ESTUDOS DE PRÉ-FORMULAÇÃO

I. ESTUDOS DE PRÉ-FORMULAÇÃO
- CONCEITOS E APLICAÇÃO

PRECEDEM O DESENVOLVIMENTO DE
UMA NOVA FORMA FARMACÊUTICA

•ESTUDO DAS INCOMPATIBILIDADES

FÁRMACO/EXCIPIENTE
•ESTUDOS DAS CARACTERÍSTICAS
FÍSICAS E QUÍMICAS DE UM NOVO
FÁRMACO:

*solubilidade
*estabilidade
*coeficiente de partição O/A
*pKa
SOLUBILIDADE

*PROBLEMAS:
Solubilidade mínima em água: 1%
(10mg/ml)

< 1mg/ml – necessidade utilização

solubilizante
(faixa de pH de 1 a 7, T 37°C)
 CARACTERIZAÇÃO DO FÁRMACO
TESTE MÉTODO DE CARACTERIZAÇÃO
SOLUBILIDADE
AQUOSA INTRÍNSECA, Ph
PKa CONTROLE SOLUBILIDADE, FORMAÇÃO
DE SAL
SAIS SOLUBILIDADE, HIGROSCOPICIDADE,
ESTABILIDADE
SOLVENTES VEÍCULOS, EXTRAÇÃO
COEFIC. PARTILHA LIPOFILICIDADE, REA
DISSOLUÇÃO BIOEQUIVALÊNCIA
PF DSC - POLIMORFISMO, PUREZA
DOSEAMENTO CLAE, UV, CCD
ESTABILIDADE TÉRMICA, HIDRÓLISE, OXIDAÇÃO,
FOTÓLISE, pH
MICROSCOPIA MORFOLOGIA, TAMANHO DE PARTÍCULA

FLUXO DOS PÓS

DENSIDADE COMPRIMIDOS, CÁPSULAS
(FORMULAÇÃO)
ÂNGULO DE REPOUSO COMPRIMIDOS, CÁPSULAS
(FORMULAÇÃO)
COMPATIBILIDADES (excipientes) SCREENING COM DSC, TLC
PROP.COMPRESSÃO ESCOLHA DE EXCIPIENTES
 SOLUBILIDADE

* veiculação do fármaco:
fármaco
-Em cápsulas gelatinosas moles – PEG 400,
triacetato de glicerila, óleos vegetais

-Na forma de semi-sólidos – dissolução em

óleo ou triglicérides, PEG, glicerina
SOLUBILIDADE INTRÍNSECA

•AUMENTO SOLUBILIDADE DO FÁRMACO

NOVO EM SOLUÇÃO ÁCIDA (BASE FRACA)

•AUMENTO SOLUBILIDADE DO FÁRMACO

NOVO EM SOLUÇÃO ALCALINA (ÁCIDO
FRACO)
=>COMPORTAMENTO ANFOTÉRICO
 SOLUBILIDADE INTRÍNSECA

• IDEAL: efetuar a medida de solubilidade em

duas temperaturas

a) À 4 ou 5⁰C – assegura estabilidade física e

química
b) À 37⁰C – fornece subsídios para avaliação
farmacológica.
 SOLUBILIDADE

• DIFERENTES FORMAS FÁRMACO

• ALTERAÇÕES VELOCIDADE DISSOLUÇÃO X
SOLUBILIDADE => VELOCIDADE E
EXTENSÃO DA ABSORÇÃO
• ESTABILIDADE
• ESTUDO CRITERIOSO DO FÁRMACO
 SOLVENTES
• ÁGUA
• INSTABILIDADE DO FÁRMACO

SOLVENTES MISCÍVEIS COM ÁGUA

• CO-SOLVENTES
• FACILITAR EXTRAÇÃO NA ANÁLISE FÁRMACO
 Solventes recomendados nos estudos de
pré-formulação
SOLVENTE APLICAÇÃO
ÁGUA TODOS
MeOH EXTRAÇÃO-SEPARAÇÃO

HCl 0,1M (pH 1,07) DISSOLUÇÃO GÁSTRICA

EXTRAÇÃO BÁSICA

NaOH 0,1M (pH 13,1) EXTRAÇÃO ACÍDICA

TAMPÃO (pH 7) DISSOLUÇÃO
INTESTINAL
EtOH FORMULAÇÃO
PROPILENOGLICOL FORMULAÇÃO
PEG 300/400 FORMULAÇÃO
 DISSOLUÇÃO

• VELOCIDADE DE DISSOLUÇÃO
diretamente proporcional a solubilidade do meio
• Quantidade dissolvida (%) x tempo (min)
• SINK CONDITIONS:
grande volume de meio de dissolução de forma
que a concentração do soluto não alcance mais
que 10-15% de sua solubilidade máxima.
Fatores que afetam a velocidade de dissolução
Sólido não -tamanho das partículas
dissolvido - dispersibilidade do sólido no
meio de dissolução

Solubilidade/ Meio -Temperatura

dissolução -Natureza do meio dissolução
-Estrutura molecular
-Outros componentes
-Volume do meio dissolução
 Método para determinar velocidade de
dissolução

- DISSOLUTION TEST:
Temperatura: 37°C
Velocidade: 100rpm
Vol do meio dissolução:900ml
gástrico – pH:1-4(HCl 0,05M)
entérico – pH: 7 (TF)
 SOLUBILIDADE

