporcional
concentrao plasmtica da mesma. A
maioria das substncias obedece a essa
cintica.
Cintica de ordem zero: algumas
poucas drogas (etanol por ex.) so
eliminadas a uma velocidade constante,
no havendo influncia da concentrao
plasmtica.

 Outras drogas (aspirina e fenitona)

apresentam taxa de eliminao
intermediria entre as cinticas de
ordem zero e primeira ordem.
Pequenas modificaes na dose
podem levar a aumentos
desproporcionais na concentrao
plasmtica resultando em toxicidade.

METABOLISMO DAS DROGAS

O metabolismo um processo
alternativo que pode levar ao
trmino da atividade biolgica ou
sua alterao. Em geral os
xenobiticos lipoflicos so
transformados em substncias mais
polares e, portanto passvel de
excreo mais fcil.
Drogas e toxinas so agentes
estranhos ao organismo.

METABOLISMO DAS
DROGAS
Drogas podem ser metabolizadas nos
pulmes, sangue e fgado
O organismo converte as drogas em formas
menos ativas e aumenta a sua
hidrossolubilidade para melhorar a
eliminao
Como por exemplo, barbitricos lipossolveis
como o tiopental e o pentobarbital, teriam
meias-vidas extremamente longas, no fosse
seu metabolismo.

METABOLISMO DAS DROGAS

Por outro lado, substncias lipoflicas,
como DDT, que so armazenadas no
tecido adiposo e protegidas dos
principais rgos envolvidos no
metabolismo de drogas, podem
persistir na gordura durante anos.
Tambm foram elaboradas prdrogas farmacologicamente inativas.

METABOLISMO DAS DROGAS

Fgado principal via do
metabolismo das drogas
Fgado pode tambm converter prdrogas (inativas) na sua forma ativa
Tipos de reaes
Fase I (sistema do Citocromo P450)
Fase II

Reaes de Fase I
Reaes no-sintticas ou catablicas.
Em geral as reaes de fase I
convertem a droga original num
metablito mais polar, ao induzir ou
expor um grupo funcional (-OH,
-NH2, -SH). Com freqncia, esses
metablitos so inativos, ou sua
atividade apenas modificada.

Tipos de Reaes de
Fase I

Hidrlise
Oxidao
Reduo
Demetilao
Metilao
Metabolismo da lcooldesidrogenase

Oxidao
Consiste na adio de oxignio ou de um
radical carregado negativamente, ou
ento na remoo de hidrognio ou de um
radical carregado positivamente.
Nesse processo so utilizadas duas
enzimas. A primeira a NADPH
citocromo P450 redutase e a segunda
uma hemoprotena chamada citocromo
P450, que funciona como a oxidase
terminal.

Reduo
o inverso da oxidao e envolve as
enzimas do citocromo P450, que
ento agem em direo oposta
quela observada na oxidao.
Exemplo de droga que reduzida:
cloranfenicol.

Hidrlise
Essa reao consiste na clivagem da
molcula da droga pela juno da
gua.
As amidas e polipeptdeos do
hidrolisados por amidases e
peptidases. A hidrlise ocorre no
fgado, intestino, plasma e outros
tecidos
Exemplos de drogas: procana,
lidocana e oxitocina.

Ciclizao
Nesse caso, forma-se uma estrutura
cclica a partir de um composto de
cadeia aliftica, como observa com o
proguanil (proguanil - tiazina)

Desciclizao
H uma abertura da estrutura em
anel de molculas cclicas das
drogas, como o caso dos
barbitricos e as fenitona.

