SINDROMES

MIELODISPLASICOS
Y SU MANEJO

Generalidades.
La mdula sea es normo- o hipercelular, con desorden

clonal multilinaje cuyos progenitores presentan cambios

displsicos con hematopoyesis inefectiva junto con
citopenias.
Anormalidades citogenticas.
La historia natural final de SMD es la muerte por

infeccin, sangrado o leucemia mieloide aguda.

SMD pueden ser de novo o secundario a quimioterapia o

radioterapia.
La terapia curativa solo es TMO alognico.

Sndromes de Falla de Mdula sea

Normal vs. abnormal

Dis- eritro-

mielo-

megacario-

poiesis

Epidemiologa
20 - 35,000 casos nuevos/ao en USA+UE
Ms comn que LMA
65% bajo riesgo y 35% alto riesgo al diagnstico
Predominante en adultos mayores
Edad Media > 60 (jvenes in Asia?)
Ms frecuente en varones
Incidencia (105 por ao)
Poblacin General:
3,6 (rango 2-12)
Edad >60:
30 (rango 2050)
Edad >70:
50
Factores de riesgo:
Quimioterapia, radiacin, benceno, solventes orgnicos, pesticidas,
diesel (?)
Fumar
Inmunosupresin
Kurzrock R. Semin Hematol. 2002; Steensma Leuk Res. 2003
American Cancer Society and the Aplastic Anemia and MDS International Foundation

Incidencia de SMD relacionada a la edad

70

Age-specific incidence rates (per 100,000)

60

Less than 50

0.5

50-59

5.3

50

60-69

15

70-79

49

40

80 and over

89

59
52

34

30

26

20

16
9

10
0

61

10
1

20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75- 80- 85- 90- 95Age

Williamson Br J Haematol. 1994;87:743-745.

Sntomas de SMD
La mayora de pacientes no presentan sntomas y son

diagnosticados despus de exmenes de rutina.

Fatiga es el sntomas ms comn en SMD.
Sntomas tempranos incluyen:
Equimosis
Sangrado
Rash
Cansancio
Rpida insuficiencia cardiaca
Perdida de peso
Fiebre
Perdida de apetito
Ningn sntoma es especfico y pueden ser atribuido a otras
condiciones como anemia, exposicin a toxinas o infeccin.

Clasificacin de SMD
French American British (FAB)
World Health Organization (WHO)
International Prognostic Scoring System (IPSS)
World International Scoring System (WISS)

Bennett J, et al. Br J Haematol. 1982;51:189-199.

Harris N, et al. Ann Oncol. 1999;10:1419-1432.
Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-2088.
Malcovati et al J C Oncol 205: 23: 7594-7603.

Sistema de Clasificacin FrancoAmericano-Britnico (FAB)

RA

RARS

RAEB

RAEB-t

CMML

1040

1020

2530

1030

1020

Blastos Mdula (%)

<5

<5

520

2129

20

Blastos Sangre (%)

<5

<5

Transformacin a
LMA (%)

1020

10

4050

5060

20

Sobrevida (meses)

19-64

21-76

7-15

5-12

8-60

Frecuencia (%)

Bennett J, et al. Br J Haematol. 1982;51:189-199.

Clasificacin
WHO

Sangre

Mdula sea

Anemia
refractaria

Citopenias (sin o raro

blastos ni Auer, < 1000
monocitos / mm3

Displasia eritroide, < 5% de

blastos, sin sideroblastos

Anemia
refractaria con
sideroblastos

Anemia sin blastos

Displasia eritroide, < 5 %

blastos,
> 15 %
sideroblastos

Citopenia
refractaria con
displasia
mltiple con
sideroblastos

Citopenias. Sin o raro

blastos, no Auer,
<1,000 monocitos/mm3

Displasia mltiple, < 5 %

blastos, sin cuerpo de Auer, >
15 % sideroblastos

Citopenia
refractaria con
displasia
mltiple

Citopenias (sin o raro

blastos, ni Auer, < 1,000
monocitos / mm3

Displasia en > 10% de clulas

de dos lneas, < 5 % blastos,
no Auer, < 15 % de
sideroblastos.

