CICLO DE CONFERENCIAS 2003 DE LA

COMISIN DE TECNOLOGA, VALIDACIN

Y DESARROLLO FARMACUTICO

VALIDACIN DE LIMPIEZA

Q.F.B. Juan Silva T.

Abril, 2003

INTRODUCIN

El Proceso de Limpieza tiene

el objetivo de remover
disminuir residuos de activo,
excipientes,
mezcla
de
ambos, detergentes o alguna
otra sustancia que pueda
crear un producto adulterado.

Se
considera
adulterado
producto cuando:

un

Su naturaleza o composicin no
corresponda a aquellas con que se
etiquete,
anuncie,
expenda,
suministre
o
cuando
no
corresponda
a
las
especificaciones
de
su
autorizacin.

Haya sido objeto de tratamiento

que disimule su alteracin o
encubra defectos en su proceso o
en la calidad sanitaria de las
materias primas utilizadas.
(Reglamento de la Ley General de
Salud en Materia de Control Sanitario
de Actividades, Establecimientos
Productos y Servicios: Art. 33.)

DEFINICIN DE
LIMPIEZA

LIMPIEZA
Se define como el grado de
aceptacin de sustancias,
partculas
y
microorganismos
no
deseables cuyo efecto sea
adverso
al
producto
o
proceso.

PROCESO DE LIMPIEZA
PROCEDIMIENTOS

E
L
E
M
E
N
T
O
S

REGISTROS Y ETIQUETAS
MATERIALES

EQUIPO Y ACCESORIOS

PERSONAL

INSTALACIONES

GRADOS DE LIMPIEZA

AGENTES DE LIMPIEZA

INSTALACIONES

EQUIPOS DE FABRICACIN

FORMAS DE
REALIZACIN

REAS DE FABRICACIN

TIPOS DE
MUESTREO
MTODOS
ANALTICOS
CRITERIOS DE
ACEPTACIN
PLAN MAESTRO DE
VALIDACIN

VALIDACIN DEL
MTODO ANALTICO

VALIDACIN PROCESO
DE LIMPIEZA

SISTEMAS CRTICOS
UNIFORMES

PROCESO DE LIMPIEZA

GRADOS DE LIMPIEZA

Mnima o menor.
Normal o mayor.
Exhaustiva.

TIPOS DE MUESTREO
Muestreo con hisopo o por
raspado en superficie.
Muestreo por enjuague.
Preparacin de placebos.

LMITES DE
ACEPTACIN

Criterio basados en dosis txica LD50 (Por producto)

(LD50 * 0.0005 * 70) * FS * B/ * AM= NMR
DM *AET
NMR= Nivel mximo de residuo mg/cm2
LD50= Dosis media toxicolgica mg/Kg del producto A
0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicologa
Para un adulto normal de 70 Kg
FS = Factor arbitrario de seguridad
B =Menor tamao de lote unidades de dosis del producto B
DM =Mayor dosis diaria en unidades de dosis del producto B
AET= rea superficial Total de los equipos comunes cm 2
AM= rea de muestreo cm2

Criterio basados en dosis txica LD50 (Agrupacin por

equipo)
(LD50 * 0.0005 * 70) * FS * B* AM = NMR
DM *AE
NMR= Nivel mximo de residuo mg/cm2
LD50= Del peor de los casos ( el LD50 ms pequeo de
productos) mg/kg
0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicologa
Para un adulto normal de 70 Kg.
FS = Factor arbitrario de seguridad 0.001
B =Menor tamao de lote del grupo de productos en
unidades de dosis
DM =Mayor dosis diaria del grupo de productos en
unidades de dosis
AE= rea superficial del equipo cm2
AM= rea de muestreo cm2

Criterio de dosis mnima con efecto teraputico

(Por producto)
NMR = FS* Dm * TL* AM
DM*AET
NMR= Nivel mximo de residuo mg/cm2
FS = arbitrario Factor de seguridad
Dm = Dosis ms pequea c/efecto teraputico (mg
producto A)
TL =Menor tamao de lote del producto B en
unidades de dosis
DM =Mayor dosis diaria del producto B en unidades
de dosis
AET= rea superficial Total de los equipos
comunes cm2
AM= rea de muestreo cm2

Criterio de dosis mnima con efecto teraputico

(Agrupacin por equipo)
NMR = FS* Dm * TL* AM
DM*AE
NMR= Nivel mximo de residuo mg/cm2
FS = Factor arbitrario de seguridad
Dm = Dosis ms pequea c/efecto teraputico (mg peor
de los casos)
TL =Menor tamao de lote del grupo productos en
unidades de dosis
DM =Mayor dosis diaria del grupo productos en unidades
de dosis
AE= rea superficial del equipo cm2
AM= rea de muestreo cm2

