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Introduo
Maior causa de morbidade e mortalidade no
homem (mundial)
2 causa de morte (EUA)
Fatores de risco:
- idade
- raa
- pas de origem
- fatores nutricionais
- fatores ambientais
- hormnios
Adenocarcinoma
Incidncia:
Homens acima de 50 anos de idade (Probabilidade
20%);
Entre de 70 e 80 anos 70%;
Atinge mais frequentemente indivduos negros;
A chance de desenvolver CAP clnico em toda vida
de 16%
Adenocarcinoma
Etiologia:
Incidncia aumenta ( genticos e familiares ):
2x = 1 parente / 5x = 2 parentes / 10x = 3
parentes de primeiro grau (pai ou irmos)
Oito genes ligados ao ca. de prstata (polignico)
Dieta : aumento do consumo de gordura animal e
vitaminaA animal
Obesidade mrbida associado a tumores de alto
grau
Raramente ocorre antes dos 40 anos de vida
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Epidemiologia
Taxas de incidncia
Taxas de mortalidade
Variam de pas para pas
Grupos tnico / raciais
Raa
Afro-americano
Escandinavo
Alta
Intermdia
baixa
PSA
Deteco precoce do cncer de prstata
Monitorizao do tratamento
Indicao:
PSA
Origem:
Cl. epiteliais ducto prosttico
Glndulas periuretrais
Ao : liqefao do cogulo seminal
Lquido seminal:
1.000.000 ng/ml
PSA
Vaso sangneo
Clula da Membrana
basal
Membrana basal
PSA
Prostate Specific Antigen, Michael K Brawer & Roger Kirby Health Press - 1998
HBP
Ca-Prstata
PSA Conjugado
PSA livre
Membrana Basal
Estroma
Parede Capilar
Capilar
Prostate Specific Antigen, Michael K Brawer & Roger Kirby Health Press - 1998
PSA
1 gr HPB
1 gr Ca
0,3 ng/ml
3,0 ng/ml
PSA
O exame de toque retal aparentemente no interfere
de modo significativo nos nveis sricos de PSA
(elevaes muito discretas)
Alguns estudos recomendam sua coleta somente aps
48h do exame retal
NE 2
II Consenso Brasileiro: Cncer de prstata. SBU 2004
Reteno urinria:
24 a 48 horas
Bipsia prosttica:
14 a 17 dias
Prostatite aguda:
48 horas
6 a 8 semanas
100
80
60
ponto de corte
40
20
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 PSAD
0. 15
PSA
( ng/ml)
40 49
50 59
60 69
70 - 79
0.0 2,5
0.0 3,5
0.0 4,5
0.0 6,5
Oesterling et al. JAMA 1993;270:860
Polascik et al. J Urol 1999;162:293
II Consenso Brasileiro: Cncer de prstata. SBU 2004
PSA
Indicaes para bipsia prosttica
PSA
4.0 ng/mL
Elevao anual
Sensibilidade entre
70 e 90%
Concluses
PSA um marcador bioqumico para o Cncer de
prstata / sobrevive ao crivo do tempo
Continua sendo adequado para indicao de bipsias, o
diagnstico, acompanhamento e deteco de
recorrncia aps prostatectomia radical e aps
radioterapia
Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor
os principais fatores determinantes da cura e da
recidiva tumoral
Srougi
22
Srougi
23
24
Srougi
25
Srougi
26
Srougi
27
Srougi
28
Srougi
29
30
Srougi
31
Srougi
32
33
34
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Rastreamento para
CAP
Prs
. Cncer da prstata : problema importante de sade
pblica
. Testes disponveis so os melhores em medicina
. Cncer avanado no pode ser curado, cncer
localizado pode
. Na doena localizada a mortalidade baixa e a
sobrevida alta
Denis L et al, 2nd Intern Cons Prost Cancer, 1999.
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Rastreamento para
CAP
Contras
. Teste disponvel superdiagnostica CAP
. No h consenso quanto ao benefcio do
tratamento da doena inicial
. Morbidade do tratamento alta em
relao ao benefcio
. No est confirmada a reduo da
mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al, 2nd Intern Cons Prost Cancer, 1999.
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Populacional => ?