Anemia
refractaria con
exceso blastos-1

Citopenias, < 5%
blastos, No Auer, <
1,000 monocitos / mm3

Displasia uni o mltiple, 5 a 9

% de blastos, ni cuerpos de
Auer.

Anemia
refractaria con

Citopenias, 5-19%
Displasia uni o mltiple, 10 a
N, et al. Ann Oncol. 1999;10:1419-1432.
blastos, Auer,Harris
< 1,000

FAB vs. WHO

Clasificacin WHO se diferencia del sistema FAB
1. El nivel para definir LMA cae de 30% a 20%
eliminando la categora RAEB-t
2. Divisin de RA y RARS en 5 categoras
dependiendo si hay displasia simple o
multilinaje
3. Sndrome of 5q- como entidad.
4. Subdivisin de RAEB en 2 categoras
basado en el numero de blastos
5. Remocin de CMML de clasificacin SMD
Faderl S In: De Vita 2005 List AF Hematology 2004

Valor de la displasia mltiple en el pronstico en

Sndromes Mielodisplsicos.

Leucemia Mielo-monoctica Crnica

Sndrome 5q Cuadro clnico

Ms en mujeres
Anemia severa
Macrocitosis
Plaquetas incrementada

o normal.
Neutrfilos disminuido
o normal
Rara transformacin a
leucemia aguda.
Mdula sea
Displasia
megacarioctica
No exceso de blastos
(<5%)
Citogentica: Delecin
5q-

International Prognostic Scoring System (IPSS)

Los pacientes son estratificados en 4 grupos de riesgo bien

definidos que se relaciona con sobrevida y transformacin a

LMA.
El sistema considera tres factores:
% de blastos en mdula sea
Cariotipo
Citopenias

Excluido: CMML proliferativo (>12,000 WBC)

Greenberg P, et al. Blood. 1997:89(6):2079-88.

Greenberg P, et al. Blood. 1997;89(6):2079-88.

Fisiopatologa de los SMD

Ventaja proliferativa

Proliferacin
Hematopoyesis
ineficaz
Apoptosis

c. stem clonal

FCHs

VEGF
Citocinas. Pro - inflamatorias
Linfocito T
Micro medio ambiente
Apoptosis
Hipermetilado p15

Cambios citogenticos
y moleculares
PROGRESIN

ALTERACIONES GENETICAS
Delecin

Duplicacin

Inversin

Puntual

ALTERACIONES GENETICAS
MUTACIONES
Mutaciones
puntuales
Aberraciones
cromosmicas
Cambios
epigenticos

CLASE I

CLASE II

FLT 3

AML 1

JAK-STAT

p53

R-RAS

EVI-1

Monosoma 7 Delecin 5qo delecin 7q- Delecin 20qAlteracin

angiognica

Alteracin
inmune

DELECION 5qGENES

FUNCION

RESULTADO

EGP1

RESPUESTA A
FACTORES DE
CRECIMIENTO

REDUCE
PROLIFERACION

RSP 14

PERMITE
DIFERENCIACION

REDUCE
DIFERENCIACION

SPARC

PERMITE
PROLIFERACION Y
REDUCE
ANGIOGENESIS

AUMENTA
ANGIOGENESIS y
ADHESION
CELULAR

Haematologica 2008 93: 967-972

MONOSOMIA O DELECION 7qGENES

FUNCION

RESULTADO

OSBP 3

BLOQUEA
PROLIFERACION

AUMENTA
PROLIFERACION

HOMEOBOX
(HOX A9)