Criterio de 10 ppm con efecto teraputico (P or

producto)
NMR =

R * S * AM
AET

NMR= Nivel mximo de residuo mg/cm2

R= 10 mg del Principio activo del producto A /Kg
S= Lote ms pequeo del producto B Kg
AET= rea superficial de los equipos en comn entre
A y B cm2
AM= rea muestreada en cm2

Criterio de 10 ppm con efecto teraputico

(Agrupacin por equipo)
NMR = R*S*AM
AE
NMR= Nivel mximo de residuo mg/cm2
R= 10 mg del Principio activo /Kg
S= Lote ms pequeo manufacturado de ese equipo Kg
AE = rea superficial equipo utilizado en la fabricacin.
AM= Area muestreada

CRITERIOS PARA
MUESTREO
POR ENJUAGUE

Criterio de basados en dosis txica LD50 (Por

producto)
(LD50 * 0.0005 * 70) * FS * B/ * AE= NMR
DM AET*V
NMR= Nivel mximo de residuo mg/cm2
LD50= Dosis media toxicolgica mg/Kg del producto A
0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicologa
Para un adulto normal de 70 Kg
FS = Factor arbitrario de seguridad
B =Menor tamao de lote unidades de dosis del producto
B
DM =Mayor dosis diaria en unidades de dosis del
producto B
AET= rea superficial Total de los equipos comunes cm 2
AE= rea enjuagada cm2
V= volumen de enjuague

Criterio de basados en dosis txica LD50

(Agrupacin por equipo)
(LD50 * 0.0005 * 70) * FS * B = NMR
DM AEV
NMR= Nivel mximo de residuo mg/cm2
LD50= Del peor de los casos (LD50 ms pequeo de los
productos) mg/kg
0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicologa
(adulto normal de 70 Kg.)
FS = Factor arbitrario de seguridad 0.001
B =Menor tamao de lote del grupo de productos en
unidades de dosis
DM =Mayor dosis diaria del grupo de productos en
unidades de dosis
AE= rea superficial del equipo cm2
V= volumen de enjuague

Criterio de dosis mnima con efecto teraputico (Por

producto)
NMR = FS* Dm * TL* AE
DM*AET*V
NMR= Nivel mximo de residuo mg/cm2
FS = arbitrario Factor de seguridad
Dm = Dosis ms pequea con efecto teraputico en
mg del producto A mg
TL =Menor tamao de lote del producto B en unidades
de dosis
DM =Mayor dosis diaria del producto B en unidades de
dosis
AET= rea superficial Total de los equipos comunes
cm2
AE= rea enjuagada cm2
V= volumen de enjuague

Criterio de dosis mnima con efecto teraputico

(Agrupacin por equipo)
NMR = FS* Dm * TL
DM*AE*V
NMR= Nivel mximo de residuo mg/cm2
FS = Factor arbitrario de seguridad
Dm = Dosis ms pequea con efecto teraputico en
mg del peor de los casos mg
TL =Menor tamao de lote del grupo productos en
unidades de dosis
DM =Mayor dosis diaria del grupo productos en
unidades de dosis
AE= rea superficial del equipo cm2
AM= rea de muestreo cm2
V= volumen de enjuague

Criterio de 10 ppm con efecto teraputico (Por

producto)
NMR =

R * S * AE
AET *V

NMR= Nivel mximo de residuo mg/cm2

R= 10 mg del Principio activo del producto A /Kg
S= Lote ms pequeo del producto B Kg
AET= rea superficial de los equipos en comn entre A
y B cm2
AE= rea enjuagada en cm2
V= Volumen de enjuague

CRITERIO VISUAL
Este criterio se basa en la consideracin
que a niveles mayores a 100 mg en un
rea de 25 cm2 los residuos son visibles.
No importa que producto siga en la
fabricacin, ni su dosis, solo se estima el
valor antes mencionado, es decir que
ninguna cantidad de residuos es visible
en el equipo despus de que un proceso
de limpieza ha sido realizado.

VALIDACIN

PLAN MAESTRO DE VALIDACIN

(Pre-Requisitos)
1.
2.
3.
4.
5.

Procedimientos Normalizados de Limpieza

Lista de productos
Lista de equipos
Solubilidad de los Principios Activos
Dosis mnima con efecto teraputico de
cada principio activo
6. Dosis letal (DL50) de cada principio activo
7. Establecimiento de Comits (Definicin de
responsabilidades)

PLAN MAESTRO DE VALIDACIN

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.

