INMUNIDAD INNATA

Desde el punto de vista de un microorganismos, los tejidos y fluidos del

cuerpo humano no son mas que un frasco de cultivo tibio lleno de una
solucin de nutrientes
Considerando esto, nos sorprendera saber que el interior del cuerpo
humano--- incluyendo la sangre, msculos, huesos, y rganos son
generalmente estriles
Si este fuese el caso, los microbios podran simplemente degradar
nuestros tejidos, as como ellos rpidamente descomponen los tejidos
tal cual ellos decomponen los tejidos de un animal muerto
La inmunidad que nos protg de ser descompuestos como antes se
mencion se diferencia en innata y en adaptativa

El cuerpo humano (desde la perspectiva de un microbio)

Primera lnea de defensa

Son diversos los cpmponentes que forman parte de la inmunidad innata

Factores constitutivos
Barreras naturales
Molculas de reconocimiento
Clulas
Sistemas enzimticos
Inflamacin
La inmunidad innata puede ser inducida o preformada
Ejemplo:
Complemento (C)
Ejemplo:
Interfern

BARRERAS EPITELIALES A LA INFECCION

MECANICAS

Clulas epiteliales unidas por uniones desmosmicas

Flujo de aire o fluidos sobre la superficie epitelial
Movimiento producido por cilios y mucus

QUIMICAS

Acidos grasos (piel),

Pptidos antibacterianos defensinas (epitelio), criptidinas (intestino)
pH bajo (estmago)
Enzimas: lisosima (saliva, sudor, lgrimas), pepsina (intestino)

MICROBIOLOGICAS Flora normal compite por nutrientes y por la adhesin al epitelio,

producen sustancias antibacterianas
MEDIADORES SOLUBLES DE LA INMUNIDAD INNATA
Acidificacin
Productos txicos Derivados del
oxigeno
Derivados del nitrgeno
Pptidos antimicrobianos
Enzimas
Competidores

pH (3,5 4,0) bacteriosttico o bactericida

Superxido 02; H2O2; oxgeno, radical oxidrilo OH-; hipoclorito
OClOxido ntrico NO
Defensinas, criptidinas, pptidps catinicos
Lisosima (disuelve pared celular de algunas Gram (+)); hidrolasas
cidas (ayudan a digerir bacterias)
Lactoferrina (se une al hierro); proteina fijadora de la B12

Componentes de la Inmunidad Innata

Componentes celulares:
Clulas fagocticas, granulocitos: liberacin de toxinas, liberacin de
citoquinas
Eritrocitos, celulas endoteliales, clulas epiteliales, plaquetas.
Alta frecuencia de precursores de clulas reactivas
Multiplicidad de receptores para aspectos conservados de los
microbios (PAMPs)
Componentes solubles:
Proteinas del plasma sanguneo que reconocen microbios
Proteinas plasmticas que destruyen microbios
Proteinas que secuestran molculas necesarias para la nutricin de
los microbios
PROTEINAS DE FASE AGUDA
PCR; PAS, a1glucoprot, a1 AA, haptoglobina, a2 macroglobulina, fibringeno, ceruloplasmina, prealbmina,
albumina, transferina, ferritina, elastasa/a1 antiproteasa

FactoresdelaInmunidadInnata
Componentes

Funcin principal

Barreras
Barreras epiteliales

Previenen la entrada

Defensinas , detectinas, colectinas, ficolinas y criptidinas

Opsonizan y matan microbios

Clulas efectoras circulantes y de tejidos

Neutrfilos

Fagocitosis temprana y muerte de microbios

Mastocitos/basfilos

Liberacin de grnulos inflamatorios

Macrfagos

fagocitosis y eliminacin eficiente de microbios: citokinas

Eosinfilos

Eliminacin de parsitos (gusanos)

Natural killer (NK)

Lisis de celulas infectadas por virus, activacin de macrfagos

LT

Produccin de citoquinas, reconocomiento va CD1

Monocitos

Diferenciaci, fagocitosis y muerte de microbios

Eritrocitos

Depuran complejos inmunes

Cel. Epiteliales

Barrera externa, producen sustancias antimicrobianas

FactoresdelaInmunidadInnata
Componentes

Funcin principal

Proteinas circulantes
Complemento (C)