Rastreamento para
CAP
Voluntrio
. Homens > 45 anos
. Boa expectativa de vida
. Toque retal(positivo 50-60% ao diagnstico) e
PSA(positivo 90% ao diagnstico e confinado a prstata
em 2\3)
Doena localizada
Geralmente assintomtica!!!
Sintomas miccionais irritativos ocasionais
Possibilidade de cura
Doena Metasttica
Dor ssea
Compresso medular
Fraturas
Astenia , emagrecimento
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Patologia : Implicaes clnicas
Localizao
. Tumores localizados :
- T1c (elevao do PSA)
- T2 (palpvel)
. Maioria perifrica
. 70% dos tumores palpveis em 1 lobo so bilaterais
. Multifocalidade em 85% dos casos
. Outros tumores : pequenos, baixo grau e
clinicamente insignificantes
Epstein et al, J Urol, 1994.
Byar et al, Cancer, 1972.
Patologia
95% ADENOCARCINOMAS
Origem nos cinos
70% zona perifrica
20% zona transio
10% zonas central e
anterior
44
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Patologia :Disseminao tumoral
Penetrao capsular
Extenso para fora da prstata, dentro do
tecido frouxo
Invaso perineural
Representa meramente extenso do tumor
ao longo de um plano de menor resistncia
No significa invaso de linfticos
Hassan & Maksen, Am J Surg Pathol, 1980.
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Patologia :Disseminao tumoral
Invaso da vescula seminal
Via mais comum : atravs da cpsula
prosttica e da base da prstata
Via menos comum : extenso direta
atravs do tbulos
Rara : metstase isolada (melhor
prognstico)
Ohori et al, Am J Surg Pathol, 1993.
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Disseminao tumoral
Linfonodos
(obturadores)
ssea
Linfonodos
supra-diafragmticos
Pulmonar
Bexiga
Fgado
Supra-renal
Testculos
Pnis
Uarkanakes et al, Urology, 1974
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Grau
Graduao de Gleason :
- 2 a 4 : bom prognstico
- 8 a 10 : mau prognstico
- 5 a 7 : intermedirio
Qual o percentual de grau 4 ou 5 ?
Epstein et al, Am J Surg Pathol, 1996.
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Diagnstico
. Fase inicial : assintomticos
. Suspeita :
- PSA elevado
- Toque retal anormal
. Doena avanada :
- Sintomas obstrutivos
- Metstases
. Diagnstico histolgico : bipsia
. Programas de rastreamento : aumenta doena
assintomtica
Gilliland et al, Cancer Epidemiol Biol Prev, 1994.
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Diagnstico da doena localmente
avanada e metasttica
. Toque retal
. PSA
. Ultrassonografia transretal
. Cintilografia ssea(PSA > 20,gleason >7 e estdio T3 e
4)
. Radiografia do trax e do esqueleto
. Tomografia computadorizada(linfonodos > 2 cm)
RNM (Endorretal) e TC bom para avaliao local e de metstase
ganglionar
Kirby et al, 2nd Intern Cons Prost Cancer, 1999.
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL
PROSTTICA - PIN
PIN alto grau = Carcinoma no
invasor
Bipsia na periferia do tumor ?
Evolir para CaP ?
Considerar repetir BxP em 1 a.
51
Importante !!!
ASAP chance de 60% de CA na re-biopsia
PIN 25% de neoplasia em re-biopsia
IH indicada quando h uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
PIN predomina na zona perifrica
Corpo Amilacea predomina na na zona perifrica e
na zona central
Leses hipoecognicas no US podem corresponder:
tecido normal, ndulo benigno ou maligno e tecido
inflamatrio
Aspirao prosttica: mais barata, menos
complicada, porm com menor acurcia que a
biopsia
Hematoespermia ps-biopsia pode persistir por 4-6
semanas
Curiosidades
Tumores prostticos diagnostificados aps mltiplas biopsias tendem ser
de mais baixo grau e estgio
Se o TR anormal em um lado, ele ser T2A, mesmo que a biopsia mostre
acometimento dos dois lados
Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doena
neste local, o paciente ser T2A
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Problemas com o estadiamento
Estadiamento clnico
. Exame digital da prstata
. Marcadores tumorais
. Grau tumoral
. Estudo com imagens
Estadio patolgico
. Pea cirrgica (prstata e vesculas
seminais)
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Estadiamento patolgico
Margem cirrgica
. Doena extra-capsular
. Invaso da vescula seminal
. Linfonodos plvicos
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Tratamento
Tumores localizados
. Bsicos
- Prostatectomia radical
- Radioterapia externa
. Opcionais
- Vigilncia (baixo grau , pequeno volume)
- Endcrino (idade avanada, comorbidade)
- Braquiterapia (baixo grau, pequeno volume)
- Hormnioterapia neoadjuvante + RT externa
. Experimentais
- Braquiterapia com altas doses
- Crioterapia
- HIFU
Srougi & Dzik, Manual de Normatizao em Cncer Urolgico,
2000.
