ANTAGONISMO Y SINERGISMO FARMACOLGICO

Desde un punto de visto de la farmacodinamia, las drogas, son

agonistas o son antagonistas. Los antagonistas se caracterizan
porque interactan con gran afinidad con los receptores biolgicos,
pero a diferencia de los agonistas, no producen directamente una
respuesta celular. Se unen a los receptores impidiendo la accin de
un agonista endgeno. Por lo tanto, las respuestas clnicas que se
observan con los antagonistas se deben al bloqueo de la accin del
receptor involucrado. Por ejemplo, el PROPRANOLOL (un
antagonista b-adrenrgico) disminuye la presin arterial
(antihipertensivo), y la frecuencia cardaca. Estas acciones se
explican, en parte, porque esta droga disminuye la influencia
simptica sobre el corazn.

Por qu los antagonistas son tiles

en clnica?
Muchas patologas se caracterizan porque aumenta el tono de
un neurotransmisor, o la secrecin de una hormona, o la
expresin de un determinado gen. En estas situaciones, la
medicina interna ha demostrado la utilidad de antagonizar,
mediante drogas, la actividad de dichos compuestos.
Investigue la utilidad clnica de antagonizar el receptor de
angiotensina II vs los iECA.

Qu relevancia clnica podra tener el bloqueo de la

actividad dopaminrgica central? Cmo se hace esto
y cules son sus implicaciones?

Algunos antagonistas relevantes en QF

Dos tipos de antagonistas:

competitivos y no-competitivos

Los antagonistas competitivos, como la atropina,

aumentan la Kd, sin modificar la respuesta mxima. Los
antagonistas no competitivos, disminuyen la respuesta
mxima, pero no alteran mayormente la Kd.

Antagonismo competitivo; cuantificacin

de la afinidad de un antagonista.

As como evala la potencia de los agonistas, tambin se evala la potencia de los

antagonistas. Hay dos maneras de cuantificar la potencia de un antagonista: evaluar la
cuanta del antagonismo, mediante un estudio concentracin respuesta, o evaluar su afinidad
por estudios de ligamen. Se ilustra el primer mtodo, llamado grfico de Schild.

Antagonismo COMPETITIVO

Antagonistas competitivos como la prazosina/alfusolina desplazan la

curvas dosis-respuesta de la NA a la derecha, porque aumentan, en
forma concentracin-dependiente, la Kd del agonista. Lo mismo ocurre
con antagonistas colinrgicos, histaminrgicos, purinrgicos, de
receptores nucleares, de canales inicos voltaje dependiente, etc,

Uso de los antagonistas del receptor ATI

en el tratamiento de la hipertensin

J.G, de 57 aos de edad,

presenta desde hace 10 aos
Hipertensin Arterial severa, la
cual es tratada exitosamente con
Enalapril. Debido a lo avanzado
de su enfermedad, y a la
insuficiencia cardiaca asociada,
su mdico tratante le receta
Losartn en vez de enalapril para
lograr un mayor control de su
presin arterial y evitar la
hipertrofia ventricular.
Aplicacin de conceptos: Explique el xito clnicos de los antagonistas del
receptor ATI en el tratamiento de la hipertensin arterial esencial y
discuta por qu no han tenido igual xito los antagonistas a1-adrenrgicos

NIFEDIPINA, un bloqueador de los canales de calcio voltaje-depen,

antagoniza NO COMPETITIVAMENTE la vasoconstriccin inducida
por nordrenalina

La NIFEDIPINA acta como un antagonista no competitivo de la

respuesta vasomotora de la noradrenalina, ya que bloquea el
influjo de calcio extracelular al msculo liso vascular. La
nifedipina no interfiere con el receptor adrenrgico, sino acta
en un sitio distal al receptor, y no hay competencia con el sitio
de accin de la noradrenalina.

Los antagonistas farmacolgicos pueden bloquear la actividad

farmacolgica de los agonistas completos, agonistas parciales y
de los agonistas inversos.

