I vaccini, limmunit e

limmunologia
2006 - 2007

". . .science consists in grouping facts so that general laws or

conclusions may be drawn from them. Charles Darwin

A chi interessa la storia dellImmunologia ?

Limmunologia ha la fama, meritata, di essere difficile.
E piena di informazioni, che fanno capo a discipline diverse e cambiano
continuamente a causa delle nuove scoperte.
MA
alcuni concetti essenziali rimangono gli stessi:
Molti dei problemi che dominano la ricerca immunologica sono stati delineati
fin dagli inizi dell immunologia, e sono tuttora aperti e rilevanti
Chi e perch li ha formulati ?

La storia dell immunologia ricca di domande intellettualmente

stimolanti e di risposte interessanti.
Conoscerle aiuta a comprendere le idee attuali
dellimmunologia e i loro limiti

Apprendere o comprendere
.. Aristotele, nella sua scuola, si rivolgeva a due tipi di pubblico
diversi:
gli studenti, iscritti al Liceo
gli uditori, che frequentavano le conferenze aperte a tutti.
Secondo Aristotele i due gruppi imparano in modo differente:
Gli studenti sanno perch: essi sanno per aver
capito
Gli uditori sanno che : essi sono informati per
aver udito

Comprendere e apprendere non sono la stessa cosa

I fatti, le domande e la storia

Formulare le domande appropriate unoperazione centrale in ogni disciplina.
Le domande permettono di delineare ipotesi e sono spesso pi durature delle
risposte.
Le risposte che si ricavano dagli esperimenti sono sempre parziali ed
evolvono con rapidit

La storia della scienza interessa a chi vuole capire non solo le

risposte ma anche le domande cruciali che hanno generato
quelle risposte.
"Science is a way of thinking much more than it is a body of
knowledge.
Carl Sagan

aim to learn the basics, so you can take care of your patients in the years
to come
(Corso di Immunologia, Greenberg 2005).

Il posto dellimmunologia nelle

scienze biomediche

Immunologia, medicina e biotecnologie

Gli inizi dellimmunologia sono strettamente intrecciati con quelli della
difesa contro le infezioni e con la teoria microbica delle malattie.
A tuttoggi la difesa contro batteri e virus uno dei principali campi di
interesse per gli immunologi: la dimostrazione che lulcera peptica una
malattia infettiva (Helicobacter pilory) e non genetica o da stress una delle
pi clamorose svolte nella medicina del secolo appena trascorso

Limmunologia si imposta fin dallinizio come disciplina

eminentemente applicativa:
I vaccini sono esempi forti di medicina preventiva su basi biologiche e
gli anticorpi monoclonali hanno inaugurato lera delle biotecnologie.

Essa ha dovuto affrontare complessi problemi di genetica e di

biologia cellulare ed ha fornito in qualche caso brillanti risposte che
hanno rivoluzionato alcune idee nei rispettivi settori

Quanti premi Nobel allImmunologia !

Limmunologia occupa un posto importante nella biologia e nella medicina
moderna
Dei 95 premi Nobel per la Medicina, 12 sono stati assegnati a immunologi

C una cesura di 30 anni tra il premio Nobel di Landsteiner (1930 gruppi sanguigni) e quello di Burnet e Medawar (1960- tolleranza
immunologica).

Occorreva lelaborazione di ipotesi innovative sullorigine

degli anticorpi, con il corollario sulla tolleranza immune,
per poter fare avanzare limmunologia oltre i confini della
sierologia, nella quale si era arrestata per 30 anni.

Nobel Prizes in Immunology

1901 EMIL ADOLF VON BEHRING for his work on serum therapy, especially its application against diphtheria.
1905 ROBERT KOCH for his investigations and discoveries in relation to tuberculosis.
1908 ILYA ILYICH MECHTNIKOV and PAUL EHRLICH in recognition of their work on immunity.
1913 CHARLES ROBERT RICHET in recognition of his work on anaphylaxis.
1919 JULES BORDET for his discoveries relating to immunity.
1930 KARL LANDSTEINER for his discovery of human blood groups.
1960 SIR FRANK MACFARLANE BURNET and SIR PETER BRIAN MEDAWAR for discovery of acquired
immunological tolerance. Rejection of donor grafts was due to an immunological reaction and that tolerance can
be built up by injections into embryos.
1972 GERALD M. EDELMAN and RODNEY R. PORTER for their discoveries concerning the chemical structure
of antibodies.
1980 BARUJ BENACERRAF, JEAN DAUSSET and GEORGE D. SNELL showed that so-called H antigens
(histocompatibility antigens) determine the interaction of the multitude of different cells responsible for the body's
immunological reactions - including the combat of infections and rejection of foreign matter.
1984 NIELS K. JERNE for the specificity in development and control of the immune system.
1987 SUSUMU TONEGAWA for discovery of the genetic principle for generation of antibody diversity.
1996 PETER C DOHERTY AND ROLF M ZINKERNAGEL for their discoveries concerning the Specificity of the
Cell-Mediated Immune Defense. They found that white blood cells (lymphocytes) must recognize both the virus
and certain self molecules -- the so-called major histocompatibility antigens -- in order to kill the virus-infected
cells.

La lezione delle grandi

epidemie

Immunit

Il termine immunit stato usato per la prima volta in

medicina nel 1775 da Van Sweiten, un medico olandese, per
descrivere gli effetti indotti da uno dei primi tentativo di
variolazione.

Le grandi epidemie
Si definisce epidemia una malattia che colpisca quasi simultaneamente
una collettivit di individui con una delimitata diffusione nello spazio e nel
tempo. Affinch si sviluppi un'epidemia necessario che il processo di
contagio tra le persone sia abbastanza facile. (Wikipedia)

Nei secoli in cui

lEuropa era devastata
dalle epidemie, la
popolazione era
falcidiata, ad ondate,
ogni 20 o 30 anni da
peste, vaiolo ed altre
malattie ad alta
contagiosit

Se si guarda alle condizioni dell

Europa
nei
due
secoli
che
precedettero lanno della peste nera
(1348) si osserva che ripetute ondate
epidemiche
devastarono
le
popolazioni tanto che non era
inusuale che il 20% degli abitanti ne
morisse.
Resoconti
anche
peggiori,
con
decessi superiori al 50% degli
abitanti, non erano inusuali.