Reaes de Fase I
Sistema do Citocromo P450
Localizado no retculo
endoplasmtico dos hepatcitos
Atravs de cadeia transportadora de
electres, a droga liga-se ao sistema
CYP450 e entra em oxidao ou
reduo

METABOLISMO DAS DROGAS:

Fase 1: oxidao, reduo, hidrlise.
Adio de um grupo funcional que
aumenta a polaridade, e
consequentemente, a
hidrossolubilidade = diminui a
absoro;

Reaes de Fase II
Grupo Polar (substncia endgena) conjugado
com a droga
Resulta no aumento da polaridade da droga
Tipos de Reaces
Conjugao glucorondio
a reao de fase II mais importante, compostos que
possuem grupos hidroxlico ou carboxlico conjugam-se
facilmente com o cido glicurnico, que um derivado
da glicose.
Exemplos de drogas que sofrem essa reao: clorafenicol,
Aspirina, fenacetina, morfina metronidazol

 Conjugao da glicina
O reagente endgeno a glicina Ex: cido
saliclico
Conjugao com glutation
Nessa conjugao forma-se um
mercapturato. Essa reao serve para
inativar substncias altamente reativas,
como a quinona e derivados do
paracetamol.

 Conjugao do sulfato
Pode provocar a inativao de certos compostos
como o minoxidil.
Acetilao
Os compostos que possuem radicais amnicos e
hidrazdicos so conjugados com auxlio da
acetil coenzima A. Ex: sulfonamidas,
isoniazida e a hidralazina.
Metilao
As enzimas e os fenis podem ser metilados,
como, por exemplo, adrenalina, histamina e
cido nicotnico.

METABOLISMO DAS DROGAS:

Fase 2: conjugao ou sntese.
Adio de um grupamento grande
molcula = facilita a excreo do
metablito.

Gentica e Metabolismo das

Drogas
Diferenas individuais na expresso gnica
das
enzimas
hepticas
resultam
em
diferenas individuais na resposta a um
medicamento.
Ausncia
de
enzimas

resposta
exacerbada droga;
Excesso de enzimas resistncia inata.
Outros
fatores
podem
interferir
no
metabolismo das drogas:
Dieta e fatores ambientais
Idade e sexo

Indutores enzimticos:
A sntese enzimtica elevada como
resultado da presena de um composto
exgeno chamado de induo.
Substncias (inclusive algumas drogas e
alimentos) que aumentam o
metabolismo de outras drogas.
Drogas que promovem induo do seu
prprio metabolismo alto potencial de
desenvolvimento de dependncia (ex.:
barbitricos, nicotina, etc.).

Inibidores enzimticos:
Quando duas drogas competem pela
mesma enzima para o metabolismo para
uma ou ambas as drogas, chamamos de
inibio.
Um exemplo clinicamente importante
dessa situao so as arritmias cardacas,
ou convulses, produzidas pela teofilina
quando essa droga ministrada
concomitantemente com um antibitico
macroldeo como a eritromicina.

 Indutores
Etanol, omeprazol, fenibarbital,
rifampicina, tabagismo
Inibidores
Cimetidina, eritromicina, suco de
pomelo, cetoconazol, quinidina

 Interaes de drogas
Muitos substratos, em virtude de sua
lipofilicidade relativamente alta, so
retidos no apenas no local ativo da
enzima, como tambm permanecem
ligados inespecificamente membrana
lipdica do retculo endoplasmtico. Neste
estado, podem induzir enzimas
microssomais; dependendo dos nveis
residuais da droga no local ativo, podem
tambm inibir competitivamente o
metabolismo de uma droga administrada
simultaneamente.

 O fgado o principal local de

metabolismo das drogas
metabolismo de 1. Passagem.

EXCREO:
CLEARENCE
Em geral define-se o clearence
sanguneo ou plasmtico de um
medicamento por um rgo como o
volume sanguneo ou plasmtico
totalmente livre da substncia por
unidade de tempo.

EXCREO:
CLEARENCE TOTAL
Clearence renal + Clearence extrarenal

EXCREO:
Urina e fezes so as vias mais
comuns de excreo;
Bile, pulmes, leite e suor tambm
so vias de excreo.