- BASE FRACA
- ÁCIDO FRACO
 PKa

- PK – CTE DISSOCIAÇÃO IÔNICA DA DROGA

EX.:
- ÁCIDO FRACO – Ka: [H+] [Ac-]
[HAc]
- Pka: PH + log [Hac]
[H+] [Ac-]
 COEFICIENTE DE PARTILHA (K O/A )

• K O/A – APLICAÇÃO EM PRÉ-FORMULAÇÃO

- solubilidade: aquosa e em misturas de

solventes
- absorção do fármaco in vivo: interação com
membranas
- partilha na cromatografia: escolha da coluna
(CLAE ou CCD) e escolha FM (eluente)
 PONTO DE FUSÃO (PF)

- Determinação efetuada por diferentes

métodos:

• Fusão no capilar
• Análise térmica diferencial (ADT)
• Calorimetria diferencial de varredura (CDV)
 PONTO DE FUSÃO (PF)

Polimorfismo
Qual a importância do conhecimento do
polimorfismo??

-escolha da forma farmacêutica

-Influência na estabilidade e solubilidade
-biodisponibilidade
 DESENVOLVIMENTO DE MÉTODO
ANALÍTICO

ESPECTROSCOPIA UV

CLAE
 Estabilidade e produtos de degradação

Estudos de estabilidade acelerada:

- fármaco na forma sólida:

*Calor
*Stress físico
*pH
*Luz
*O2
PRINCIPAIS PROCESSOS DE DECOMPOSIÇÃO

- REAÇÕES DE HIDRÓLISE
- OXIDAÇÃO
- FOTÓLISE
- TEMPERATURA
 MICROSCOPIA

- Cristalografia
- Análise do tamanho das partículas
- homogeneidade
- Dissolução – área superficial
PÓS
 PROPRIEDADE DE FLUXO DOS PÓS
- Densidade do volume de pó
Massa que o pó ocupa - volume conhecido
%compressibilidade: df – di x 100
df
% FLUXO
5-15 EXCELENTE
12-16 BOM
18-21 REGULAR
23-35 RUIM
>35 MUITO RUIM
 PROPRIEDADE DE FLUXO DOS PÓS

- Ângulo de repouso
*Método indireto
*Força de gravidade balanceada pela fricção
causada pela coesão entre as partículas
θ < 25°C – BOAS PROPRIEDADES FLUXO
θ > 50 °C – PROPRIEDADES DE FLUXO
INSATISFATÓRIAS
 PROPRIEDADE DE COMPRESSÃO

- IMPORTÂNCIA- AUXILIA NA ESCOLHA

EXCIPIENTES PARA COMPRESSÃO

- Fármaco plástico

- Fármaco elástico
 COMPATIBILIDADES

- EXCIPIENTES
- MEDICAMENTOSAS
• CCD
• CLAE
 Reconhecimento do problema

Fármaco Novo Mudança na

Formulação
Combinação de Nova Via de
Fármacos Administração
Novo Uso ou posologia Nova Forma
Farmacêutica
Caracterização do Fármaco
Pesquisa bibliográfica
Ensaios biológico

Produto Final
 Descoberta (2-10 anos)
Teste pré clínico (animais)

Fase I (20-80 voluntários)

Fase II (100-300)

Fase III (1000-3000)

FDA

0 2 4 6 8 10 12 14 16

(anos)
Modern Drug Discovery, Jan-
 Efeito desejado Sem Via de Administração
efeito adequada
Colateral

Facilmente eliminado Dose e

freqüência
mínimas

Duração do
efeito adequado
Tempo de início do
efeito ideal

Preparação fácil e de baixo

custo

Física e quimicamente
estável
Planejamento químico Planejamento biológico

Desenvolvimento Desenvolvimento de
dos métodos de teste biológicos
síntese

Síntese de análogos Screening preliminar

patente
5.000 a 10.000
compostos

Otimização Molecular

Pesquisa da aplicação
de Novo Fármaco (IND)
IND
1
 farmacocinéticos

Fármac
o
toxicidade farmacotécnic
os
 FARMACOTÉCNICA

•Solubilidade
•Estabilidade do fármaco
•Sabor desagradável ou dor na aplicação
•Incompatibilidades químicas ou físico-
químicas do fármaco nas formas
farmacêuticas
•Biodisponibilidade
 FARMACOCINÉTICA

•absorção, distribuição ou eliminação

inadequadas
•passagem através das membranas
•metabolismo pré-sistêmico
 TOXICIDADE

•toxicidade intrínseca
•distribuição inespecífica
•necessidade de doses elevadas
 Informações importantes para o
estudo de Pré-formulação
Caracterização química e Características
física do fármaco Farmacológicas

Caracterização do lote de Potencial de Risco

produção do fármaco

Perfil de Estabilidade do Testes Biológicos

Fármaco

Fórmula Piloto
 Formulação “piloto”

Testes clínico

Fórmula padrão Alteração na Formulação

“piloto”

Modificação Alteração da
Produto Final na molecular formulação
ou forma
farmacêutica
Escolha da Forma Farmacêutica

Fármaco

Efeito Terapêutico Pretendido

Via de Administração

Estabilidade

Local de Ação
 Fatores a considerar

 Fatores relacionados com o fármaco

Condições Fisiológicas
Fatores relacionados com fórmula
farmacêutica
Fatores relacionados com a forma
farmacêutica