Epidemie, pandemie e interpretazione degli

eventi rari
Si ha pandemia quando una malattia infettiva cos contagiosa da
colpire quasi lintera popolazione simultaneamente in pi regioni.
Nelle epidemie e nelle pandemie il campione statistico coincide praticamente
con lintera popolazione. In esse gli eventi rari possono emergere con forza e i
rapporti tra eventi possono essere colti da unosservazione attenta
Lassociazione tra
guarigione e immunit
forte (tutti i guariti sono
immuni): la relazione tra i
due fatti pu essere
individuata

immuni

Guarigione

Immunit

Un racconto esemplare: la guerra del

Peloponneso e la peste di Atene
Nell'anno 431 A.C. (B.C.E.), nel primo anno della guerra del Peloponneso,
sul cominciare dellestate fece la sua comparsa tra gli ateniesi la peste.

Tucidide (460-400)
ne ammal, come
quasi tutti i suoi
concittadini, ne guar,
e ne lasci una
descrizione
eccezionalmente
scientifica, nell opera
dedicata alle guerre
del Peloponneso.

LIBROI
1.Tucidided'Atenedescrisselaguerratra
PeloponnesiacieAteniesi,come
combatteronofraloro.Misesubitomano
allastesuradell'opera,dalloscoppiodella
guerra,cheprevedevasarebbestatagrave,
anzilapidegnadimemoriatrale
precedenti
Fusenzadubbioquestol'eventoche
sconvolsepiafondolaGreciaealcuni
paesibarbari:sipotrebbedireaddirittura
cheisuoieffettisiesteseroallamaggior
partedegliuomini.

Nota: peste in questo contesto un nome generico per indicare unepidemia di una malattia non bene identificata

Come Tucidide sviluppa il racconto

Provenienza geografica del contagio

Stagione del contagio in Atene
Luogo di partenza del contagio
Cause favorenti la diffusione del contagio
Immunit dei guariti
Specificit dellimmunit

..fece la sua prima apparizione oltre l Egitto

Fece la sua prima apparizione, a quanto si racconta,
in Etiopia, oltre lEgitto; poi dilag anche nellEgitto,
in Libia e nalla maggior parte del regno di Persia.
In Atene piomb allimprovviso e i primi a subirne il
contagio furono gli abitanti del Pireo..
Poi giunse anche nella citt alta.
Oltre al male che li opprimeva , aggravava la
situazione anche lafflusso in citt di coloro che
venivano dai campi e poi avevano la peggio. Infatti,
siccome non avevano case in cui sistemarsi, ma
vivevano in capanne soffocanti, data la stagione, la
moria faceva vittime in una spaventosa confusione.

. nulla potevano n gli uomini

n gli dei
Ma nessuna tradizione serba memoria, in nessun luogo,
di un cos selvaggio male e di una messe tanto ampia di
morti.
I medici nulla potevano, per fronteggiare questo morbo
ignoto, che tentavano di curare per la prima volta. ..
Ogni altra scienza o arte umana non poteva lottare
contro il contagio.
Le suppliche rivolte agli altari, il ricorso agli oracoli e ad
altri simili rimedi riuscirono completamente inefficaci:
desistettero infine da ogni tentativo e giacquero,
soverchiati dal male.

Fatti e relazioni tra fatti: io, per conto mio, dir

come si manifestato e con quali sintomi.
Dunque su questo malanno ognuno dica pure quello che
pensa, dotto o meno nellarte medica: donde probabile
che abbia avuto origine e quali ragioni egli ritiene
sufficienti perch un siffatto disastro con tanta violenza si
sia scatenato.
Io, per conto mio, dir come si manifestato e con quali
sintomi, cos che, se un giorno dovesse tornare ad infierire,
ognuno che sia attento, conoscendone gi da prima le
caratteristiche, abbia modo di sapere di che si tratta.
Tucidide descrive fatti e relazioni tra fatti.
Egli applica il metodo dellosservazione diretta, che noi oggi
possiamo definire Baconiano, pi di un millennio prima che
Francesco Bacone avesse provveduto a descriverlo.

Fatti e relazioni tra fatti: ...non si ricadeva una

seconda volta nel male
Coloro che erano sfuggiti alla violenza della peste
erano ormai al sicuro: non si ricadeva infatti una seconda
volta nel male, o almeno leventuale ricaduta non portava
alla morte.
Invidiati dagli altri, essi stessi, nellesaltazione del
momento, nutrivano la vana speranza che, per lavvenire,
nessunaltra malattia li avrebbe pi potuti domare.
Guarigione

Immunit specifica

Nelle parole di Tucidide levento statisticamente raro stato

individuato con chiarezza e interpretato correttamente

Che fare allora: Attendere il male, evitarlo o

prevenirlo ?
Dalla descrizione della peste di Atene si potrebbero ricavare utili
indicazioni di sanit pubblica atte a evitare il contagio, ma nessun
indizio per prevenire il male in chi contagiato

In realt in Europa, fino alle soglie della rivoluzione industriale, le

uniche difese valide contro le epidemie furono i provvedimenti di
igiene pubblica tendenti a evitare o contenere il contagio
(quarantene, isolamento ed altro)
Occorsero dunque molti secoli, perch le tecniche di
prevenzione per esposizione, giunte in Inghilterra dalla Cina,
nel 1700, attraverso la Turchia, permettessero a tutti di
mettersi al sicuro dalla violenza del male, come accadeva in
Atene solo a chi guariva dalla peste

Prevenire esponendosi:
Il vaiolo e i primi tentativi di difesa
attiva

Alla maniera di: utilit e limiti delle analogie

Il mitridatismo o assuefazione al veleno era lunico fenomeno noto alla
cultura antica, che avesse qualche somiglianza con la protezione acquisita

Alla luce di quanto

sappiamo lanalogia
era inesatta.