MECANISMO
TUBO CONTORCIDO
PROXIMAL- secreo ativa
(medicamento livre e ligado)

TUBO CONTORCIDO DISTAL

GLOMRULO

FILTRAO GLOMERULAR
ALA DE HENLE
CANAL
COLETOR
(medicamento livre)
Reabsoro passiva
(medicamento lipossolvel no ionizado)

MECANISMO
A figura anterior d uma representao da
estrutura funcional do rim: o nfron. A
formao da urina se faz pela atuao de
trs mecanismos:
filtrao glomerular ao nvel do
glomrulo, no permitindo a difuso de
compostos de baixo peso molecular,
excluindo as protenas, principalmente a
albumina.

MECANISMO
Secreo tubular permitindo a passagem
direta de substncias de clulas em
direo ao tubo onde se forma a urina.
Reabsoro tubular que permite s
substncias que tenham sido filtradas,
passar novamente pelas clulas e
desaparecer da urina.
Ento um medicamento pode ser filtrado,
secretado ou reabsorvido.

Excreo renal:
Filtrao glomerular e secreo
tubular ativa. A excreo renal de
metablitos est diretamente
relacionada capacidade de
excreo de creatinina.
Alteraes no pH ou no fluxo
urinrio interferem na excreo
renal das drogas.

 Variao do pH pode aumentar,

por exemplo, a frao da droga
no-ionizada, promovendo
reabsoro tubular.
O aumento do fluxo diminui o
tempo de contato, diminuindo a
reabsoro tubular.

Influncia do pH Urinrio
Para os cidos:
A influncia a influncia do pH
urinrio nula devido a substncias
de pKa igual ou inferior a 2; com
efeito, encontram-se em sua
totalidade na forma ionizada seja
qual for o pH e nunca so
reabsorvidas.

Influncia do pH Urinrio
Os compostos cujo pKa superior a
8 (cidos fracos) existem
essencialmente na forma no
ionizada para os valores de pH
urinrio e sofrem um processo de
reabsoro intenso e permanente e
induzido a um clearence renal fraco.
Obs: o pH urinrio entre 4,5 e 7,5.

Influncia do pH Urinrio
A influncia do pH surge como a mais
importante para substncias cujo valor de
pka situa-se entre 3,0 e 7,5; o clearence
renal depende, portanto, do pH devido a
variaes da reabsoro.
Para Bases:
Os compostos com pKa superior a 12,0
(bases fortes) existem sempre na forma
ionizada seja qual for o valor do pH;no h
ou h pouca reabsoro.

Influncia do pH Urinrio
As bases mais fracas (pKa < 6,0) e
no polares encontram-se sobretudo
sob a forma no ionizada para
valores de pH urinrio e so
constantemente reabsorvidas; seu
clerarence renal fraco.
As bases fracas polares nunca so
reabsorvidas.

Influncia do pH Urinrio
A influncia do pH determinante para
os compostos de pKa compreendido entre
6,0 e 12,0; a reabsoro varia de um valor
nulo a um algarismo muito elevado, de
acordo com o pH.
Enfim, os compostos cuja reabsoro varia
com o pH so igualmente sensveis s
modificaes do fluxo urinrio.

Excreo pelo trato

digestivo:
Tempo de trnsito intestinal.
Alguns metablitos de drogas
excretados na bile so hidrolisados,
liberando a droga original, resultando
em reabsoro e prolongamento do
efeito circulao enteroeptica.

Excreo pelo trato

digestivo:
Caractersticas do composto:
A estrutura qumica
A polaridade
A massa molar
Obs: a eliminao biliar diretamente
proporcional polaridade de uma
substncia e contm funes ionizveis.
Para ratos possvel estabelecer uma
massa molar que abaixo dela a eliminao
impossvel.

Excreo pelo trato

digestivo:
grande a semelhana entre este
mecanismo e aquele relacionado
secreo urinria dos medicamentos.
Ele:
- Necessita de um aporte energtico.
- Pode estar saturado
- Pode induzir a fenmenos de
competio.

Excreo pelos pulmes:

Via principal de eliminao dos
anestsicos gerais.
O etanol tambm, mas no
preferencialmente (teste do
bafmetro).