Eliminacin de microbios, opsonizacin de microbios, etc

Proteinas fijadoras de manosa- Opsonizacn de microbios y activacin del C

PCR,

Opsonizacin (polisacaridos) de microbios y activacin del C

Proteina amiloide/ a1-antitripsina

Remocin de colesterol / inhibidor de proteasas

LBP Ficolinas

Neutraliza endotoxinas de G(-)

Prot. Amiloide Srica

Se une a agarosa de hongos, virus y bacterias

PTX3/a1-gluciproteina
en microorganismos

Se une a molculas de superficie de clulas apoptticas y sus

Receptores para FMLP

Se une a combinaciones especficas de aa en los microorganismos

Surfartante A y D

Lectina reconoce HC, opsoniza y activa el complemento

Lysozima

Destruccin de la pared bacteriana

homlogos

Receptores celulares
Detectinas

Reconocen glucanos- presentes en los hongos

Colectinas

Reconocen manosa, glucosa, mucinas y otros carbohidratos de patgenos

Pentraxinas

(proteinas de fase aguda)

Decay receptors

Eliminan los residuos de patogenos destruidos por Macrfagos y NK

Receptores Trampra???

FactoresdelaInmunidadInnata
Componentes

Funcin principal

Citokinas
TNF, IL-1, 6, 18

Inflamacin

IFN a, b

Resistencia a infeccin viral

IFN g

Activacin de Macrofagos, neutrofilos

IL-12

produccin de IFNg por clulas NK

IL-15

Proliferacin de clulas NK cells, LT de memoria

IL-10, TGF b

Control de la inflamacin

Tabla 2. Clasificacin de los RFA segn su cintica

CINTICA

Rpida

Intermedia

Lenta

Pico detectable

6 horas

1 hora

3-4 das

Vida media

8- 12 horas

1 da

3-6 das

Retorno a la
normalidad

3- 4 das

6-8 das

10-15 das

Tabla 3. Clasificacin de los RFA segn su magnitud

(+)100-1000
veces su valor

(+) 2-4 veces

su valor

(+) 0,5 veces

su valor

(-) Disminuyen

PCR
SAA

Alfa-1glucoprotena
Alfa-1antitripsina
Haptoglobina
Fibringeno

Ceruloplasmina
Complemento

Albmina
Transferrina

Laausenciadeinmunidadinnata
promueveunrpidodesarrollodelos
microorganismosenelhusped

Coponente celular del sistema inmune

Leucocitos = Clulas blancas

Leucocitos fagocticos

Los macrfagos son los

primeros respondedores a
la infeccin y al dao
tisular

Macrofago alveolar (pulmn)

Histiocitos (tejido conectivo)
Celula deKupfer (hgado)
Clula mesangial (rin)
Esplenocito (bazo)
Clula de la microglia (cerebro)
Macrfago tisular
Mcr. de Lm. propia (Intestino)
Mcr. De ganglios (G. linfticos)
Osteoclastos (hueso)
Mcr. Peritoneales (peritoneo)

Figure1.13

Macrofagos fagocitan y
degradan partculas forneas,
bacterias y celulas muertas (y
en apoptosis)
Receptoresen
macrfagos:
ReceptorLPSCD14
TolllikereceptorsTLR
ReceptoresFc
ReceptoresparaMannosa
Receptorespara
complemento
ReceptorIFN
Receptorespara
quimioquinas

Existen dos vas de activacin de los macrfagos, la clsica M1 y la no clsica M2

Macrofagos tipo 1
Se activan en respuesta a antgenos microbianos y al INF-g y se caracteriza por la
alta produccin de IL-12 e IL-23 y bajas de IL-10. Induce respuesta tipo Th1 los
factores que esta respuesta desencadena, tambin produce grandes cantidades
de citokinas pro-inflamatorias.
Los macrofacos M2,
Se activan en respuesta a antgenos por la interaccin con el FcgRIII, expresan
preferencialmente receptores para manosa y SR, producen mas ornitina y
poliaminas que bloquean la va de la iNO. Se caracteriza por la alta produccin de
IL-10 baja de IL-12. Tienen poca capacidad de presentacin antignica,
producen factores que suprimen la activacin y proliferacin de LT y se relacionan
ms con la reparacin de los tejidos daados y todo lo que ello implica