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Tratamento
Padro Ouro
- Prostatectomia radical retropbica
- Outras :
. Prostatectomia radical perineal
. Prostatectomia radical videolaparoscpica
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Tratamento
Prostatectomia Radical
Vantagens
.
Desvantagens
Possibilidade de cura
. Morbidade aguda
transitria ou permanente
. Afastamento do
. Incontinncia urinria
. Disfuno ertil tratveis
Adolfsson J et al, 2nd Int Cons Prost Cancer, 1999.
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Prostatectomia Radical
Complicaes Tardias
. Continente : 92% (1 ano) 95% (2 anos)
. Incontinente : 5 a 8%
. Estreitamento da anastomose : 0,5 9%
. Impotncia : 40 60 %
(idade, ereo prvia, preservao do feixe
vsculo-nervoso)
Teillac P et al, 2nd Int Cons Prost Cancer, 1999.
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Margens Positivas
Incidncia e significado
Stios :
- Regio apical (mais freqente)
- Regio pstero-lateral
- Regio posterior
- Colo vesical
Epstein JI, Urol Cl Nort Am, 1996.
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Elevao do PSA ps-prostatectomia
radical
Significado
- Metstases no diagnosticadas (< 1
ano)
- Progresso tumoral
- Recidiva local (> 1 ano)
30% desenvolvem recidiva bioqumica
aps cirurgia
64
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Elevao do PSA ps-prostatectomia
radical
Opes de tratamento
- Vigilncia
- Radioterapia
- Supresso hormonal
Individualizado
Malkowicz GS, Urol Cl Nort Am, 1996.
Cirurgia
Suplemento arterial da prstata a vesical inferior
Os vasos localizados nos feixes so as a e v capsulares
Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da fscia prosttica e da fscia
do levantador
O esfincter estriado o responsvel por manter a continncia aps a PR
A injria retal a uma complicao da PR que tem reduzido drasticamente
Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens
positiva
PR perineal
Baixo custo, recuperao mais rpida, menor sangramento e permite fazer
preservao nervosa e melhor anastomose
No permiti realizar linfadenectomia
Neuropraxia ocorre em 2% dos casos e transitria
PSA ps-operatrio
Meia vida do PSA de 2-3 dias (60 horas)
O tempo de duplicao do PSA est associado a sobrevida geral, ao
tempo de aparecimento de metstases, tempo de sobrevida livre de
doena aps radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioqumica do PSA menor que 3-6 anos, um tempo
de duplicao menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metstases e mortalidade cncer especfico
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Cncer de Prstata Localizado (T1-T2,
N0,M0)
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Cncer de Prstata Localizado (T1-T2, N0,M0)
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Cncer de Prstata Localizado (T1-T2,
N0,M0)
Radioterapia externa
Efeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50%)
- Tenesmo retal (30-50%)
- Hematria (21%)
- Cistite actnica (19%)
- Incontinncia (3-10%)
- Linfedema (8%)
- Estreitamento uretral (5%)
Braquiterapia
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Cncer de Prstata Localizado (T1-T2, N0,M0)
Radioterapia intersticial
. Istopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)
Paladium-103 (Gleason > 7)
Iridium-192 (+ Radioterapia externa, T3)
. Dose : 140-160 Gy
80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Cncer de Prstata Localizado (T1-T2, N0,M0)
Radioterapia intersticial
Efeitos colaterais
Agudos : Sangramento
Prostatite
Uretrite
Sintomas vesicais irritativos
Reteno urinria
Tardios : Incontinncia (RTU prvia)
Proctite
Impotncia sexual
Stone RG et al, J Urol, 1999.
Radioterapia
O tempo para atingir o NADIR inversamente proporcional ao tempo de
sobrevida livre de doena.