Los agonistas inversos, son molculas que en receptores sobre expresados en tejidos o
clulas producen la accin opuesta de los agonistas completos. Hay antagonistas para
agonistas de muchos receptores y sus ligandos, incluso los agonistas inversos, cuya
farmacologa es compleja y novedosa.

RESERVA DE RECEPTORES

La dibencilina, o la
fenoxibenzamina son
drogas alquilantes que
se unen covalentemente
al receptor
-adrenrgico

La respuesta vasomotora mxima de la noradrenalina no

ocurre por la ocupacin de todos los receptores, sino slo
una fraccin.

La biologa celular ensea que no todas las clulas expresan la

misma cantidad de receptores; este hallazgo tiene importantes
implicaciones teraputicas

Dos rganos tienen poblaciones distintas de receptores porque la

expresin gnica del receptor es diferenciada. Prediga el efecto de una
droga en un tejido con baja y uno con alta reserva de receptores.

Distintos msculos se contraen con potenciales y

mecanismos de moviliz de Ca2+ diferentes

estriado

cardaco

Msculo liso

Si bien la contraccin depende de la movilizacin de calcio que

interacta con la maquinaria contrctil, los distintos tipos celulares
expresan protenas que producen efectos fisiolgicos distintos.
Esto crea oportunidades teraputicas diferentes para contraer
y relajar dichos msculos

Antagonismo vs potenciacin

Estudios con receptores cristalizados demuestran que el sitio de la

unin de los agonistas, antagonistas competitivos y los no
competitivos, son diferentes y se unen en modalidad diferente. No
es posible generalizar. Los antagonistas pueden ser reversibles o
irreversibles (sin equilibrio de masas). Esta propiedad, les da
caractersticas especiales.

Modificacin a la teora de Clark,

concepto de la actividad intrnseca

- 0,1

A. inversos

A. parciales
+ 1,0
Antagonista

La ocupacin de los receptores no explica necesariamente la accin

de los frmacos, ya que los antagonistas se unen a los receptores
con alta afinidad, pero no activan la cascada de seales
intracelulares. Stepheson (1957) y Kenakin (1997) introducen en
diferentes tiempos, la teora de la actividad intrnseca que da
cuenta del tipo de complejo droga receptor que forman agonistas y
antagonistas.

Ocupacin no es sinnimo de activacin del

receptor
Agonistas y antagonistas tienen afinidad por los
receptores farmacolgicos, sin embargo slo los
agonistas tienen actividad intrnseca, lo que determina
su eficacia.

Aplicacin de conceptos
Usando una familia de drogas que interacta con un nuevo receptor se
obtuvieron estas curvas. Distinga y caracterice los agonistas parciales
de los agonistas completos, describa la afinidad y eficacia de las
drogas usadas para caracterizar este receptor

Antagonismo Fisiolgico
Este concepto se refiere a la modificacin de una respuesta
fisiolgica por mecanismos compensatorios fisiolgicos y no
farmacolgicos.
Por ejemplo, una cada de la glicemia o la presin arterial se
compensan automticamente por descarga simptica, revirtiendo
fisiolgicamente dichas descompensaciones.
El antagonismo fisiolgico es especialmente importante y til en el
estudio de animales transgnicos, ya que un animal al carecer de
una protena esencial compensa/corrige el genotipo con un fenotipo
particular. Este es el caso de animales trangnicos carentes del
receptor a1a-adrenrgico. La presin arterial de estos animales es
normal; se requiere el animal triple transgnico del receptor 1A,
1B y 1D para observar una disminucin significativa de la
resistencia perifrica.

Sinergismo y su aplicacin clnica.

Se define sinergismo cuando el efecto

de dos drogas usadas en forma
combinada es mayor que la suma de
las respuestas causadas por cada una
de ellas. Es habitual el uso clnico de
dos drogas para obtener sinergismo.