DIFERENCIACION DE LOS MACRFAGOS

CELULAS EPITELIOIDES
Clulas caractersticas de la hipersensibilidad
granulomatosa. Aparecen como clulas grandes,
aplanadas con el retculo endoplasmtico aumentado.
Son macrfagos activados que se han diferenciado
como resultado de una estimulacin antignica
prolongada. Pueden llegar a fusionarse y producir
clulas
multinucleadas
gigantes
(CELULAS
GIGANTES)

CELULAS GIGANTES
Son masas multinucleares producidas por la fusin de
muchas clulas; con frecuencia asociada con las
infecciones virales. En el SIDA son inducidas cuando la
glicoprotena de la cubierta del virus HIV se liga al
antgeno CD4 de las clulas T CD4 vecinas no
infectadas. El sincitio resultante da lugar a la muer
celular y por tanto puede explicar el efecto citoptico
del virus.
(Policariocitos, Sincitio)

Polimorfonucleares PMNs

Neutrofilos, PMNs. Son de

vida corta expresan los
receptores de los macrfagos,
tienen un gran poder para
matar

Se sabe que bajo ciertas circunstancias exhiben caractersticas similares a las APCs profesionales
(DCs). Ejemplo expresa CD80/CD86, CD83 y HLA clase II. Tambin puede activas clulas CD8+.
Tambin se ha observado que pueden polarizar la respuesta inmune celular. Una vez que capturan al
antgeno pueden migrar a los rganos linfoideos secundarios donde ellos producen TNF, los neutrfilos
al igual que las DCs expresan el receptor CCR7 (CCL19/CCL21).

ReceptorLPSCD14
tolllikereceptor4
ReceptorparaComplement(C)
receptors(C3b)CR3,CR4
ReceptoresScavenger:
Proteinasfijadorasdecido
sialico
ReceptoresparaManosa:
Unenmanosaenbacterias,
activanC
ReceptorparaGlicanos:
Unenapolisacaridos
ReceptorestipoTollTLRs
(veradelante)

Granulocitos no fagocticos

Los eosinfilos, tienen FcRI,

efectivos contra las infecciones
parasitarias, contienen mediadores
para la contraccin de msculo liso
en respuestas alrgicas,
inflamacin, y liberacin de
histamina

Sufuncinenlaenfermedadno
estabienestablecida
Contienereceptoresdealta
afinidadparalaIgEygrnulos
preformadosquecontienen
mediadoresinflamatorios:
histamina;heparina;TNF;
chondroitinsulfate;proteasas
neutras;yotras
Losmastocitostambinpueden
secretar:citoquinasparainducir
inflamacin;quimioquinaspara
inducirinfiltracindemonocitos
yneutrfilos,leucotrienospara
inducircontraccindelmsculo
lisoeincremetarla
permeabilidadvascular
Losmastocitosconcapacesde
inducirunacascadainflamatoria

Losmastocitossontambinencontradosenlostejidos

TNF

Losmasticitosliberan
histaminalacualinduce
inflamacin

Sereclutanneutrfilosy
monocitos

Mediadores de la inmunidad adaptativa

Inm. Adaptativa

LosLinfocitosestan
involucradosenla
inmunidadadaptativa.
Sondedostipos:
linfocitosTquese
diferencianeneltimoy
linfocitosBquese
diferencianenla
mdulasea
LoslinfocitosBluego
desuactivacinse
diferencianenclulas
plasmticasproductoras
deanticuerpos

TiposLinfocitosT

T cell

B cell

macrophage

NK cell

INF
IL-2
IL-12

Th1

Cross regulation

Th2
IL-4, IL-10

INF
IL-15

Cellular
immunity

Las clulas T reguladoras (CD25 CD4) controlan la activacin de

las clulas Th1/Th2, siendo su rol comn controlar la
autoinmmunidad, la inmunidad tumoral y la tolerancia a
transplantes.
La regulacin la realiza via CTLA-4, IL10 y TGF-b con lo cual
garantiza el estmulo negativo de activacin de los LT.