Os pacientes que alcanam cura, atingem o NADIR em 24 30 semanas
Amostras de BX de prstata devem ficar (-) 30 meses aps a radioterapia
Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante, reduz-se a carga de tumor que
requer irradiao com a RT
Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrncia
Na prtica, indica-se fazer a dose de 74 Gy. Se o paciente de risco interm /
alto 78 Gy
Radioterapia adjuvante (aps PR) dose > 60Gy
A incidncia de DE ps-RT 45% (aprox)
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Cncer de Prstata Localizado (T1-T2,
N0,M0)
Vigilncia
. Diversos estudos publicados
. Maioria : estudos retrospectivos
. Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
. Vlido para tumores de baixo grau com
expectativa de vida < 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer, 1999.
Vigilncia Ativa
TR importante para determinar o momento de uma nova biopsia
Biopsia repetida o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamento
Risco de bito em 10 anos = 15%
Risco de metstase em 10 anos = 20%
H uma maior incidncia de problemas obstrutivos, problemas
intestinais, metstases ou morte por CA
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Cncer de prstata localmente avanado
(T3, N0,M0)
Tratamento Bsico
. Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
. Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais
. Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) +
prostatectomia + vigilncia / radioterapia /
hormonioterapia adjuvante
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Doena metasttica
regional(Tqualquer,N1,M0)
Tratamento
Tratamento paliativo
Dor
RXT nas metstases sseas
Obstruo Tunelizao endoscpica do tu /
Nefrostomia
Suportivo Analgsicos, AINH, Corticides e
antidepressivos
Indicao Geral iniciar em paciente com META sintomtico
Hormonioresistncia 04 anos (mdia)
Tratamientos
antiandrognicos
HIPOTLAMO
LHRH
HIPFISIS
ANTERIOR
AGONISTAS LHRH
ANTIAND. ESTEROIDEOS
ESTEROIDES
ANTAGONISTAS LHRH
TUMOR
LH
90%
TESTCULO
ORQUIECTOMA
FINASTERIDE
DUTASTERIDE
SUPRARRENAL
KETOCONAZOL
AMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONE
10%
TESTOSTERONA
5-R
DIHIDROTST
COLESTEROL
ANTIANDRGENOS
MDV3100
BMS-641988
RECEPTOR
ANDROGNICO
Slide 6
Abiraterone Acetate Is an
Androgen
Biosynthesis
Inhibitor
Cholesterol
Pregnenolone
Aldosterone
Abiraterone
17OHPregnenolone
DHEA
Cortisol
Abiraterone
Androstenedione Testosterone
DHT
Androgens
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Tratamento da doena metasttica
(Tqualquer, N qualquer, M1)
Orquiectomia
. Estrogenioterapia
. Antiandrognicos perifricos
. Anlogos do LHRH
. Bloqueio andrognico completo
. Terapia intermitente
.
Orquiectomia bilateral
90% da testosterona circulante provem dos testculos.
A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade
andrognica srica.
A orquiectomia e os estrgenos orais, representam a alternativa mais
eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplsico da prstata.
Como seus efeitos so imediatos, a orquiectomia particularmente
indicada em casos muito sintomticos:
Uropatia obstrutiva
Risco eminente de paralisia por compresso medular
Srougi
88
Orquiectomia bilateral
Inconvenientes:
Necessidade de uma interveno cirrgica.
Queda da libido e impotncia sexual.
Aparecimento de fogachos hot flashes por reao vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura
por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses aps a cirurgia.
Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam
este quadro em 70% dos pacientes
Problemas psicolgicos.
Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas psicolgicos,
mas as clulas intersticiais remanescentes, localizadas junto tnica
albugnea, sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona,
comprometendo a eficincia do procedimento.
Srougi
89
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Doena metasttica
Castrao cirrgica ( orquiectomia )
Efeitos colaterais :
-
osteoporose
ondas de calor
perda de massa muscular
fadiga
anemia
perda da libido
ganho ponderal
impotncia
Schrder MD, Campbells Urology, 1998
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Doena metasttica
Castrao qumica
Anlogos do LHRH
Ao :
- depleo pituitria de LH => diminui testosterona
DE comum, mas no inevitvel: 20% conseguem manter alguma atividade sexual 5% mantm
altos nveis de desejo sexual
.