Assunzione
ripetuta di
piccole dosi non
letali di veleno

assuefazione
E probabile tuttavia che essa abbia ispirato i
primi tentativi di prevenzione della malattia
mediante assunzione di materiale infetto.
Il vaiolo fu il banco di prova di questi tentativi.

Malattia

?
=

Immunit

Esposizione
volontaria
controllata alla
malattia

Lanalogia una scorciatoia privilegiata del pensiero per abbozzare spiegazioni

su ci che ignoto. Pu essere utile o fuorviante, ma necessario tentare.

Il vaiolo induce immunit in chi guarisce

Il virus del vaiolo penetra nellorganismo attraverso le vie
respiratorie e raggiunge, per via ematica, gli organi interni e la cute,
dove si moltiplica.
Pu uccidere dal 10 fino al 30% della popolazione ed stato uno
dei pi temuti e terribili killer della storia umana.
La prima infezione di cui si hanno documenti quella del
1350 B.C.E. in Egitto, ma probabile che altre labbiano
preceduta.
In occidente ha colpito in modo drammatico: ne hanno
sofferto Mozart, George Washington e Abraham Lincoln.
Il vaiolo induce immunit permanente ed la prima malattia verso cui stato usato
sistematicamente un vaccino, che poi stato il primo ad essere abbandonato.
Il vaccino tornato attuale per i
recenti timori di guerra
batteriologica.
Il Presidente Bush stato
immunizzato contro il vaiolo il
21 Dicembre 2002.

Testimonianze di vaiolo nellantico Egitto

2000-1000 BCE: Possibili segni
di vaiolo in Mummie Egizie

Mummia di Ramses V, morto

nel 1157 BCE.
Si nota l eruzione sulla parte
inferiore del viso. Si notano
anche pliche cutanee forse
dovute ad edema.

Le prime forme di inoculazione preventiva:

le origini leggendarie in Cina
Le origini dell inoculazione contro il vaiolo in Cina sono
piuttosto misteriose. Sappiamo che la tecnica iniziata
nella provincia di Szechuan, dove c una famosa
montagna detta O-Mei Shan (Shan= montagna), collegata
alla storia sia del Buddismo che delTaoismo.
Gli eremiti che vivevano nelle sue grotte possedevano il
segreto dellinoculazione gi nel decimo secolo C.E. Da
quanto tempo lo possedessero non noto.

La tecnica giunse allattenzione pubblica quando il figlio

maggiore del Primo Ministro Wang Tan (957-1017) mor di
vaiolo. Wang cerc disperatamente di evitare la stessa sorte
agli altri membri della famiglia, e chiese ai medici ed ai
saggi di tutto limpero di trovare un rimedio. Dalla
montagna di O-Mei Shan venne un eremita Taoista,
descritto come un sacro medico o come una anziana
donna con poteri numinosi (una monaca ?).
Egli (o ella) rec con s la tecnica dellinoculazione e la
introdusse nella capitale ....
Cfr,"The Genius of China: 3000 Years of Science, Discoveries and
Inventions", Simon and Schuster, New York, by Robert Temple, 1986

Le tecniche cinesi di variolazione

Dinastia Song (960-1279 C.E.), "Yi Miao": indossare i vestiti di una

persona infetta morta da poco di vaiolo.

Dinastia Ming (1368-1644), Variolazione: inserire escare di pazienti

sotto la cute di soggetti sani o insufflare materiale essiccato delle escare
nel naso con un tubo dargento ("Gan Miao": inoculo secco) o usando
acqua per preparare una pasta dalle escare e inserirla nelle narici ("Shi
Miao": inoculo umido).

Una descrizione sistematica delle tecniche cinesi di inoculazione

stata fatta da Chang Yen nel 1741 in "Zhong Miao Xin Shu" (Nuovo libro
delle inoculazioni).

Accurate
illustrazioni
delle
tecniche
cinesi di
variolazione

Le prime forme di inoculazione preventiva in Europa

Durante il XVII secolo, la pratica della prevenzione si introdusse

lentamente nei territori circostanti alla Cina, seguendo la via della
Seta, e raggiunse la Turchia dove attrasse lattenzione degli Europei
Il mercante inglese John Lister rifer del metodo cinese alla Royal
Society nel 1700.

Lintervento decisivo per la diffusione in Europa si deve

a Lady Mary Wortley Montagu (1689-1762) moglie dell
Ambasciatore inglese a Costantinopoli (Istanbul), che
fece variolare la sua famiglia nel 1718

LADY MARY WORTLEY MONTAGU (1689-1762)

http://www.montaguemillennium.com/familyresearch/h_1762_mary.htm
Fu ella stessa colpita dal vaiolo (1715) e scrisse un Poema: The Small-Pox.
Il vaiolo rovin il suo bel corpo e la lasci senza ciglia e con la cute
fortemente butterata
Lady Mary era la moglie dell Ambasciatore inglese in Turchia (1716-1718).
Qui impar come variolare le persone e variol suo figlio nel 1717 e sua
figlia, in Inghilterra, nel 1721.
Sebbene laccettazione della
variolazione alla maniera turca
incontrasse molta resistenza e
Lady Mary fosse pesantemente
criticata dallalta societ Inglese,
la nuova tecnica ottenne una
decisiva promozione in Inghilterra
e nelle altre parti dEuropa,
quando fu dato il permesso di
vaccinare i figli del Principe e
della Principessa del Galles nel
1772.