PARTICIPA EN
DIFERENCIACION

REDUCE
DIFERENCIACION

Asociaciones

Mecanismos patolgicos

Mutacin n-RAS

Aumenta proliferacin y angiognesis

Dao epigentico
p15 hipermetilado
reduce eficacia de quimioterapia.
Haematologica 2008 93: 967-972

DELECION 20 qGENES

E2F1

FUNCION

RESULTADO

CODIFICA
FACTORES DE
TRANSCRIPCION
Y
REGULA
APOPTOSIS
MEDIANTE p53

INCREMENTO DE
APOPTOSIS
REDUCE
DIFERENCIACION
ERITROIDE Y
MEGACARIOCITICA

Haematologica 2008 93: 967-972

Mutacin
FLT3
FMS
RUN X1
RAS
MLL (Cr. 11)
p 53
AML 1
JAK 2 - v617f
HFE
UPD

Asociacin
RAEB y RAEB - t
LMMC proliferativa
SMD transformado
SMD / SMP
SMD Alto riesgo / LMA
SMD alto riesgo

Consecuencia
Transformacin a
LMA

Proliferacin
Recadas
Inmortalidad
Bloqueo de
Monosoma 7
hematopoyesis
Fibrosis
RARS
Trombocitosis
MDS bajo riesgo
Hemocromatosis
Inestabilidad gentica constitucional

ANGIOGENESIS ALTERADA

GENES BLOQUEADOS:
p15INK4b
p16INK4a.
H1C1.
CDH1
Receptor estrgenico.
Calcitonina.

Hipermetilacin es
reversible con
hipometilizantes.

Metiltransferasa de ADN
(DNMT)
DNMT3a or 3b - de novo

metiltransferasa
(responsable de nuevas
metilaciones de
secuencias especficas
durante el desarrollo)
DNMT1 metiltransferasa
de mantenimiento
(mantiene el patrn de
metilacin de ADN
durante la divisin
celular)

CG
GC
Metilaci
n
de novo

m
CG
GC

Mantenimiento Replicacin
metilacin
de ADN
m
CG
GC
m

El bloqueo de
HDAC
origina apertura de
ADN y permite
accin de otros
agentes
teraputicos.

Metilacin de p15 en SMD

Methylation density (%)

Densidad de Metilacin (DM) de p15INK4b en 81 Pacientes con t-SMD o t-LMA

100
80
60
40
20
0
T-MDS not RA/RARS
classified
N=7
N = 29

RAEB/
RAEB-t
N = 14

MO M3

M4

M5

N = 15

N = 11

N=5

DM 10% representa no metilacin de p15INK4b; DM de 40%

representa silencio total de trascripcin del gen p15INK4b

Los datos sugieren que la inactivacin del gen p15 coopera en la
leucemogenesis
Christiansen DH, et al. Leukemia. 2003;17:1813.

Asociacin entre sobrevida y metilacin

de p15 en SMD
100

% survival

80
60

No metilado
40

Metilado
20

P=0.049
0
0

20

40

60

80

100

120

140

time (months)

Quesnel, et al. Blood. 1998;91:2985.

Genes comnmente hipermetilados

en SMD a LMA
Gen
Hipermetilado

Funcin del Gen

SMD(%)

LMA(%)

Calcitonina Ca++ reabsorcin

40-80
50-90
E- caderina Ca++-media la adhensin celular
32-78
ER
Receptor Estrgenico
70-90
Myo D
Diferenciacin clula muscular
50-80
p15INK4b
Inhibidor ciclina-dependiente kinasa 20-79
30-90
p16INK4a
Inhibidor ciclina dependiente kinasa <10
17
RAR
Receptor de acido retinoico beta
+10
>50?
WT-1
Protena supresora tumor Willms -1
50
Claus R. and M. Lubbert. Oncogene. 2003;22:6489-96.

