Faculdade Estcio de S de Campo Grande/MS

Curso de Farmcia
TOXICOLOGIA
Prof Lilliam May

FASES
DA
INTOXICAO

AGENTE QUMICO

contato
AGENTE BIOLGICO

visualizaro
INTOXICAO (SINAIS E SINTOMAS
CLNICOS)
ocorrem

ETAPAS METABLICAS
compe
FASES DA INTOXICAO

Fases da intoxicao
1.FASE DE EXPOSIO
2.FASE TOXICOCINTICA
3.FASE TOXICODINMICA

SEMPRE
LEMBRAR
QUE:
Mais do que da dose administrada
resposta funo da concentrao do AT
que interage com o receptor biolgico
a concentrao do AT no stio de ao
dependente das duas primeiras fases da intoxicao

1.0 - FASE DE EXPOSIO

Exposio a medida do contato
entre o AT e a superfcie corprea do
organismo.

Fatores que depende a exposio

1.1 - Via ou local de exposio

1- via gastrintestinal (ingesto)

2- via pulmonar (inalao)
3- via cutnea (contato)

A ordem decrescente de eficincia

destas vias : via endovenosa >
pulmonar > intraperitoneal > subcutnea > intra muscular > intradrmica > oral, cutnea.

1.1.1- Importncia, de acordo com a rea da

Toxicologia em estudo.
Assim:
VIA PULMONAR E A CUTNEA so as mais
importantes na Toxicologia Ambiental e
Ocupacional;
VIA GASTROINTESTINAL na Toxicologia de
Alimentos, de Medicamentos, em casos de suicdios
e homicdios;
VIA PARENTERAL na Toxicologia Social e de
Medicamentos (Farmacotoxicologia).

1.1.2 - Durao e freqncia da exposio

Para determinao do efeito txico, a
intensidade destes pode ser classificada, quanto
durao em:
- EXPOSIO AGUDA: exposio nica

ou mltipla que ocorra em um perodo mximo

de 24 horas.

- EXPOSIO SUB-AGUDA: aquela

que ocorre durante algumas semanas (1 ms ou
mais).
- EXPOSIO SUB-CRNICA: aquela
que ocorre durante alguns meses (geralmente por
3 meses).
- EXPOSIO CRNICA: ocorre
durante toda a vida.

2.0- FASE TOXICOCINTICA

Nesta fase tem-se a ao do organismo sobre o agente txico,
procurando diminuir ou impedir a ao nociva da substncia sobre
ele.
CONSTITUDA DOS SEGUINTES PROCESSOS:

FATORES QUE INFLUENCIAM NA PASSAGEM

Tamanho e
forma da
molcula

Solubilidade

Grau
de ionizao

Lipossolubilidade relativa (formas ionizadas e no-ionizadas).

GRAU DE IONIZAO OU DE DISSOCIAO

A agentes txicos so, em sua maioria,

cidos fracos ou bases fracas capazes
de se ionizarem depender do pH do
meio em que a substncia est presente e
do seu prprio pKa.
importante relembrar que a
forma ionizada polar,
hidrossolvel e com pouca ou
nenhuma capacidade de transpor
membranas por difuso passiva.

OBS:

ELETRLITOS FRACOS E PH
- Frmacos so bases fracas ou cidos fracos;
- Quando no ionizveis so rapidamente absorvidos (lipossolveis);
- Quando ionizveis no so lipossolveis;
- Distribuio trans-membrana determinada pelo pKa e pH.
- Razo entre o frmaco no-ionizvel/ionizvel determinada pela
relao de Henderson- Hasselbalch:
pH = pKa + log [on (ionizveis)] / [cido/base (no-ionizados)]
cidos Fracos:
Bases Fracas:

2.1 - Absoro

BIODISPONIBILI
DADE
Observar

absorvidas pelo estmago primeira passagem

pelo fgado parte dele poder ser excretada pela bile j
nesta primeira passagem BIODISPONIBILIDADE.
DROGAS

ESCOLHER A VIA DE ADMINISTRAO A PARTIR DO

CONHECIMENTO DA BIODISPONIBILIDADE

2.2 - DISTRIBUIO
Fase inicial DISTRIBUIO
REFLETE O FLUXO SANGNEO E O
DBITO CARDACO.
velocidade da circulao do sangue a
distribuio do xenobitico.
Obs. rgos bem per fundidos recebem maior
quantidade de xenobitico.
(corao, crebro, pulmes).