The royal experiment

Giorgio I non convinto dai racconti di Lady Montague organizz un esperimento per
controllare prima linnocuit e poi lefficacia della inoculazione.
Safety: Three men and three women prisoners in Newgate jail were inoculated on the
morning of August 29, 1721, in front of twenty-five physicians, surgeons, and
apothecaries, as well as representatives of the press.... All but one of the subjects
developed mild symptoms of smallpox, and that person was later found to have had a
slight case of smallpox the year before [and was thus already immune].... They all
recovered, showing no ill effects of the inoculations and, true to the royal word, were
pardoned on September 6.
Efficacy:Some people also wanted to know, however, whether the variolation
procedure actually protected a person against contracting smallpox again. They wanted
to know if it was efficacious. So .. Dr Charles Maitland arranged for one of the
survivors of the Newgate inoculations, a nineteen-year-old woman, to come to a small
town near London to act as the nurse and lie in the same bed every night with a tenyear-old smallpox victim.... Fortunately, after six weeks of exposure, she still had not
contracted the disease.
Lesperimento fu considerato convincente e la variolazione venne accettata.

Voltaire, lilluminismo e la diffusione della variolazione

La cultura dellilluminismo, laica e cosmopolita, promosse fortemente le
pratiche di variolazione, compiacendosi di sottolinearne lorigine extraeuropea
Voltaire ne
lascia una
testimonianza
sorridente
nelle Lettere
(1733), dove
le storie dei
cinesi e dei
circassi si
affiancano alle
gesta di Lady
Montague

Allinizio del regno di re Giorgio I, Lady

Wortley Montague, una donna di ingegno
cos sottile e dotata di mente cos forte,
come nessun altra del suo sesso nel Regno
Unito, essendo con il marito che era
ambasciatore alla Porta, non si fece scrupolo
di inoculare il vaiolo ad un figlio.. Il
cappellano fece presente alla Lady, ma
senza successo, che questa era una pratica
non cristiana, e che pertanto non poteva
avere successo se non sugli infedeli. Tuttavia
essa ebbe il pi felice effetto sul figlio di
Lady Montague ed al suo ritorno in
Inghilterra ella comunic il buon esito
dellesperimento alla Principessa del Galles.
(Voltaire, Lettere)

La variolazione in Italia: intellettuali, nobili e medici

In Italia, come altrove in Europa, linnesto del vaiolo divenne una bandiera
per chi si schierava dalla parte dei lumi.
Una traccia
delle vivaci
polemiche
sullinnesto si
trova nellode
dedicata
dallabate
Parini al
medico
Gianmaria
Bicetti, uno
dei sostenitori
della
variolazione in
lombardia
(1765).

LINNESTO DEL VAIOLO

Al dottore Gianmaria Bicetti d Buttinoni
Novello trionfatore dellepidemia di Ghiaradadda

::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::
Oh debil arte, oh mal secura scorta,
Che il male attendi, e no l previeni accorta!
Gi non lattende in orente il folto
Popol che noi chiamiam barbaro e rude;
Ma sagace delude
Il fiero inevitabile demne.
Poich il buon punto ha colto
Onde il mostro conquida,
Coraggioso lo sfida;
E lo astrigne ad usar ne la tenzone
Larmi, che ottuse tra le man gli pone.
Del regnante velen spontaneo elegge
Quel ch men tristo, e macolar ne suole
La ben amata prole,
Che non pi recidiva in salvo torna.

.. Lostinata, folle scola antica.. e le sue ragioni

Liniziativa di sfruttare lesposizione al male per indurre immunit al male
stesso, nata in Europa in ambiente non medico e si sviluppata contro le
resistenze della medicina accademica (lostinata folle scola antica).
In verit, per la medicina accademica
il nuovo si presentava sotto spoglie
apparentemente antiche:

Lidea di difendersi dalla

malattia esponendosi alla
malattia stessa sembrava
resuscitare principi curativi
per somiglianza, tipici
della medicina magica,
dalla quale la scienza
aveva faticato ad
affrancarsi.

(segue da: linnesto del vaiolo)

Sempre il nuovo, ch grande, appar
menzogna,
Mio Bicetti, al volgar debile ingegno:
Ma imperturbato il regno
De saggi dietro allutile sostina.
Minaccia n vergogna
No l frena, no l rimove;
Prove accumula a prove;

Spregia lingiusto soglio

Ove sarman dorgoglio
La superstizio del ver nemica,
E lostinata folle scola antica.

Per questo laccademia imperturbata ignorava le prove accumulate alle prove sulla
efficacia della variolazione.

Lazzardo della variolazione

Lazzardo inerente alla pratica della variolazione altissimo.

Il contagio
controllato differisce
da quello spontaneo
solo per la via di
penetrazione e forse
per una accidentale
attenuazione del virus
(essiccamento, ecc).

Le persone variolate erano esposte ad un considerevole rischio di contrarre una

forma grave di vaiolo; il rischio di morte era stimato dall 1% al 4%. Inoltre esse
erano contagiose e capaci di infettare accidentalmente altre persone.

La via della prevenzione era aperta, ma occorreva qualcosa di meglio

Osservare, comparare, innovare:

Il vaiolo bovino e la vaccinazione umana

... E improvvisamente tutto cominci a cambiare

Le donne e un medico attento, nellInghilterra rurale

del 700
Nella seconda met del 18esimo secolo,
lEuropa fu devastata da epidemie di vaiolo.
NellInghilterra rurale, era noto che le mungitrici
erano spesso risparmiate dal vaiolo e molte
voci non documentate indicavano una
connessione tra il contatto con mucche infette
da pustole di vaiolo vaccino e la protezione
verso il vaiolo umano.

Riflettendo su questi racconti Jenner perfezion lidea,

gi applicata da qualche farmer, di contagiare
lorganismo volontariamente con vaiolo vaccino per
proteggerlo dal vaiolo umano, assai pi grave .