SMD
LMA

Monosoma
7/7q-

30-40%

5%

Variable

Neutropenia

30 %

+ (50%)

Neutropenia
pancitopenia

30-40%

+ (33%)

Trombocitopenia
Trombocitopenia
amegacarioctica

10%

Desconocido

Disqueratosis
Pancitopenia
congnita

5%

Desconocido

Sndrome

Defecto

De Fanconi

Pancitopenia

Diamond
Blackfan
Neutropenia
congnita
Shwachman
Diamond

Anemia

Nature Reviews Cancer 7, 118129 2007

Transfusiones de hemates
Transfusiones de hemates
La mayor parte del tiempo tienen HB <10g/dl.
Tienen fatiga y decrece calidad de vida
Transfusiones de hemates en SMD: Importante marcador de

calidad de atencin mdica

3% de transfusiones es por SMD
24% de hospitalizaciones para transfusin es por SMD
SMD necesitan 11 transfusiones en promedio por ao
Costo mensual promedio por transfusiones: 810 euros

SOBRECARGA DE
HIERRO
Capacidad de
transferrina srica es
superada
HIERRO CIRCULANTE EN
PLASMA NO LIGADO A
TRANSFERINA
Exceso de
Hierro
promueve
radicales libre
de hidroxilo
que causa dao
celular.
FALLA
CARCIAC
A

CIRROSI
S
HEPATIC
A

DIABETES
SACARIN
A

Complejos
insolubles de
Hierro son
depositados en
tejidos causando
toxicidad.

INFERTILIDA
D

FALLA EN
CRECIMIENT
O

QUELANTES
Pacientes
Observacin (en
aos)
Edad media
Riesgo IPSS (%)
Riesgo temprano
Otros estadios
Criterios clnicos
Hemoglobina
Ferritina srica
Transfusiones
anuales
Transformacin a
LMA

Tratados
29

NO Tratados
26

2.7 + 1.9

2.2 + 1.6

68.2 + 11.8

69.3 + 12.6

48.3
31.0

38.5
42.3

9.1 + 1.6
1490

9.7 + 1.6
939

25.0 + 19.4

23.0 +
13.2

13.8

15.4

OPCIONES
TERAPEUTICAS

Objetivos del Tratamiento

Retardo de progresin a LMA

Alto
riesgo

Prolongar supervivencia
Mejorar deficiencias de

clulas sanguneas
Mejorar calidad de vida

Problemas
asociados

Bajo
riesgo
Edad
Co-morbilidad

Opciones Teraputicas
SMD de bajo riesgo

GUIA PARA IPSS BAJO/INTERMEDIO-1

Lenalidom
ida

continu
a

responde

continu
a

semana

no
responde

Agrega
r G-CSF

Epo 40,60, 1-3

Responde

continu
a

<15%

siderobla Epo 40,60, 1-3 por

stos Epo

< 500
Anemi
a

>15%
siderobla
stos

por semana

No responde

no responde

Alo-transplante o pruebas clnica

del(5q-)

responde

+
No responde
GCSF
*Buena probabilidad: <60 aos, mdula sea hipocelular, clona
Globulina
HPN o
HLA DR 15
antilinfocit

Epo
<500

Soporte bsico
Monitoreo clnico.
Antibiticos para infecciones.
A. tramexmico en sangrado

refractario.
Transfusiones
Anemia sintomtica
Sangrado con trombocitopenia
Radiacin a transfusiones en

candidatos a transplante.
Transfusiones CMV negativo si
es candidato a transplante.

Citoquinas
Eritropoyetina
Factor estimulante de

neutrfilos
Quelantes de Hierro
Cuando >20-30

transfusiones de RBC en
especial IPSS bajo riesgo
e Intermedio-1.
Ferritina llevar a < 1,000
ng. /ml.

Poltica Transfucional en SMD

Objetivo: Mejorar calidad de vida
Tratamiento individualizado
No hay nivel de Hemoglobina aconsejable
Factores individuales
Cundo quelacin?
Pacientes con SMD y ferritina > 2,500 mg/mL tuvieron un riesgo de

mortalidad 2,6 veces superior.

