Tratamiento actual en

Diabetes Mellitus tipo 2

D. en C. Rodolfo Guardado
Mendoza
Endocrinlogo / Diabetlogo

Tratamiento en Diabetes Mellitus

Por qu es importante el control
metablico en diabetes mellitus?
Qu necesitamos saber para un
adecuado tratamiento?
Cmo recursos teraputicos?

Tratamiento en Diabetes Mellitus

Por qu es importante el control
metablico en diabetes mellitus?
Qu necesitamos saber para un
adecuado tratamiento?
Cmo recursos teraputicos?

Diabetes tipo 2 : Fisiopatologa

Carbohidratos
Glucosa

I
I

G
G

(I)

Pncreas
I
G

Defecto en secrecin de insulina

Insulina

Hgado
Produccin
excesiva de
glucosa

Defecto
Secrecion
Celula B

)I

a (G
s
o
c
Glu

Liberacin excesiva
de cidos grasos

Tejido adiposo

I
G

I
G

Disminucin de
captacin de
glucosa

Msculo
Resistencia a accin de la insulina

Resistencia a la Insulina + Disfuncin de la Clula

Beta = DM2
NORMAL

Resistencia
a la insulina

Secrecin
de insulina

Glucosa
postprandial
Glucosa de
ayuno

PREDIABETES

DM2

Disfuncin de la Clula Beta: Evidencia Fisiolgica

Guardado-Mendoza R, DeFronzo RA, et al. Submitted

Inmunohistoqumica para insulina en Papiones Controles y

Diabticos
CONTROL

DM2

Guardado-Mendoza R, DeFronzo RA, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106(33):13992-7

Disfuncin de las Clulas Alpha: Evidencia Fisiolgica

Pinza Hiperglucmica de Dos Pasos

Guardado-Mendoza R, DeFronzo RA, et al. Unpublished data

Alpha Cell Size (um2)

Disfuncin de las Clulas Alpha: Evidencia Anatmica

42

38

*
*

34

30

<90

90-99

100-125

>125

Glucose (mg/dl)

Guardado-Mendoza R, DeFronzo RA, et al. Unpublished data

munohistoqumica para Glucagon en Pncreas de Papi

Diabticos y no Diabticos

No Diabtico

Diabtico

Guardado-Mendoza R, DeFronzo RA, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106(33):13992-7

Respuesta de insulina en plasma a una carga oral de glucosa

(50 g) y por va endovenosa (carga isoglucmica)
en sujetos sanos
80

60
IV

90

40
** *
*
*
*
*

Oral

60

120

Tiempo (min)

180

60

IV
120

Oral

180

20
0

Tiempo (min)
Nauck, Creutzfeldt. Diabetologia 29: 46, 1986

Insulina plasmtica (U/ml)

Glucosa plasmtica (mg/dl)

180

El Efecto Incretina est

disminudo en DM tipo 2
Sujetos Controles (n=8)

Pacientes con Diabetes tipo 2 (n=14)

0.6

80

0.6

80

0.3

40

60

0.4
0.3

40

0.2

20

0.2
20

0.1
0

0
0

60

120

180

Tiempo (min)

0.1
0

0
0

60

120

Tiempo (min)

Carga oral de glucosa

Infusin intravenosa de glucosa
Nauck M et. Diabetologia. 1986;29:4652.

180

(nmol / L)

0.4

(mU / L)

60

0.5

(nmol / L)

RI Insulina (mU / L)

0.5

NORMAL
DM2
Secrecin
Insulina
Secrecin
Amilina
Masa de
Clulas Beta
Depsito IC
Amiloide
Depsito EC
Amiloide
Secrecin
Glucagon
Masa de
Clulas Alpha
Efecto
incretina

PREDIABETES

Tratamiento en Diabetes Mellitus

Por qu es importante el control
metablico en diabetes mellitus?
Qu necesitamos saber para un
adecuado tratamiento?
Cmo recursos teraputicos?

La Mayora de Diabticos Tipo 2 No

Estan en la Meta de < 7% de la ADA
100
12,4%
7,8%

80
60

63%
7%

17,0%

>10%
>9%
>8%

25,8%
40

7%-8%
<7%

20
0

37,2%
>8%

HbA1c

37%

N=404

Solo 7% de adultos con DM2

En NHANES 1999-2000:
HbA1c<7%
PA<130/80
Colesterol T<200 mg/dl

Saydah SH et al. JAMA 2004;291:335-342

Diabetes Algorithms and

A1c GoalA1c Goal
American Diabetes
Association
American
Association of
Clinical
Endocrinologists
European
Association for the
Study of Diabetes
Emerging
Evidence/Expert
Opinion

7%

6.5%

6.5%

6%

Nathan, David.. New England Journal

of Medicine. 356(5):437-440,
February 1, 2007.