Edward Jenner.
Quando studiava medicina, Jenner ascolt il racconto di una giovane mungitrice
che assicurava di non poter contrarre il vaiolo perch una volta aveva gi avuto il
vaiolo delle mucche (una malattia molto lieve). Questo lo indusse a meditare
sulla possibilit di usare linoculazione del vaiolo vaccino a scopo preventivo.
Dopo anni di prove, il 14 Maggio 1796, Jenner fece il famoso esperimento
ufficiale col vaiolo vaccino su un ragazzo di 8 anni, James Phipps. Egli ricav il
materiale da una pustola della mano di Sarah Nelmes che aveva contratto il
vaiolo vaccino. Due mesi dopo egli espose il ragazzo al virus del vaiolo umano e
dimostr che egli era protetto, poich svilupp solo una modesta reazione
infiammatoria attorno al sito di inoculazione.
Alcuni documenti indicano che nel 1789 egli
aveva gi sperimentato il vaccino sul suo
bambino, di un anno e mezzo di et, facendolo
seguire dalla convenzionale variolazione.

Un reato ?
La mano di Sarah Nelmes: la
prima donatrice

Jenner inocula James Phipps (1796)

An
Inquiry
into
the causes and effects
of the Variolae Vaccinae,
a disease discovered in some of the western
counties of England, particularly
Gloucestershire,
and known by the name of
the cow-pox
(1798)

Un francobollo molto evocativo

La difficolt di innovare
1796 James
Pipps venne
inoculato

1800, lefficacia
della vaccinazione
provata

Dal 1840, il
governo Britannico
band ogni altro
trattamento
preventivo contro il
vaiolo.

Jenner scrisse una memoria nel 1796 dove spiegava i suoi

esperimenti; cerc di pubblicare lo studio del suo primo
caso su Transactions of the Royal Society of London
Il suo studio venne rifiutato.
Egli and a Londra per dimostrare la sua teoria.
Nessuno volle sottoporsi alla sua vaccinazione.
Scoraggiato, Jenner ritorn a Berkeley.
Jenner ampli il manoscritto e su consiglio degli amici
decise di finanziare da s la pubblicazione che apparve nel
1798 con il titolo "An inquiry into the causes and effects of
the variolae vaccinae, a disease discovered in some of the
western counties of England, particularly Gloucestershire,
and known by the name of the cow pox."
Il libro ebbe grande risonanza, fu soggetto a molte critiche,
ma le conferme empiriche arrivarono presto e in capo a
due anni la vaccinazione fu nota in Europa e America.

Idee nuove e vecchie paure

Molti continuarono a non accettare il principio che la cura di una malattia
umana avvenisse con linnesto di pustole bovine.

La pratica venne
apertamente ridicolizzata in
caricature che ritraggono le
mucche che spuntano fuori
dalle persone vaccinate.
Altri temettero che linoculazione di materiale vaccino
deteriorasse luomo.
Negli Stati della Chiesa lo stesso papa proib linnesto del vaiolo, che mischiava
le linfe delle bestie con quelle degli uomini (B. Croce, Storia dEuropa nel secolo
decimonono, 1942).
Un
editto del cardinale Consalvi impose lobbligo della vaccinazione negli Stati della
Chiesa nel 1822. L obbligo venne per prontamente abolito due anni dopo con
la caduta di Consalvi.

E presto arrivarono prestigio e premi

The extraordinary value of vaccination was also acknowledged in
England. In 1802, the British Parliament granted Jenner the sum of
10 000, which was more than half a million dollars in today's
currency. Five years later, parliament awarded him 20 000 more.
Jenner received honors from the universities of Harvard, Oxford, and
Cambridge,. In 1803, the Royal Jennerian Institute was founded
to provide lymph for vaccination; Jenner was its first president.
Jenner's prestige was so great that Napoleon released English
prisoners after his mediation. In 1813, Napoleon was reluctant to
pardon Captain Millman, a relative of Jenner's who had fallen captive.
When told who had made the request for the soldier's release,
Napoleon exclaimed, "Ah, c'est Jenner, je ne puis rien refuser a
Jenner!.

Luigi Sacco e la vaccinazione nella repubblica

Cisalpina
Nellautunno del 1800 Luigi Sacco scova nel Varesotto un ceppo
autoctono, di cui sono portatrici alcune vacche svizzere che egli
segue nella loro transumanza padana, allo scopo di cogliere il
momento favorevole di raccogliere la materia. inzuppandovi
diligentemente delle fila
( da L. Belloni: Luigi Sacco e la diffusione del vaccino in Italia, 1973)
Con queste fila impregnate di pus egli vaccina in sei mesi circa 400
bambini, presentando poco dopo il Progetto di un piano per rendere
generale luso, ed i vantaggi della vaccina. Il progetto accolto dal
governo cisalpino, che istituisce un ufficio della vaccinazione, affidato
alla direzione di Luigi Sacco, con a disposizione gli orfanatrofi per
farvi pubblici esperimenti
(da Cosmacini, Storia della Medicina e della Sanit in Italia, 1987)

La vaccinazione e la guerra
Napoleone manifest grande stima e rispetto per Jenner:
nel 1805, egli insistette perch tutti i suoi soldati, che ancora non
avessero avuto il vaiolo, fossero inoculati con il vaccino
Jenneriano.

Guerra Franco-Prussiana (1870-71): Epidemia di vaiolo

Lesercito francese non era vaccinato: 23,400 morti per vaiolo.
Lesercito prussiano era vaccinato: 278 morti per vaiolo.

1979: leradicazione globale

We, the members
of the global
commission for
certification of
smallpox
eradication,
certify that
smallpox has
been eradicated
from the world.
Geneva, December 9,
1979
Pergamena ufficiale che certifica la
globale eradicazione del vaiolo

Leradicazione del vaiolo. Per sempre ?

The last reported case of smallpox in the world was in Somalia, on

October 26, 1977

The last stocks of the smallpox virus were kept frozen in laboratories at
the Centers for Disease Control and Prevention, in Atlanta, and the
Russian State Research Center of Virology and Biotechnology, in
Koltsovo, Russia.

First deliberate destruction of a species?