. Disponvel (depsito):
- Goserelina 3,6 mg
- Triptorelina 3,75 mg
- Leuprolide 3,75 mg
- Buserelina 3,6 mg
. Observao :
- elevao inicial da testosterona
- associar anti-andrognico perifrico
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Doena metasttica
Castrao qumica
Antiandrognicos perifricos
. Ao :
- receptor andrognico nuclear (prstata e diencfalo)
. Tipos :
- No esterides : flutamida 250 mg de 8/8 horas
nilutamida 50 a 100 mg/dia
bicalutamida 50 mg / dia
- Esterides : acetato de ciproterona (inibe parcialmente
LH) 100 mg de 8/8 ou de 12/12horas
Srougi M, Cncer Urolgico, 1996.
Crawford ED et al, 2nd Int Cons Prost Cancer, 1999.
Antiandrgenos
Estereoidias
Acetato de ciproterona inibi em nvel central os efeitos
progestacionais
No-estereoidais
- Bloqueiam
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Doena metasttica
Castrao qumica
Antiandrognicos perifricos
. Vantagens :
- pode manter a libido e a potncia
(mecanismo no compreendido)
. Desvantagens :
- nuseas, vmitos, diarria
- ginecomastia
- sndrome heptica transitria
Srougi M, Cncer Urolgico, 1996.
Crawford ED et al, 2nd Int Cons Prost Cancer, 1999.
ADENOCARCINOMA DA PRSTATA
Doena metasttica
Castrao qumica
Tratamento endcrino intermitente
. Objetivo :
- melhorar a qualidade de vida
. Mtodo :
- tratamento 6 a 9 meses
- suspender medicamento
- reintroduzir quando PSA 10 20 ng / ml
Crawford ED et al, 2nd Int Cons Prost Cancer, 1999.
Enzalutamida
(4.8 m)
Cabazitaxel
Abiraterona
Ponto de
(2.4 m)
(4.6 m)
largada
Alfaradin
(3.6m)
Sipuleucel T
Ponto de
largada
Docetaxel
(2.9 m)
(4.1 m)
Abirateron
Radiofrmac
oaCabazita
xel
DocetaxelPrednisona
MitoxantronaPrednisona
Cetoconazol + Predn.
Dexametasona
Dietilbestrol
Sintomas
KPS
Anti-andrognio (retirada)
Anti-andrognio
Anlogo
Quimioterapia
Sobrevida
Mdia
~4a
Quimioterapia
Indicada
No
18 24 m
No
~18 m
Sim
9 16 m
Sim
Radium-223
Bone surface
ALSYMPCA (ALpharadin in
SYMptomatic Prostate CAncer)
Phase III Study Design
TREATMENT
PATIENTS
Confirmed
symptomati
c CRPC
2 bone
metastases
No known
visceral
metastases
Postdocetaxel
or unfit for
docetaxel
STRATIFICATION
Total ALP:
R
A
N
D
O
M
I
S
E
D
2:1
N = 922
6 injections at
4-week intervals
Radium-223 (50
kBq/kg) + Best
standard of care
Placebo (saline)
+ Best standard of care
Enzalutamide (MDV3100)
An oral
investigational drug
rationally designed
to target AR
signaling, a key
driver of prostate
cancer growth.
No agonist effects in
pre-clinical models.
Aumenta sobrevida
em 5 meses
T
T
1
Enzalutamide
AR
Cell cytoplasm
2
Inhibits Nuclear
Translocation of AR
Cell
nucleus
3
Inhibits Binding of
Androgens to AR
Inhibits Association
Of AR with DNA
AR Tumor
Death
120
Enzalutamida
O que foi
proposto
Resultado
Enzalutamida
(Xtandi)
EFICCIA
Sobrevida global: 4,8 meses
(18,4 versus 13,6); HR para
Cncer de prstata morte 0,63; Reduo do risco
metasttico
absoluto para morte: 14%,
resistente
NNT: 7
castrao, psdocetaxel
SEGURANA
Fadiga, diarreia, ondas de
calor, cefaleia, dor
musculoesqueltica
Convulses em 0,6%
Recomendao
Porque
o Qualidade metodolgica
adequada;
o Aumento da sobrevida
global em relao ao
placebo;
o Ganho de qualidade de
vida global
o Toxicidade moderada
QUALIDADE DE VIDA
Frequncia maior de melhora e
tempo de deteriorao mais
longo da HRQoL
N Engl J Med.