Sulfonilureas
Carbohidratos
Glucosa

Pncreas
I
G

(I)

Hgado

G
G

Insulina

Secretagogos:
-Sulfonilureas
-Glinidas

)I

I
G

Msculo
Defecto en secrecin de insulina

a (G
s
o
c
Glu

Sulfonilureas.
Mecanismo de accin

Sulfonilureas
Farmacocintica
1 Generacin (cloropropamida,
tolazamida y tolbutamida)
Unin importante a protenas plasmticas

2 Generacin (glibenclamida, glipizida y

glimepirida)
Ausencia de unin a protenas plasmticas

A DOSIS MAXIMAS ALCANZAN

EFECTO HIPOGLUCEMIANTE SIMILAR
N Engl J Med 2002; 437:1342-1348

Sulfonilureas
FARMACO

DOSIS
(mg)

PICO DE
ACCION
(h)

DURACION
DE ACCION
(h)

Tolbutamida

5003000

3-4

6-10

57

Inactivos

Cloropropami
da

100500

2-4

36-48

24
48

Activo

Glipizida

2.5-40

1-3

12-14

24

Inactivos

Glibenclamida

1.2520

2-4

12-24

10

Inactivos

1-8

2-3

16-24

Activo

Glimepirida

t METABOLITO

S
(h)

Diabetes. Actualidades teraputicas 2004, 1 Edicin

Tratamiento con sulfonilureas

Aspectos clnicos mayores a considerar
Prdida de efecto con el tiempo
Concepto de Agotamiento pancretico

Hipoglucemia clnicamente significativa

Es la complicacin mas seria y frecuente
Aumenta con la edad, uso de alcohol, hepatpatas

Ganancia de peso asociada

Efectos potenciales sobre miocardio y tejido vascular
Mediado por actividad de SUR presentes en dichos tejidos

INHIBIDORES DE LA GLUCOSIDASA
Inhibe de manera competitiva las enzimas
glucosidasas (glucoamilasa, amilasa,
sacarosa) en intestino
Acarbosa: Tetrasacrido, slo 2% se
absorbe. Se fija 1000 veces ms a
disacaridasas intestinales que los
productos de la digestin

ACARBOSA
Reduce hiperglucemia postprandial 3050%, disminuye HbA1c 0.5-1%
Dosis inicial 25mg 1-2 dosis x da..
Dosis mxima de 100mg x da
Con primer bocado de alimento
Efectos 2os.: flatulencia 20-30%, diarrea
3%, NO hipoglucemia sola
UKPDS: Menor que placebo

ACARBOSA
No recomendada creatinina >2.0mg
Contraindicada en Cirrosis heptica,
enfermedad intestinal inflamatoria, historia
de obstruccin intestinal
Glucemia postprandial: riesgo CV, no
causa hipoglucemia ni aumento de peso,
disminuye triglicridos e insulina
postprandial.
Am Fam Physician 2001;63:1747-56,1759-80
JAMA 2002,287:360-372

Biguanidas
Carbohidratos
Glucosa

)I

I
I

Captacin de
glucosa

(I)

Hgado

G
G

Insulina

a (G
s
o
c
Glu

I
G

I
G

Captacin de
glucosa

Msculo
Resistencia a accin de la insulina

Metformina
Mecanismo de accin
Inhibicin de la produccin heptica de
glucosa (efecto principal)
Activacin de la AMPK (Proteina cinasa activada
por AMP)
Inhibicin de la cadena respiratoria

Aumento de la utilizacin perifrica de

glucosa (msculo y tejido adiposo)
Induccin de translocacin de GLUTs (del tipo 4
principalmente)
Ann Intern Med 2002;137: 25-33

Tratamiento con Metformina

Consideraciones respecto al riesgo de
acidosis lctica
Evaluar funcin renal (Creatinina >1.5 mg/dL
Depuracin de Creatinina <60 mL/min)
Descartar alteraciones respiratorias e hipoxemia
Evaluacin para falla cardaca
Infecciones activas moderadas a severas
Falla Heptica y alcoholismo activo
Uso de material de radiocontraste y cirugas
Suspender de 24-48 hrs antes y despus de
procedimiento
Ann Intern Med 2002;137: 25-33

Tiazolidinedionas
Sensibilizan tejidos perifricos a la accin
de la insulina: receptor nuclear PPAR
gamma afectan expresin de genes
Regulan liberacin citocinas
Resistina, TNF , adiponectina
Mayor expresin del GLUT1 y GLUT4
Reduce cidos grasos libres
Disminuye PHG, NO HIPOGLUCEMIA
Mejora funcin clula beta pancretica
Mayo Clin Proc April 2003,78(4):459-67
Diab Care Feb 2003,26(2):526-533

Tiazolidinedionas
Carbohidratos
Glucosa

I
I

G
G

(I)

Pncreas
I
G

Insulina

Hgado

Suprime
gluconeogenesis

Funcin
Clula B

)I

a (G
s
o
c
Glu

Disminuye
liplisis

Tejido adiposo

I
G

I
G

Captacin de
glucosa

Msculo
Defecto en secrecin de insulina

Resistencia a accin de la insulina

Tiazolidinedionas

New England Journal of Medicine. 351(11):11061118,, 2004.