Monkeypox in Congo: a new threat?
Between February 1996 and October 1997, there were 511 suspected
case of monkeypox in the Democratic Republic of the Congo (DRC,
formerly Zaire). This outbreak, the largest ever, raised fears that the
virus had mutated and become more infectious to humans.

Un secolo dopo Jenner:

Koch, Pasteur e la nascita della
immunologia

La vaccinazione di Jenner e i limiti della semplice

osservazione
La semplice osservazione dei fenomeni naturali importante, ma
non basta.
Immunit al
vaiolo umano

Vaiolo vaccino
Uomo
PERCHE ?

Vaiolo umano

Senza ipotesi esplicative le osservazioni

hanno limitato potere predittivo
In assenza di ipotesi e di adatti esperimenti che la convalidino o
la invalidino, losservazione di una relazione tra due fatti ha
unutilit ristretta ai due fatti stessi: essa non si presta a
generalizzazioni ed ha un limitato potere predittivo.

Tecne e episteme
La nascita dellimmunologia richiedeva una serie di scoperte
scientifiche che la semplice estensione delle osservazioni empiriche
alla maniera di Jenner non poteva dare.
La speculazione teorica ed il metodo sperimentale nato nel 600
con Galileo, con la sua episteme, doveva subentrare alla tecne
perch la vaccinazione potesse trovare una spiegazione e
proporsi come modello concettuale dotato di potere predittivo
per la lotta contro altre malattie infettive.
La scoperta dei microrganismi come agenti di malattia, ad opera di
Koch e Pasteur negli ultimi decenni dell800, consent la nascita
contemporanea della microbiologia medica e dellimmunologia.
La spiegazione subentr alla descrizione.

Una riflessione sul metodo: Galileo e la

caduta dei gravi

Il microscopio e la decisione di guardare

Il microscopio fu inventato nel 600.
Leeuwenhoeck, autodidatta con la passione delle lenti, e con la voglia di
metter locchio dove nessuno laveva messo prima, diede un grande
contributo al suo perfezionamento .
La tecnica di costruzione era
semplice e molti ne
possedevano uno.
Solo Leeuwenhoeck ebbe per
lidea di guardare dove
apparentemente non cera nulla
da vedere: scoperse cos che
lacqua limpida era piena di esseri
microscopici.

Linnovazione di
Leeuwenhoek consistette
principalmente nella sua
decisione di guardare
(Koyr, A.:dal mondo del
pressappoco alluniverso della
precisione)

Microscopi del 17esimo secolo

Modello di
microscopio dei tempi
di Leeuwenhoek: una
coppia di piccole lenti
sferiche erano inserite
tra due lamine di
ottone. Il campione
poteva essere fissato
a un ago e tenuto
allaltezza dellocchio
per una minuziosa
osservazione

lente

fronte

retro

campione

Quello che osserv Leeuwenhoek

Leeuwenhoek descrisse le comuni
morfologie batteriche e stim
accuratamente le loro dimensioni.

Egli osserv anche esseri microscopici

mobili che: nuotano vicini luno allaltro
livemente, come uno sciame di
moscerini nellaria. De Kruif, 1923

Guardare e comprendere linvisibile

Il microscopio ottico apr la mente ad un mondo fino ad allora mai visto.
L
accettazione delluniverso microscopico stato un evento storico seminale che
ha reso gli uomini capaci di concepire linconcepibile e li ha incoraggiati a
pensare limpensabile.
I primi microscopi erano

essenzialmente semplici lenti

di ingrandimento, sebbene
molti raggiungessero un
potere piuttosto alto. Molte
importanti osservazioni
vennero fatte con questi
microscopi, via via migliorati,
dal 1600 in avanti.

A partire dal 600 molti osservarono sistematicamente i

microrganismi, ma nessuno fino a Koch e Pasteur, nella seconda
met dell800, pens a mettere questi esseri microscopici in rapporto
con le malattie.

Il metodo sperimentale e la scoperta del bacillo del

carbonchio
La prima malattia per la quale venne dimostrata uneziologia
microbica fu il carbonchio degli animali (1870). Koch arriv alla
scoperta attraverso le seguenti tappe:
Osserv la presenza di microbi
a bastoncello negli organi degli
animali morti per carbonchio.
Riprodusse la malattia in topi
con sangue di bovini infetti.
Osserv gli stessi microbi nei
topi infetti.
Ottenne la crescita dei microbi
in coltura contaminata con
materiale infetto.
Riprodusse la malattia in topi
reinoculando i microbi cresciuti in
coltura.

Esperienza e sperimentazione
Con Koch e Pasteur il metodo sperimentale entra con decisione nella ricerca
medica
L esperimento differisce dalla
esperienza comune perch
non si limita ad osservare ci
che si presenta naturalmente
ai nostri occhi, ma interferisce
con i fenomeni che studia

Esso pensato come

una domanda posta alla
natura per ottenere una
risposta che va oltre i
limiti del gi noto.
Lesperimento si crea i propri strumenti, anche materiali, per
ottenere una risposta adeguata al quesito
Pasteur ha fabbricato beute e terreni. Koch ha inventato nuovi metodi di
coltura batterica.

Pasteur, i ceppi attenuati e la vaccinazione dei polli

La coltura vecchia viene ri-usata: innocua

Capacit,
ostinazione e
fortuna
misero nelle
mani di
Pasteur il
primo ceppo
attenuato di
colera dei
polli, che egli
us a scopo
immunizzante
(1880)

Coltura
abbandonata
per le ferie
Anche i
polli sono
ri-usati, e
restano
vivi:
sono
immuni !!
!!

Coltura fresca
da organi di
pollo morto
per colera

...e guardando i polli ancora vivi,

Pasteur avrebbe esclamato: Ma non
capite che quei polli sono stati
vaccinati !!!!