IL-4
IL-5
IL-6
IL-10
IL-13

Humoral
immunity

Clases de linfocitos B
Existen 2 clases de LB con diferentes funciones: B-1 (aparecen temprano) B-2
(aparecen despus del nacimiento)
LB-2: son los LB tpicos, responden a antgenos proteicos, requieren la
cooperacion de los LT
LB-1: son atpicos, se auto-renOvan y producen IgM de baJa afinidad en
repuesta a antigenos tipo LPS y anti grupo sanguneo ABO.
comprenden cerca al 5% de la poblacin de LB
Son el mayor tipo de LB encontrados en el peritoneo.
Responden pobremente a antgenos proteicos y eficientemente a antgenos tipo
carbohidratos

LB2

LB1

LasclulasNaturalKiller
juegandiferentesroles
interesantesenelsistema
inmune.Monitoreanclulas
paraidentificarlas.Siuna
clulaesreconocidacomo
extraaesdestruida..

Lasclulasdendrticas
sonlasclulas
presentadorasde
antgenos(APCs)mas
importantesenel
sistemainmune
Figure1.6cd

Las NKT reconocen Ags no peptdicos

presentados en una molcula CD1 (no
polimrfica) homloga a las MHC clase I

INTERACCION DE LAS LAS NKT CON LAS APC

Ayudan a eliminar clulas tumorales, protegen contra el desarrollo de
enfermedades autoinmunes, pueden polarizar la respuestainmune y
protegen contra las reacciones inflamatorias

Sistema del complemento

1. Proteinas
inactivas del
complemento estn
en constante
circulacin

3. Estas son las

consecuencias

2. Las proteinas del

complemento son
activadas por varios
mecanismos

Activacin del Complemento

Via Clsica y alternativa

Cascada del complemento

Las piezas claves son C3a,
C3b, y C5a.

Accin del complemento

Opsonizacin induce a los

fagocitos el ingerir materiales
incluyendo bacterias

C3b sirve como

opsoninas

C3b se une a todas las clulas pero es

activamente inactivado para evitar dao
innecesario el las clulas prpias

Fagocitosis
Al igual que los TLRs en los
macrofagos que les permite saber que
el material es de origen microbiano y
debe ser eliminado rpidamente

Quimiotaxis =
movimiento hacia la
infeccin

Inflamacin
La Inflamacin da origen de tipo localizado a rubor, dolor, tumefaccin e
incremento de temperatura
La funcin de la inflamacin es localizar el tejido daado, localizar las respuestas
y restaurar la funcin del tejido daado
La accin de los leucocitos locales es incrementada via la atraccin de
neutrfilos y monocitos que estn en circulacin
Los materiales microbianos como LPS, flagelina, complemento activado, y a
menudo DNA bacteriano sirve como indicador de infeccin la cual a su vez
activa la produccin citoquinas pro-inflamatorias
La interaccin clula-clula consecuente a la inflamacin, en la respuesta
inflamatoria involucra un incremento localizado del flujo sanguineo, atraccin
del flujo sanguneo y atraccin de los leucocitos desde la sangre

Inflamacin

Figure 2-9

Inflamacin

Fiebre
La Inflamacin es una gran herramienta, a no ser que se convierta en crnica o
no localizada
Las respuestas inflamatorias a endotoxinas e infecciones sistmicas con
bacterias Gram (-) pueden dar lugar a una condicin de alto riesgo llamada
choque sptico
La fiebre es la respuesta sistmica preferida en respuesta a infecciones
microbianas
La fiebre es la elevacin de la temperatura corporal inducida por molculas de
patgenos o por molculas producidas en respuesta a los patgenos
La fiebre es un incremento de temperatura que idealmente inhibe a los microbios
mientras favorece el incremento de las defensas

Como un virus pudo ser reconocido como no propio?

