CLULAS SUPRESSORAS DE

ORIGEM MIELIDE
Foram descritas primeiramente em pacientes com cncer. So
clulas que contribuem para a regulao negativa da resposta
imune durante cncer ou outras doenas
As caractersticas em comum a todas as MDSCs sua origem
mielide, seu estado imaturo e grande habilidade de suprimir a
resposta por clulas T
As MDSCs so uma populao heterognea de clulas que
consistem em clulas mielides progenitoras e clulas mielides
imaturas (IMCs)
Condies fisiolgicas: rapidamente se diferenciam em clulas maduras
Condies patolgicas: expanso da populao de clulas com efeito supressor

ORIGEM E SUBGRUPOS DE
MDSCS
MDSCs no expressam marcadores de superfcie celular que so
especficos para moncitos, macrfagos ou clulas dendrticas
mistura de clulas com morfologia de granulcitos e moncitos

Em camundongos as MDSCs so caracterizadas pela expresso de

CD11b e GR1
Anticorpos especficos para dois eptopos do GR1: LY6C e LY6G
Granulocticos que tem fentipo CD11b+ LY6G+ LY6Clow e monocticos tem fentipo
CD11b+ LY6G LY6Chi

Em humanos as MDSCs so definidas como clulas CD14 CD11b+

Expressam o marcador mielide comum CD33 mas no expressam marcadores de
clulas mielides e linfoides maduras

Outras molculas tambm so usadas para identificar outros

subgrupos de MDSCs como o CD80, CD115 e CD124

Figure 1 | The origin of MDSCs.

MDSCS EM SITUAES
PATOLGICAS
Alm do cncer tambm regulam a resposta imune durante
infeces bacterianas e parasitrias, inflamaes agudas e
crnicas, estresse traumtico, sepse e transplante.
Infeces: Mycobacterium tuberculosis, Trypanosoma cruzi,
Listeria monocytogenes, Leishmania major, Candida albicans,
Porphyromonas gingivalis e helmintos.
Doenas autoimunes: encefalomielite autoimune experimental e
uveoretinite autoimune experimental

EXPANSO E ATIVAO DE
MDSCS
O primeiro grupo inclui fatores que so produzidos primeiramente
por clulas tumorais que promovem a expanso
O segundo grupo de fatores so os produzidos principalmente por
clulas T ativadas e clulas estromais tumorais que promovem a
ativao

Table 1 | Factors implicated in the expansion and activation of MDSCs in cancer

MECANISMOS DE EXPANSO
DE MDSCS
Os fatores que induzem a expanso de MDSCs incluem: ciclooxigenase 2, prostaglandinas, fator de clula tronco, M-CSF, IL-6,
GM-CSF e fator de crescimento vascular endotelial (VEGF)
Ativam vias sinalizadoras que convergem para membros da famlia de protenas JAK e
em STAT3 (sinal trandutor e ativador de transcrio 3)

O STAT3 o principal fator de transcrio que regula a expanso

de MDSCs
O STAT3 tambm regula a expanso de MDSC por induzir a
expresso de S100A8 e S100A9 (famlia S100 de protena de
ligao ao clcio)

MECANISMOS DE ATIVAO
DE MDSCS
Fatores produzidos principalmente por clulas T ativadas e clulas estromais tumorais

IFN, ligantes de TLR, IL-4, IL-13 e TGF

Ativam diferentes vias sinalizadoras que envolvem STAT6, STAT1 e NF-B

O bloqueio de IFN anula a supresso de clulas T mediada por MDSCs

STAT1 o principal fator de transcrio que ativado por sinalizao mediada por IFN
e est relacionada com a regulao de arginase1e iNOS expressas por MDSCs
Ativao da via de sinalizao IL-4R por IL-4 induz a expresso de arginase 1
IL-4 e IL-13 regulam positivamente a atividade de arginase 1
Deficincia em STAT6 previne a sinalizao da via IL-4R e bloqueia a produo de
arginase 1 em MDSCs
A via IL-4R-STAT6 tambm est envolvida na induo de produo de TGF por
MDSCs

Figure 2 |Signalling pathways involved in the expansion of MDSCs

MECANISMOS DA ATIVIDADE
SUPRESSORA DE MDSC S
A atividade supressora da MDSC requer contato clula-clula, o que
sugere que a funo delas dada por receptores de superfcie ou
pela liberao de mediadores solveis de vida curta.
Os mecanismos so:

Arginase 1 e iNos
ROS
Peroxinitrito
Mecanismos de supresso especficos para cada subpopulao
Induo de clulas Treg