La coltura fresca letale

I ceppi attenuati immunizzano verso quelli selvaggi

Levento inatteso, osservato per il colera dei polli, venne ripetuto da Pasteur
come sperimentazione pianificata su ogni agente infettivo di cui si interess.

immunit

Agenti
patogeni
virulenti

Condizioni
speciali di
coltura

uomo

Coltura prolungata
Temperatura non
ottimale
Carenza di ossigeno
Altro

Agenti
patogeni
attenuati

Pasteur comprese che certe condizioni di coltura, variabili da caso a caso,

potevano portare alla selezione in laboratorio di ceppi stabilmente attenuati,
non pi capaci di dare malattia, ma ancora capaci di indurre immunit

Lesperimento di Poully-Le-Fort e il genio delle

pubbliche relazioni
5
maggi
o
1881

Germi
attenuati.
24 pecore
6 vitelli
1 capra

Niente

17
maggi
o

Germi
attenuati.
24 pecore
6 vitelli
1 capra

24 pecore
6 vitelli
1 capra

31
maggi
o

Germi
virulenti.
24 pecore
6 vitelli
1 capra

Germi
virulenti
24 pecore
6 vitelli
1 capra

2
giugno

Tutti vivi

24 pecore
6 vitelli
1 capra
Niente

Pasteur vinse la sfida dello

scetticismo un anno dopo, accettando
lesperimento di Poully-le-Fort, dove
immunizz alcuni capi di bestiame di
fronte a una folla di allevatori, autorit
e stampa internazionale.

Tutti morti
Fu un trionfo, seguito da gloria e
polemiche.

Il vaccino antirabico e la fondazione dell

Istituto Pasteur
Le ricerche continuarono con lattenuazione
dellagente della rabbia che permise a Pasteur di
sviluppare un vaccino per luomo
Il 6 luglio 1885 Joseph Meister, morsicato da un
cane rabbioso, venne vaccinato con dosi di
midollo di coniglio essiccato, a cui seguirono altre
12 somministrazione con midollo a maggior grado
di virulenza (schema adottato fino al quel
momento negli animali)

Successivamente Pasteur
salv anche 15 Mugiki e lo Zar
fece una donazione di 100.000
franchi che permise la costruzione di quello che lattuale
Istituto Pasteur (14/11/1888)

La generalizzazione del termine vaccinazione

Gli studi di Pasteur portarono a chiarezza teorica il principio
implicito nella vaccinazione Jenneriana:
Jenner
La somministrazione di
un agente non
virulento pu conferire
immunit contro la
forma virulenta dello
stesso agente.
Occorre:
Individuare lagente
patogeno
Trovare la tecnica di
attenuazione
Vaccinare

Pasteur

Vaiolo vaccino

Ceppo
attenuato

uomo

uomo

Vaiolo umano

Ceppo
virulento

Pasteur colse la somiglianza tra quanto accadeva agli animali da lui

immunizzati e ai soggetti vaccinati contro il vaiolo e chiam vaccinazioni
le sue immunizzazioni in onore di Jenner

Campagna per la vaccinazione nell800

They should be vaccinated first

Why do they not want to play with my kids?

E ora sarebbe una campagna Pubblicit-Progresso

Quello che i batteriologi avevano intuito

Il bersaglio dellimmunit non la

malattia ma il microrganismo che
provoca la malattia

Il potere delle ipotesi

1700
1800
1900

1721 Introduzione della variolizzazione in Inghilterra

1796 Vaccinazione di Jenner contro il vaiolo
1881 Vaccinazione di Pasteur contro il carbonchio
1885 Vaccinazione antirabbica di Pasteur
1921 vaccino antitubercolare B.C.G.
1923anatossina difterica
1927 anatossina tetanica
1954 vaccino antipolio inattivato da Salk
1957 vaccino antipolio attenuato di Sabin
1960 vaccino antimorbilloso: Edmonston B e Schwarz
1962 vaccini antirosolia
1966 vaccini antiparotite
1967 vaccino antirabbico su cellule diploidi
1968-71 vaccino anti-meningococcico
1973 vaccino contro la varicella
1977 ultimo caso di vaiolo naturale registrato nel
mondo
1980 vaccino contro lHaemophilus influenzae tipo B
1987 vaccino ricombinante contro lepatite B

Lantigene una molecola estranea

Il lavoro di Pasteur apr la strada alla scissione del concetto di patogenicit e
virulenza da quello di immunit. Questo mutamento di paradigma stato
seguito da ricerche e scoperte numerose, nei primi tre decenni del 900,
quando limmunochimica domin il campo dellimmunologia.
Ne scaturito il nuovo
concetto che la
capacit di suscitare
una risposta immune
legata alla propriet
dei vertebrati di
riconoscere le
molecole estranee e
di reagire contro di
esse.

Batteri, virus, funghi,

proteine e polisaccaridi
batterici, virali, animali e
vegetali, dannosi o innocui
per lospite
Antigeni

Immunit

Le molecole riconosciute come estranee suscitano immunit e

sono dette antigeni (antibody generators)

Dallinfezione allestraneit: le osservazioni che hanno

generato il concetto di antigene
Roux e Yersin (1888): lesotossina difterica conferisce immunit
verso la difterite
Von Behring e Kitasato(1890): lesotossina tetanica conferisce
immunit verso il tetano
Ehrlich (1891): la ricina (una tossina vegetale) conferisce immunit
Nuttal, Wasserman e Schutze (1895): il latte di mucca, capra e
donna sono antigenicamente diversi tra loro
Landsteiner (1900): I globuli rossi umani sono antigenicamente
diversi tra loro (A,B,0)
Molti dei nomi sopra citati sono vincitori di premi Nobel, altri sono stati meno
importanti e fortunati. Le loro osservazioni hanno avuto conseguenze
applicative di assai diverso rilievo. Gli studi di Landsteiner hanno reso possibili
le trasfusioni di sangue, quelli di Nuttal possono al massimo permettere la
repressione di frodi alimentari
Dal punto di vista teorico tutte queste osservazioni sono state
altrettanto importanti per far maturare la definizione di antigene come
molecola estranea.