4586-4588

Armand P. et al Blood 2006 109:

Opciones Medicamentosas
Transplante alognico Modalidad curativa
Medicamentos

Inmunosupresores
Lenalidomida/Talidomida
Agentes hipometilizantes
Nuevos agentes en investigacin

Tratamiento inmunosupresor
Autor

% respuesta

Duracin

Yazji, 2003

31

16%

12-60 m

Killik, 2003

30

50%

15,5 m.

Molldrem 2002

61

34% IT
55Gr, 47Pl

36 m.

Yamada, 2003

18

33%

14 m

NR toxicidad

Steensma, 2003

Efectos de la lenalidomida en SMD

Inhibicin de crecimiento

Proliferacin
Hematopoyesis
ineficaz

Anti- angiognico
Inmunomodulador
Sobre citocinas

pro-inflamatorias

c. stem clonal

Apoptosis

VEGF
Citocinas pro - inflamatorias

FCHs

Linfocito T

Micro medio ambiente

Apoptosis
Cambios
citogenticos
y moleculares

p15 metilado
PROGRESIN

Lenalidomida, IMiD
Ventajas de su empleo
Oral
Empleado en USA para sndrome 5q EMEA an no aprueba
Durable respuesta citogentica en Sndrome 5 q Activo / eficaz en varias neoplasias hematolgicas
Moderada a severa toxicidad no hematolgica.
Efectos colaterales
Mielosupresin, trombosis, potencial efecto teratogenico
Actividad Futura
3nd generacin IMiD

Opciones Teraputicas
SMD de alto riesgo

GUIA PARA IPSS INTERMEDIO-2/ALTO

Donante

Intermedio-2
o Alto
riesgo

Terapia
intensiva*

No terapia
intensiva

Si

Alo transplante

No

Quimioterapia o
Azacitidina/
decitabina

Azacitidina/Decitabina
o
Soporte Bsico o
Pruebas Clnicas

* Menor de 60 aos, buen estado clnico, sin comorbilidad.

Transplante alognico
Resultados de

.8

.6
Proportion

transplante
SLE : 23-63 %
Mortalidad no
relacionada: 20-68%
Recada: 24-58%
Beneficiados: 5%
Transplante no ablativo
reduce blastos pero no
recadas.

1.0

After 1996
19931996

.4

Before 1993
.2

P = .02
0.0
0

Blood 2007: 110: Abstract 2462

12

24

36

48

60

Sierra J, et al. Blood. 2002;100:1997-2004.

A quin trasplantar?
1.
2.
3.

Edad
Riesgo de la enfermedad
Co - morbilidad

MDS, HLA-id.sib transplanted > 1995, standard conditioning, Good Risk

EFS

Age classes

1.00
.80
< 30 yrs (N=71)

.60

> 50 yrs (N=61)

.40

Survival

100

.20

percent

90
80

Low 267 pts

70

Int-1 314 pts

60

Int-2 179 pts

50

High

40
30
20
10
0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9101112131415161718

years

56 pts

0.00
0

31-50 yrs (N=188)

p=0.04
12

24

36
MONTHS

48

60

EBMT

Quimioterapia de induccin intensiva

Quimioterapia intensiva tipo LMA (7+3)
Para pacientes < 65 aos
Combinacin citarabina - antracclicos
50 a 60% de Remisin Completa
Pancitopenia prolongada, significativa morbilidad
Significativa mortalidad
Duracin promedio de RC 10 -12 meses
Muy pocos sobreviven a largo plazo
Cmo podemos mejorar esto?
Nuevas drogas (Topotecan, Fludarabina, Clofarabine,
Cloretazine)
Agentes que revierten expresin mdr?
Transplante Autlogo?