ARGINASE 1 E INOS
L-arginina que serve de substrato para duas enzimas: iNOS e
arginase 1
A escassez da L-arginina no microambiente leva a inibio de
proliferao de clulas T
O NO suprime a funo de clulas T por diversos mecanismos que
envolvem a inibio de JAK3 e STAT5 nas clulas T, inibio do MHC
de classe II e induo da apoptose

ROS
A ligao de integrinas que so expressas na superfcie de MDSCs
contribuem para o aumento de produo de ROS
O envolvimento de ROS e NO na atividade supressora de MDSCs
no restrita a condies neoplsicas
A inibio da produo de ROS por MDSCs anulou o efeito
supressor dessa clulas in vitro

PEROXINITRITO
um produto da reao de NO com nion superxido
Induz a nitrao e nitrosilao dos aminocidos cistena,
metionina, triptofano e tirosina
Altos nveis de peroxinitrito est associado com a progresso de
tumor em diversos tipos de cncer
Inibir a atividade de iNOS e arginase 1 levou a diminuio da
nitrao de tirosina e restaurou a responsividade de clulas T a
antgenos tumorais
O peroxinitrito faz a nitrao da molcula CD8 presente em clulas
T
deixa a clula no responsiva a estmulos antgenos-especficos

MECANISMOS DE SUPRESSO ESPECFICOS

PARA CADA SUBGRUPO

Figure 3 | Suppressive mechanisms mediated by different subsets of MDSCs .

INDUO DE CLULAS T REG

Recentemente foi descrito que MDSCs tem a habilidade de induzir
clulas Treg in vivo atravs da produo de citocinas
Varia de tumor para tumor qual citocina liberada induz esse tipo
celular

EFEITOS TECIDOESPECFICOS DAS MDSC S

Os fatores que que medeiam a funo supressora de MDSCs (ROS, arginase1 e
NO) podem inibir a proliferao de clulas T independente da especificidade
delas
Entretanto, algumas evidncias sugerem que em rgos linfoides perifricos a
imunossupresso mediada por MDSC majoritariamente antgeno-especfica
Contato clula-clula estvel e prolongado necessrio para ROS e peroxinitrito mediar seus efeitos em
molculas expressas na superfcie de clulas T
MDSCs conseguem pegar antgenos solveis, process-los e apresenta-los para clulas T

In vitro, o bloqueio da interao de MHC de classe I com clulas T anulam

inibio de clulas T CD8 por MDSC
As MDSCs migram para o local do tumor, onde elas aumentam a expresso de
arginase 1 e iNOS e regulam negativamente a produo de ROS ou rapidamente
se diferenciam em macrfagos associados ao tumor (TAMs)

Figure 4 | The mechanisms of MDSC-mediated immune suppression differ in peripheral lymphoid organs and
at the site of a tumour.

As TAMs produzem vrias citocinas que suprimem clulas T de forma antgeno no especfica
O mecanismo por qual as funes das MDSCs so reguladas dentro do tumor ainda no est claro

ALVOS TERAPUTICOS DAS

MDSCS
Como as MDSCs so um dos principais fatores imunossupressores
em cncer e outras condies patolgicas, diferentes estratgias
teraputicas que tem essa clula como alvo esto sendo
exploradas.
As principais estratgias tem como objetivo:
Promover a diferenciao em clula mielide madura
Inibir a expanso de MDSCs
Inibir a funo das MDSCs
Eliminar MDSCs

DIFERENCIAO EM CLULA
MIELIDE MADURA
Table 2 | Therapeutic strategies to target MDSCs

INIBIO DA EXPANSO DE
MDSCS
Table 2 | Therapeutic strategies to target MDSCs

INIBIO DA FUNO DAS

MDSCS
Table 2 | Therapeutic strategies to target MDSCs

ELIMINAO DE MDSC S
Table 2 | Therapeutic strategies to target MDSCs

OBSERVAES FINAIS
Os papis dos subgrupos de MDSC na supresso de clulas T e os
mecanismos que so responsveis pela inibio da diferenciao
de clulas mielides precisam ser melhor explicados.
O problema se a supresso de clulas T ocorrem de maneira
antgeno-especfica precisa ser esclarecida assim como os
mecanismos que induzem a migrao de MDSCs para os rgos
linfoides secundrios
Fazer uma caracterizao melhor da MDSC humana
MDSCs podem ser utilizadas para o tratamento de doenas
autoimunes e transplantes j que inibem a resposta do sistema
imune