A DISTRIBUIO DO AT, ATRAVS DO ORGANISMO

OCORRER DE MANEIRA NO UNIFORME, DEVIDO A
UMA SRIE DE FATORES QUE PODEM SER REUNIDOS
EM DOIS GRUPOS:

AFINIDADE POR DIFERENTES TECIDOS

Ligao s protenas plasmticas e elementos figurados do
sangue;
Ligao celular, especialmente no fgado e rins;
ARMAZENAMENTO
Presena de membranas
Barreira hematoenceflica
Barreira placentria

2.2.1-Mecanismos utilizados pelos agentes

txicos para passarem atravs das membranas

CONDIO: dissolvido no meio em

contato com a membrana.
Maioria dos
agentes tx.

atravs

TRANSPORTE ATIVO: gasto de energia

PINOCITOSE: processo especial devido as

variaes na tenso superficial da clula

AS DROGAS PODEM SE LIGAR A PROTENAS

PLASMTICAS:

ALBUMINA
FRMACOS CIDOS

GLICOPROTENA

1 GLICOPROTENA CIDA
FRMACOS BSICOS

AS DROGAS PODEM SE LIGAR A PROTENAS

PLASMTICAS:

As drogas ligadas a protenas

plasmticas permanecem
farmacologicamente inativas,
somente a droga livre, no ligada
que pode atuar em stios-alvos nos
tecidos e provocar uma resposta
biolgica

Ligao celular, especialmente

no fgado e rins

2.2.4-BARREIRA PLACENTRIA
Maioria dos xenobiticos que se difundem atravs da
placenta o fazem por difuso passiva.
OBS: Atualmente sabe-se que a placenta no representa uma
barreira protetora efetiva contra a entrada de substncias
estranhas na circulao fetal.

2.2.4-BARREIRA HEMATENCEFLICA
Protege o crebro da entrada de substncias
qumicas, um local menos permevel do
que a maioria de outras reas do corpo.

2.3-Stios de armazenamento

Os agentes txicos podem ser

armazenados no organismo,
especialmente em dois tecidos distintos:

Tecido adiposo
Tecido sseo

2.3.1TECIDO ADIPOSO:
Os xenobiticos so armazenados no
local atravs da simples dissoluo
fsica nas gorduras neutras do
tecido. Assim, um agente txico, com
elevado coeficiente de partio
leo/gua, pode ser armazenado no
tecido adiposo em grande extenso e
isto diminuir a concentrao do AT
disponvel para atingir o stio alvo.

2.3.2 TECIDO SSEO: agentes qumicos

inorgnicos, tais como flor, chumbo e
estrncio.

2.4 ELIMINAO
1-BIOTRANSFORMAO

2-EXCREO

2.4.1 Biotransformao
As drogas sofrem a biotransformao
formando produtos mais polares, com
menor ou sem nenhuma atividade
farmacolgica ou txica.
O conjunto de alteraes maiores ou
menores que um agente qumico sofre no
organismo, visando aumentar sua polaridade
e facilitar sua excreo.
OCORRNCIA:
PRINCIPALMENTE NO FGADO, PELE,
TRATO GASTROINTESTINAL E PULMES.

2.4.1.1 - Fases da Biotransformao

As reaes envolvidas duas fases

distintas:
- Fase Pr-Sinttica ou Fase I
OCORREM REAES DE OXIDAO,
REDUO E HIDRLISE.
Podendo resultar em:
Ativao;
Alterao na atividade;
Inativao.