Terapia epigentica
5-aza-2-deoxycitidina (DACOGEN)
Kantarjian et al

5- azacitidina (VIDAZA) CALGB 9221

Inhibidores de deacetilacin de Histones
(SMD de bajo riesgo)
Estrategias combinadas Estudios en curso

Agentes hipometilizantes
RNA

DNA

5-aza-CTP

5-aza-dCTP

5-aza-CDP

Ribonucleotin
Reductasa

5-aza-CMP
Fosfatasa

5-aza-CR

Azacitidina

5-aza-dCDP
5-aza-dCMP

Uridine Citidina
quinasa

Fosfatasa

decitabine

Deoxicitidin
quinasa

Decitabina
Momparler RL. Pharmac Ther. 1985;30:287-299.
Kuykendall JR. Ann Pharmacother. 2005;39:1700-1709.

Criterios de respuesta: Decitabina y Azacitidina

D-007 (Decitabina)
R. Completa

Seguimiento por 8 semanas

CALGB 9221 (5-Aza)

Seguimiento por 4 semanas

Perifrica

CH normal sin Blastos ni displasia, CH normal + no Blastos

sin transfusiones ni empleo de EPO
or G-CSF

Mdula

<5% Blastos con normal

maduracin de todas las lneas y
sin evidencia de displasia.

< 5% Blastos

Seguimiento por 8 semanas

Seguimiento por 4 semanas

Perifrica

CH normal, sin transfusiones ni

empleo de EPO o G-CSF

>50% de restauracin en el dficit

de Hb, WBC y plaquetas basales.
No Blastos.

Mdula

>50% decrece Blastos con

respecto a pretratamiento, o se
detiene avance FAB en el
pretratamiento

>50% decrece Blastos con

respecto al basal para RAEB,
RAEB-T, CMML y mejora de
displasia medular (no criterio para
RA y RARS)

R. Parcial

Silverman LR et al J Clin Oncol 2002: 20: 2440

Cheson BD Blood 2000: 96: 3671-3674

Problemas con agentes

hipometilizantes
La mielosupresin generalmente se refiere a la
prdida de la hematopoyesis normal.
En SMD (y LMA/LMMC) muchas de las clulas
circulantes son parte de la clona (no son
clulas normales)
La mielosupresin en SMD/LMA es parte de la
reduccin clonal y obtencin de respuesta.
Una medida ms precisa de la mielosupresin
puede verse en pacientes tratados en
remisin completa.

Mielosupresin:
Retraso, reduccin de dosis o continuar?
Sugerencias:
Soporte al paciente ejemplo: Profilaxis de antibiticos,
transfusiones
Guas de prctica clnica NCCN & ASCO

Consideraciones:
Continuar con igual dosis vs. reduccin de dosis vs. retrazar
dosis vs. discontinuar terapia.

Sugerencias:
En los primeros tres meses, continuar con dosis completa en
especial cuando aumentan plaquetas con respecto al basal.
En caso de duda, evaluacin de mdula sea, continuar si
sigue igual o mejora. Retrazo si hay hipocelularidad.
Para los pacientes en remisin (> 3 ciclos), considerar
reduccin de dosis a (o da por medio) si hay mielosupresin

Alteraciones citogenticas y moleculares

Mutaciones puntuales ras

Onida, Blood 2002 ; 99:840

Progresin de la enfermedad

Accin de
RAS

Farnesil transferasa

Inhibicin de Ras

Inhibidores de la Farnesil Transferasa

R115777: Tipifarnib, Zarnestra
SCH66336: Lonafarnib; Sarasar

Eficaces en enfermedades mieloides

Administracin oral
Escaso efecto sobre clulas normales

Propuesta de ensayos clnicos

Hipometilizante + inhibidor de

desacetilasa + tipifarnib
Hipometilizante +/- inhibidor de
desacetilasa + lenalidomida
Hipometilizante + inhibidor de
desacetilasa + ATRA

GRACIAS