Introduccin
Objetivo
Alcance
Responsabilidades
Descripcin de las instalaciones
Descripcin de los servicios
Requisitos del programa de Validacin
Listado de Equipos
Listado de Productos
Documentacin
Programas de apoyo
Planeacin de actividades
Lmites de aceptacin
Frecuencia de Re-Validacin
10. Anexos

PROTOCOLO DE VALIDACIN
(Pre-Requisitos)
1. Procedimientos Normalizados de Limpieza
2. Elaboracin de Matrices de productos
(solubilidad, Toxicidad, etc.)
3. Elaboracin de matrices de Equipos
4. Elaboracin uipos
5. Estudios de limpieza
6. Mtodos analticos validados
7. Establecimiento de Sub-Comits (Definicin
de responsabilidades)

PROTOCOLO DE VALIDACIN
A) Identificacin y presentacin.
a. rea que elabora el documento
b. Consecutivo del documento, ao de
emisin
c. Seccin de presentacin de firmas y
autorizacin
d. Responsabilidades
e. Objetivo.
B) Anlisis de riesgo y de variables.
desglosar cada una de las etapas crticas
dentro de la operacin del sistema o
equipo.

PROTOCOLO DE VALIDACIN
C) Instrucciones generales. Para
sistemas
de
limpieza
automatizados deben incluir los
programas
de
computadora
empleados as como el diseo y
esquemas del equipo. Adems,
variables tales como el ciclo de
tiempo,
temperatura,
presin,
concentracin y detergentes. Para
los procedimientos manuales es
importante
incluir
la

PROTOCOLO DE VALIDACIN
D) Que sustancias deben ser
removidas
a. Ingredientes activos
b Materiales activos de
descomposicin
c. Excipientes
d. Detergentes
e. Contaminacin
microbiana y endotoxinas
f. Lubricantes

PROTOCOLO DE
VALIDACIN
E) Como deben ser tomadas las
muestras
a. Enjuague final
b. Hisopo para reas abiertas o
inaccesible
c. Examen visual
d. Muestreo ambiental: aire y
superficies

PROTOCOLO DE
VALIDACIN
f) Que pruebas
analticas sern
utilizadas.
a. Ensayos para cada componente
b. Carbono orgnico Total (TOC)
c. pH
d. Anlisis de agua segn la
Farmacopea Nacional para
el enjuague final
e. Mediciones de iones especficos
f. HPLC

PROTOCOLO DE
VALIDACIN
G) Cuando
debe ser ejecutada la
validacin
a. Validacin inicial
b. Monitoreo de rutina
c. Productos de reemplazo
d. Cambios en procedimientos
de limpieza
e. Cambios en productos,
Procesos y Equipos
f. Despus del mantenimiento,

PROTOCOLO DE
H) Que VALIDACIN
parmetros fsicos pueden
ser evaluados
a. Volumen de lavado y
enjuague
b. Temperatura
c. Velocidad de flujo y presin
d. Concentracin de detergente
e. Calidad del agua de lavado y
enjuague

PROTOCOLO DE
VALIDACIN
I) Cuales parmetros fsicos del
procedimiento de
limpieza pueden ser evaluados.
a. Purgas de gas, evacuaciones y
periodos de drene
b. Agitacin
c. Proteccin del sistema

PROTOCOLO DE
VALIDACIN
J) Mtodos o procedimientos de
prueba para asegurar la
limpieza.
Estos procedimientos se emplean
para generar datos que midan
superficies representativas del equipo
o ignorar reas de posibles fuentes
de contaminacin. Deben examinarse
las condiciones de limpieza actuales

PROTOCOLO DE
VALIDACIN
K) Cuales son
los niveles residuales
permitidos.
a. Porcentaje de dosis teraputica
mnima (LTD).
0.01 % al 10 % del LTD. Usado para
limpiezas seriales entre lotes del
mismo activo.
b. Porcentaje de dosis txica. Factor
arbitrario de seguridad mdica. Usado

PROTOCOLO DE
VALIDACIN
K) Cuales son los niveles residuales
permitidos.
c. Porcentaje de dosis de venta
mnima.
0.01 % a 10 % de la dosis de venta
mnima
(Factor
de
seguridad
arbitrario).
d.

Lmites

definidos

por

agencias

PROTOCOLO DE
VALIDACIN
L) Medidas residuales de alguna de las
siguientes:
a. mg/L
b. mg/cm2
c. mg/hisopo
d. mg/dosis
e. Si los residuos son medidos en ppb
o ppm, relacionada
a la dosis teraputica o lmites

PROTOCOLO DE
VALIDACIN
M)
Bibliografa
N ) Anexos