Eliminao Peditrica
Filtrao Glomerular amadurece com a
idade, valores dos adultos atingidos pelos
3 anos de idade
Recm-nascido = fluxo sanguneo renal,
filtrao glomerular e funo tubular
diminudas, o que atrasa a eliminao das
drogas
Aminoglicosidos, cefalosporinas,
penicilinas = intervalo entre doses
superior

Princpios Farmacocinticos
Steady State: a quantidade de droga
administrada igual quantidade de
droga eliminada dentro de um intervalo de
doses, resultando num plateau ou nivel
srico da droga constante
Drogas com semi-vida curta atingem o
steady state rapidamente; drogas com
semi-vida longa demoram dias a semanas
a atingir o steady state

Farmacocintica Steady
State
Semi-Vida = tempo
necessrio para as
concentraes no
plasma diminurem
em metade (50%)
4-5 semi-vidas para
atingir o steady
state

Farmacocintica Linear
Linear = a velocidade
de eliminao
proporcional
quantidade de droga
presente
Aumento da dose
resulta num aumento
proporcional dos
nveis plasmticos da
droga

Farmacocintica No
Linear
No linear = a
velocidade de
eliminao constante
independentemente da
quantidade de droga
presente
Aumentos de dosagem
aumentam a saturao
dos locais de ligao e
resulta em
aumento/diminuio
no-proporcionais dos
nveis da droga

Cintica MichaelisMenten
Segue uma cintica
linear at as enzimas
estarem saturadas
Enzimas responsveis
pelo metabolismo
/eliminao tornam-se
saturadas resultando
em aumento no
proporcional dos
nveis da droga

Populaes de Doentes
Especiais
Doena Renal: metabolismo heptico
igual, volume de distribuio
igual/aumentado e eliminao prolongada
intervalo doses
Doena Heptica: eliminao renal igual,
volume de distribuio igual/aumentado,
velocidade de metabolismo enzimtico
mais lento dosagem, intervalo doses

MEIA - VIDA
No um parmetro farmacocintico
primrio, pois no pode der ligado apenas
a um processo fisiolgico.
Ex: clearence (eliminao pelos rgos)
t = 0,693
t = 0,693 . Vd
Kel
Cl
Kel constante de eliminao
Vd volume de distribuio
Cl clearence total

Equaes utilizadas na
farmacocintica dose nica
Concentrao plasmtica a qualquer
tempo aps a administrao
C = S. F. D
Vd

(ng/ml, g/ml, mg/ml)

Equaes utilizadas na
farmacocintica dose nica
Eliminao: Clearence total
(depurao plasmtica)
ClT = S. F. D
ClT = Vd . K
AUCT
(ml/min, ml/min/Kg)

Equaes utilizadas na
farmacocintica dose nica
Distribuio: volume aparente de
distribuio
Vd = S. F. D
C
(L, L/Kg)

Vd = ClT
K

Equaes utilizadas na
farmacocintica dose nica
Eliminao Renal
Fel = Ae
Frao absoluta (g, mg)
Dose
Ae (quantidade excretada) = Conv. x
volume
urina
ClR = Fel . ClT
ClNR = ClT ClR
(ml/min)

Princpios
Farmacocinticos

Steady State: a quantidade de droga

administrada igual quantidade de
droga eliminada dentro de um intervalo de
doses, resultando num plateau ou nivel
srico da droga constante
Drogas com semi-vida curta atingem o
steady state rapidamente; drogas com
semi-vida longa demoram dias a semanas
a atingir o steady state

SILVA, P. Farmacologia. 6 ed. Rio de

janeiro: Guanabara Koogan, 2002.
KATZUNG, B.G. Farmacologia Bsica e
Clnica. 9 ed. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2003
HARDMAN, j.g., LIMBIRD, L.E.,
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9 ed. New York: Mc
Graw Hill. 1996

Chung Man Chin, Elizabeth Igne Ferreira

Qum. Nova vol.22 n.1 So Paulo Jan./Feb. Qumica Nova, 1999