FASE PR-SINTTICA OU FASE I

-H perda da atividade farmacolgica;
- Expe ou introduz um grupo funcional no
composto original:

A-oxidaes;
B-redues;
C-hidrlises

FASE PR-SINTTICA OU FASE I

As drogas que j possurem um
grupamento OH, HN2 ou COOH podem
passar diretamente ao metabolismo da
fase II
Os conjugados das drogas altamente polares
podem ento ser eliminados pelos rins

A- OXIDAO MICROSSONAL: Oxidao do

anel aromtico formao de fenis

Cadeia aliftica ocorre no carbono terminal 1 - lcoois e

cidos carboxlicos

 penltimo C - lcoolis 2

N- desalquilao

O- desalquilao retirada de grupos alquilas

S- desalquilao ocorrem com grupos metil tio-ster

S- oxidao formao de sulfonas correspondentes

Dessulforao converso dos tiobarbitricos em oxibarbitricos

Formao de epxido

Fase Pr-Sinttica ou Fase I

Estas reaes ocorrem no retculo

endoplasmtico liso sob ao do
sistema da monooxigenase do
citocromo P450.

Citocromo P450- hemoprotena

Espectro- absorbncia 450 nm
Hemop.- forma reduzida e CO
Hemoprotena frrica
Enzima se oxida

substrato
complexo

Reduo _
O2 liga mol. Subst.subt oxidado

Complexo liga O2

Capta e- NADPH
Hemoprotena
ferrosa-substrato

Oxidao dos xenobiticos atravs do sistema microssmico

Citocromo P450.

Forma
reduzida
composto
rosado-

P-PINK

Exemplos de subfamlias dos Citocromos P450.

Oxidao no microssonal: lcool

desidrogenase e aldedo desidrogenase

C2 H5 OH

NAD+

ADH
CH3COH

NADH + H+

B-REAO DE REDUO: compostos

aromticos com grupos nitrogrupos

reduo

Derivado amnico
correspondente

C-HIDRLISE:Restrito aos steres e amidas

- Fase Sinttica, de Conjugao ou

Fase II OCORREM REAES DE
CONJUGAO.
Envolvem interao entre agente txico ou
composto resultante do processo de
biotransformao e um substrato endgeno

Formao de compostos altamente

polarizados e hidrossolveis
EXCRETVEIS NA URINA

- Fase Sinttica, de Conjugao ou Fase II

- Ocorre no citoplasma celular.
- H formao de uma LIGAO COVALENTE
entre um grupo funcional no composto original e
o cido glicurnico, glutation, aminocidos,
sulfatos e ou acetatos.

- Fase Sinttica, de Conjugao ou Fase II

- s vezes os conjugados tornam-se

ainda mais potentes do que os
compostos originais.
- Alguns fatores genticos, patolgicos
e fisiolgicos podem alterar a
velocidade da biotransformao.

2.5 - Excreo das drogas

Eliminadas na forma inalterada ou na forma de
metablitos.
- Excreo renal:
- Mais importante rgo excretor;

Formas no ionizadas
so reabsorvidas
OBS:

2.5.1- Excreo das drogas

-

- Dependente do pH da urina:
- urina alcalina favorece a excreo
dos cidos fracos;
- urina cida favorece a excreo das
bases fracas;

secrees,
biliar, sudorpara, lacrimal,
gstrica, salivar, lctea, fezes e catarro, ar
expirado.

3.0 - FASE TOXICODINMICA

o estudo bioqumico e fisiolgico das
drogas e dos seus mecanismos de ao.

A PORO LIVRE DAS

DROGAS A QUE
REALMENTE ATUAR
NOS RECEPTORES.

OBS:
Localizao dos receptores:
- Membrana Plasmtica;
- Citoplasma;
- Mitocndria;
- Ncleo;
- Retculo endoplasmtico.

O rgo onde se efetua a interao agente

txico-receptor (stio de ao) no ,
necessariamente, o rgo onde se manifestar
o efeito.

LISTA DE EXERCCIOS
1.

Quais as vias de exposio aos agentes txicos?

2.

Quais os fatores que influenciam na passagem do agente txico pela membrana

celular?

3.

Qual a forma mais rpida de absoro de uma droga? E de excreo?

Justifique.

4.

Os frmacos podem se ligar a protenas plasmticas, ATRAVS:

5.

O que ocorre na biotransformao dos xenobiticos/ E onde ocorrem?

6.

Na fase de biotransformao ocorrem reaes em duas fases distintas. Quais as

reaes em que ocorrem em cada uma delas?
- Fase Pr-Sinttica ou Fase I - Fase Pr-Sinttica ou Fase II

7.

O que estuda a fase toxicodinmica e a toxicocintica?