Scienza innovativa e scienza normale

Facendo riferimento a
Kuhn possiamo collocare
il lavoro di Pasteur e
Koch tra le scoperte
innovative, che mutano i
paradigmi interpretativi di
un problema

Gli studi successivi

possono essere collocati
tra quelli asseverativi, che
servono a definire ed
approfondire gli enunciati
del nuovo paradigma

Le rivoluzioni scientifiche che segnano

i diversi momenti della storia della scienza,
sono mutamenti complessivi degli
orientamenti teorici e delle procedure
sperimentali che caratterizzano una
comunit scientifica.
L'insieme di tali orientamenti chiamato
paradigma: le rivoluzioni scientifiche sono
il passaggio da un paradigma all'altro.
La prevalenza di un paradigma segna una
fase di scienza normale, in cui gli
scienziati sono impegnati alla soluzione dei
problemi che possono essere formulati e
risolti con i concetti e gli strumenti propri
del paradigma.
T.S.Kuhn, La struttura delle rivoluzioni scientifiche, 1995

Limmunit passiva e la scoperta degli anticorpi

Pochi anni dopo le prime vaccinazioni si accumularono le osservazioni che
limmunit legata alla comparsa nel siero di fattori capaci di proteggere
dallinfezione o dalla malattia un altro animale (immunit passiva).
Richet e Hericourt (1888): immunit
passiva verso gli stafilococchi
Roux (1888): immunit passiva
verso la tossina difterica
Von Behring e Kitasato (1890):
immunit passiva verso la tossina
tetanica

I fattori sierici che conferiscono

immunit furono denominati
anticorpi

Il coniglio
immune

Batteriologia e sierologia: le reazioni anticorpali in vitro

Il siero immune, unito in
provetta ai relativi
antigeni, d origine a
reazioni facilmente
visibili, come
precipitazione,
agglutinazione e lisi.

Le reazioni sierologiche
furono presto applicate alla
diagnosi delle malattie
infettive (Widal, 1896:
sierodiagnosi del tifo).

Il sistema immune dotato di memoria

Il sistema immune reagisce ad ulteriori incontri con lo stesso antigene in
maniera pi pronta

La risposta primaria inizia dopo un tempo di latenza di circa 4 giorni,

aumenta in modo esponenziale e declina entro un paio di settimane
Quella secondaria, anche dopo un intervallo lungo, pi rapida, pi
elevata e di durata maggiore.
Il fenomeno indicato come memoria immunologica e gli immunologi
usano affermare che il sistema immune capace di apprendere

Il lascito di Ehrlich: lhorror autotoxicus

Nei tardi anni 90 dell800, Bordet dimostr che era possibile indurre la
formazione di anticorpi contro i globuli rossi. I ricercatori si chiesero allora
se le risposte immuni potessero essere dirette verso gli antigeni autoctoni
Ehrlich e Morgenroth
dimostrarono in realt che gli
animali potevano fare anticorpi
contro globuli rossi xenogenici o
allogenici, ma non verso quelli
autologhi.

Se ogni antigene pu
stimolare una risposta
anticorpale, perch non quelli
nativi dellospite ?

Per spiegare questo

apparente paradosso Ehrlich
formul la teoria dellhorror
autotoxicus: lorganismo
non pu mobilizzare le sue
risorse immunologiche per
una risposta distruttiva verso
i propri tessuti.

Nacque cos lidea che il

sistema immune fosse capace
di discriminare i propri
costituenti dalle sostanze
estranee, formando anticorpi
solo verso queste ultime.

Il lascito di Ehrlich: la teoria delle catene laterali

Nel 1897 Ehrlich propose che
esistessero delle catene
laterali (gruppi aptofori) capaci
di fungere da recettori per
molecole stereochimicamente
complementari.
I gruppi aptofori, deputati
alla captazioni di nutrienti,
fungerebbero anche da
recettori per lantigene.
La combinazione con il ligando
indurrebbe la cellula ad una
iperproduzione di gruppi aptofori,
che si staccherebbero dalla
membrana, in forma di molecole
solubili.

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Ehrlich

Il destino del lascito di Ehrlich

Le idee di Ehrlich ebbero un curioso destino.
Lhorror autotoxicus, con la forza della sua metafora, venne
preso troppo alla lettera e rallent la comprensione delle malattie
autoimmuni
La teoria delle catene laterali cadde in oblio per 50 anni e fu
riscoperta come storica precognizione nel decennio 59-69,
quando vennero elaborate le teorie selettive dellanticorpopoiesi
(Jerne e Burnet)

Il prezzo delluso di metafore uneterna vigilanza

Fine

Basandosi sugli ipotetici meccanismi

usati dalle cellule per assimilare i
nutrienti, Ehrlich aveva immaginato
che gli anticorpi fossero recettori di
membrana (catene laterali) usati dalle
cellule per captare i nutrienti (gruppi
aptofori) prodotti in eccesso e liberate
nel sangue in seguito al legame con
lantigene.

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Each cell has on its surface a series of

side chains, or receptors, that function by
attaching to certain food molecules.
While each side chain interacts with a
specific nutrient - in the same manner as a
key fits into a lock - it can also interact
with disease-causing toxins produced by an
infectious agent.
When a toxin binds to a side chain, the
interaction is irreversible and blocks
subsequent binding and uptake of
nutrients.
The body then tries to overwhelm the
obstruction by producing a great number
of replacement side chains so many that
they cannot fit on the surface of the cell
and instead are secreted into the
circulation. According to Ehrlich's

theory, the circulating side chains

are the antibodies, which are all
gauged to and able to neutralize
the disease-causing toxin and then
remain in the circulation, thus
immunizing the individual against
subsequent invasions by the
infectious agent.

Immunology has a short history,

but human beings have learning
it for a very long time:
Experience period
Experiment period
Modern period
Ehrlich