Tiazolidinedionas

New England Journal of Medicine. 351(11):11061118,, 2004.

Tiazolidinedionas
Precauciones y efectos secundarios
Retencin de lquidos (edema) 3 - 7.5%
Aumento de peso 0.5 3.5 kg
Lquido o grasa?

Anemia
Hipoglucemia (en combinacin)
Hepatopatia (ALT >2 veces valor normal)
Insuficiencia cardiaca (NYHA Clase 3 y 4)
Troglitazona: fuera del mercado
Rosiglitazona: Advertencia de riesgo CV

Analogos de amilina:
Pramlitide
DM2: 60-120 ug
antes de cada
comida
Vida media: 29 min
Hb A1c 0.2 0.6%
No afecta FPG
Nusea

Incretinas
Efecto incretina: Secrecin de insulina
diferente....glucosa IV vs. VO
Incretinas
GLP-1
(+) Secrecin de insulina
(-) Secrecin de glucagon
(-) Apetito
(-) Vaciamiento gastrico

GIP
(+) Secrecin de insulina

T2DM: Reduccin efecto incretina

Reduccin en secrecin de GLP-1
Efecto insulinotrpico alterado de GIP

GLP-1: regulacin y acciones

Alimento

Alimento

Tracto GI
80

GLP-1
Clulas Neuroencrinas
Inervacin
Neural

Retardo del
Vaciamiento
gastrico

Musculo esqueltico

en el Ileo GLP-1

40
0

Captacin de Glucosa

Insulina

500

GLP-1

400

Insulina

300
200
100
0

Islote Pancretico

CNS

Glucagon
ingesta de alimento

30

Disminuye PHG

60

120

180

240

Insulinas
Resistencia a la insulina (mdicos)
0.1-0.7 IU/kg/dia

James Dexter Havens

Banting y Best

CONSEDERACIONES TX
Eficacia fisiopatolgica
Sigergismo
Efectos secundarios y toxicidad
Hipoglucemia
Aumento de peso
Control metablico (glucosa de ayuno y
postprandial)
Comodidad de apego al Tx
Costos

FALLA TERAPUTICA
-

Hb gluc >7%, FPG >130, GPP >180mg/dl

Disfuncin clula B/islote pancretico
Insulinosensibilizador
Falta de apego al Tx
Obesidad
Ejercicio insuficiente
Alimentacin
Enfermedades concomitantes

American Diabetes Association/European

Association for the Study of Diabetes
At diagnosis: Lifestyle + MET

STEP
1

If A1c 7%
STEP 2 Tier 1: Well-validated core

OR Tier 2: Less-well-validated therapies*

therapies*

Lifestyle
Lifestyle++MET
MET
++SFU
SFU

STEP 3

Lifestyle
Lifestyle++MET
MET
++Basal
BasalInsulin
Insulin

Lifestyle
Lifestyle++MET
MET++
GLP-1
GLP-1Agonist
Agonist

Lifestyle
Lifestyle++MET
MET
++PIO
PIO

Lifestyle
Lifestyle++MET
MET
++PIO
PIO++SFU
SFU

Lifestyle
Lifestyle++MET
MET
++Basal
BasalInsulin
Insulin

Lifestyle + MET + Intensive Insulin

*Validation based on clinical trials and clinical judgment

Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009;32:193-203.

Tratamiento basado en la
fisiopatologa de la DM2
Secrecin de insulina

Metformin
Tiazolidinedionas
Incretinas _

TZDs
Incretinas
Sulfonilureas

Hiperglucemia

Produccin
Heptica de
glucosa
DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795.

Tiazolidinedionas
Metformin

Captacin de
glucosa

Tratamiento basado en la
fisiopatologa
Farmaco

SI

RI

PHG

Elevacin
glucagon

Vaciamiento Peso
gstrico

Funcin
clula B

Biguanidas

No

Si

Si

No

No

Reduce

No

TZD

No

Si

Si

No

No

Aumenta

Si

Inhibidor
glucosidasa

No

No

No

No

No

No

No

Sulfonilureas

Si

No

No

No

No

Aumenta

No

Meglitinida

Si

No

No

No

No

No

No

Insulina

Si

No

No

No

No

Aumenta

No?

Amilina

No

No

No

Si

Si

Reduce

No

Analogos
GLP 1

Si

No?

Si

Si

Si

Reduce

Si

Inh. DPP-IV

Si

No?

Si

Si

No

No

Si

SI= secrecin de insulina, RI=resistencia a la insulina, PHG=produccin heptica de

Glucosa, TZD=tiazolidinedionas

American Association of Clinical

Endocrinologists/American College of Endocrinology

Saber que se sabe lo que se sabe y que no se

sabe lo que no se sabe; he aqu el verdadero
saber.
Confucio (551 AC-478 AC) Filsofo chino

Lo que sabemos es una gota de agua; lo

que ignoramos es el ocano
Isaac Newton (1642-1727) Matemtico y fsico britnico.