Sinergismo colinrgico
Neostigmina potencia las

respuestas colinrgicas y motoras de la

acetilcolina porque impide su hidrlisis.
Esto aumenta la probabilidad que la
acetilcolina liberada se una a ms
receptores colinrgicos, facilitando la
respuesta motora (contraccin).

Aplicacin de concepto:
Investigue como los inhibidores ECA
modifican la curva dosis respuesta de
la bradicinina y la AII, y use este
concepto en el tratamiento de la
hipertensin. Investigue como la
cocana
potencia
las
respuestas
vasomotoras de la noradrenalina.

Benzodiazepinas potencian la accin del

neurotransmisor GABA
Las benzodiazepinas son
ansiolticos de amplio uso clnico.
Su mecanismo de accin se
explica porque se unen a un
receptor alostrico en el
receptor GABA-A, llamado el
receptor de/para
benzodiazepinas. Estas drogas no
abren por si mismas el canal de
cloruro activado por GABA, pero
facilitan el ligamen de ste a su
receptor, aumentando la
corriente de cloruro, lo que
aumenta la hiperpolarizacin.

Sinergismo en el uso de Antibiticos

El cido clavulnico,
sulbactam y otros
inhibidores de -lactamasas
aumentan el espectro y la
eficacia de antibiticos lactmicos.

Por qu?
Aplicacin de conceptos:
Investigue el uso de la augmentina,
y de la sultamicilina, una prodroga,
en el tratamiento de enfermedades
infecto contagiosas.

Sinergismo entre sulfas y trimetoprim

COTRIMOXAZOL es la
mezcla de una sulfa
(sulfametoxazole) con un
inh de FDFR
(trimetoprim). Estas
drogas se
s usan juntos
para causar sinergismo.
Aplicacin de conceptos:
Investigue los principios que
explican el xito teraputico
del cotrimoxazol y de la
SULFASALACINA.

Mecanismo de accin de los iECA

Enalapril es un inhibidor de la Enzima Convertidora de Angiotensina
ECA, muy utilizado en el manejo clnico de la hipertensin arterial
esencial. Su efecto antihipertensivo se logra por dos vas de accin
totalmente distintas, pero complementarias. Explique estos efectos.
Explique el mecanismo de
este sinergismo.
Considere:
a)
Tipo de clula en donde
acta
b)
Los mecanismos
generales

Enalapril

Aplicacin de conceptos:
Por qu el Enalapril es una
prodroga?.

Actualizaciones Teora de Clark

Principales problemas con la Teora de Clark:
1. Los antagonistas se unen a los receptores, pero no los
activan (ocupacin sin activacin, falta actividad intrnseca).
2. Los agonistas parciales, tienen menor eficacia.
3. La respuesta mxima se produce sin la ocupacin de todos
los receptores (receptores de reserva, o mecanismo de
acoplamiento diferencial).

Versin actualizada de la teora de Clark:

La respuesta es proporcional al complejo DR slo dentro

de un rango. La respuesta mxima depende de otras
variables, como el/los tejidos y del acoplamiento de los
receptores a sus sistemas de transduccin de seales
intracelulares. Hay receptores en conformacin activa e

Teora de Clark 2.0

Versin actualizada de la teora de Clark:

La respuesta es proporcional a la formacin del complejo
DR slo dentro de un rango.
La respuesta mxima depende de otras variables, como
el/los tejidos y del acoplamiento de los receptores a sus
sistemas de transduccin de seales.
Hay receptores de reserva.
Hay receptores en conformacin activa e inactiva, sobreexpresin lleva a.
Concepto de actividad intrnseca explica agonistas
parciales y agonistas inversos

Otras metodologas apoyan ideas de Clark y

miden afinidad

Estudios de ligamen usando ligandos

radioactivas a trozos de membrana
biolgicos permiten medir directamente la
unin de las drogas a sus receptores y
determinar afinidad y nmero de
receptores. Estos estudios han permitido
medir la constante de asociacin y
disociacin del ligamen, y cuantificar la
afinidad de las drogas a sus receptores.