Virus en este caso fue detectado por un sensor para el RNA
de doble cadena llamado Toll-like receptor 3 (TLR3)
Los interferones pueden ser inducidos con un dsRNA sinttico,
poly I:C (inosina:citidina)
El RNA de las clulas
normales tpicamente no es de
doble cadena, pero el dsRNA
es caracterstico de los virus.
La Influenza es un RNA virus
de cadena positiva que genera
una cadena negativa de RNA
por una RNA polimerasa,
generando el dsRNA

Interferon producido
El Virus
entra aqu

dsRNA
Se detecta por TLR3
Signal en el ncleo

Interferon: Un Antiviral
dsRNA normalmente no esta presente
en las clulas

Como las seales de interfern inhibe el crecimiento viral

INF-

INF-R

(interferon)

Sntesis Inducida
Sntesis (2-5)-oligoadenilato

Protein kinasa PKR

dsRNA

(inactiva)

2-5(A)

ATP
RNAseL
(inactivo)

dsRNA +ATP

RNAseL
(activo)

mRNA

degradado

Activa PKR

eIF2

(translacin del factor de inciacin)

Inhibicin de la sntesis de proteinas

Adapted from Fundamental Immunology , WE Paul, Ed. Chap 39

Fig 8.7

Efectos de interferon

Efectos en el
crecimiento viral

Mejora el reconocimiemto
por la inmunidad adaptativa

Actividad de la inmunidad
innata incrementada

**

**Lacitoquinainflamatoriamasimportante

Receptores Tipo Toll =Toll-Like Receptors TLR

Cul es la base de la inmunidad innata, y como esta relacionada con
los vertebrados?
Se encontraron mutantes de Drosophila melanogaster que eran
susceptibles a infecciones bacterianas y fngicas
Inmunidad en Drosophila (Innata)
Los mutantesToll carecen de defensa contra las infeccios fngicas
18 Wheeler carecen de defensa contra bacterias
Esto condujo al descubrimiento de una familia de receptores
conocidos como Toll-related receptors (TLR) presentes en
vertebrados

La familia de receptores tipo Toll es evolucionariamente

antiguo. Los receptoresToll en Drosophila fueron primero
descubiertos, y mostraron conferir resistencia a bacterias y
hongos regulando la expresin de pptidos antimicrobianos

Receptores Tipo Toll =Toll-Like Receptors TLR

Incluyendo
quimioquinas
Seal de peligro, !estoy
infectada!

Los toll like receptors en humanos

cytoplasm

From Takeda and Akira 2005

ssRNA

Las clulas no especializadas pueden detectar y

responder a la infeccin por el reconocimiento
conservado de motivos de microbios usando TLRs

Los TLRs transmiten seales acerca de los constituyentes microbianos

detectados en el ncleo, as se regula el tipo de genes expresados, y la
consecuente respuesta

Lista de los TLRs conocidos, de las clulas que los

expresan, y de sus ligandos correspondientes en los PAMPs

Vistos por TLR4

Vistos por TLR2

Otros sensores innatos estn dirigidos contra el pptido glican

NOD1 y NOD2
(sensores intracitoplasmticos)

Lisosima
(en suero y secreciones)
corta aqu

Vistos por TLR2

(recept de superficie celular)

Las seales NOD activan el factor de transcripcin NFkB

Peptidoglycan

Las proteinas del dominio NOD son conservadas en

humanos y plantas (tambin estan relacionados a los TLRs)

En las plantas
las proteinas
R confieren
resistencia a
los patgenos

*
*

Los humanos
que portan
mutaciones en
NOD2
desarrollan
enfermedad de
Crohn
(Inflammatory
bowel disease)

Cmo organismos de larga vida como los rboles

pueden sobrevivir sin inmunidad adaptativa?
La interferencia del RNA como mecanismo inmunolgico expandido
Descubierto en plantas
dsRNA de virus se degrada en
las clulas infectadas,

21-25bp dsRNAs
Lecellier, Charles-Henri & Voinnet, Olivier (2004)
RNA silencing: no mercy for viruses?.
Immunological Reviews

Los dsRNA cortos sirven como molde para directamente destruir otros RNAs

Lecellier et al. 2004

La transmisin de siRNAs clula-clula en plantas

Lecellier et al. 2004

Lecellier et al. 2004

RNAi es un tipo novel de defensa innato

(Si bien RNAi no ha demostrado ser el el mayor
mecanismo de defensa en los mamiferos, es operacional y
podra ser utilizado en biotecnologa (ejm terpia gnica)
La via NOD muestra que la prdida de un simple aspecto la de inmunidad
innata puede tener desastrosas consecuencias para el huesped. (Los genes
conservados son conservados por alguna razn, ellos proveen equilibrio)