Toxicocintica

Objetivos
Conocer los principales mecanismos de transporte de txicos a travs de las
membranas biolgicas.
Sealar los parmetros que influyen en la absorcin por las diferentes vas as
como las principales propiedades fsico-qumicas de los agentes que pueden
absorberse por ellas.
Conocer los factores implicados en la distribucin de los txicos por el
organismo as como las implicaciones derivadas de la unin a protenas
plasmticas.
Conocer las distintas rutas de excrecin de las sustancias txicas y describir
los principales mecanismos implicados en ellas.
Indicar el significado toxicolgico de los procesos de biotransformacin,
especialmente el caso de la bioactivacin.
Conocer los sistemas principales de las reacciones de fases I y II.
Identificar la importancia de los factores que modifican la biotransformacin.

Mecanismos de transporte de txicos a

travs de membranas biolgicas.
Absorcin por va digestiva, respiratoria y
cutnea.
Distribucin de los txicos por el organismo.
Metabolismo - biotransformacin.
Principales vas de eliminacin.

Respuesta del organismo a los txicos

Estructura de la membrana plasmtica

Mecanismos de transporte de txicos a

travs de membranas biolgicas

Difusin pasiva
Filtracin
Transporte activo
Pinocitosis

Difusin pasiva

Ley de Fick:

La velocidad de difusin de una sustancia a travs

de una membrana viene determinada por la Ley de
Fick:
la
velocidad
de
difusin
es
directamente
proporcional a una constante (K), a la superficie de
absorcin (A) y al gradiente de concentracin (C1C2), e inversamente proporcional al grosor de la
membrana (d).

La constante de difusin "K", depende de:

Tamao o peso molecular: mayor peso molecular, mayor
dificultad para atravesar la membrana.
Forma: txico finamente dividido, ms superficie y
solubilidad mayor.
Forma de cristalizacin; formas amorfas ms solubles que las
cristalinas.
En disolucin acuosa se absorben ms rpido que en solucin
oleosa, suspensin o de forma slida.
Grado de ionizacin: los txicos, cidos dbiles o bases
dbiles, en solucin acuosa, se encuentran disociados:
AH <--> A- + H+
BOH <-> B+ + OHLiposolubilidad: sustancias con pKa parecidos se absorben
en distinto grado; depende de su estructura molecular.
Coeficiente de particin (lpido/agua): cociente de las
concentraciones de una sustancia en dos fases inmiscibles;
disolvente no polar y agua.
En gases y vapores el factor importante es la presin parcial

Filtracin (poros capilares)

La filtracin se realiza a travs de los poros de la
membrana.
La membrana biolgica tiene "poros acuosos" o canales
de 4-40 Angstrom de dimetro (1 A = 0.1 nm); dejan
pasar compuestos hidrfilos, iones y electrlitos de
hasta 60,000 daltons de peso molecular.
Esos poros pueden ser tanto de carcter proteico como
fenestraciones o huecos intra o intercelulares.

Transporte activo
Paso de sustancias a travs de la membrana contra
un gradiente de concentracin.
Se requiere un transportador especfico o carrier,
con consumo de energa (ATP).
Pocos txicos se absorben por este sistema, algunos
lo hacen por semejanza con determinadas
sustancias fisiolgicas (la penicilamina suplanta al
aminocido valina),
Algunos txicos inhiben transportadores (HCN), o se
eliminan por transporte activo; en los plexos
coroideos del SNC hay dos sistemas de transporte,
uno para cidos y otro para bases; lo mismo ocurre
en el rin, mientras que en el hgado hay tres, uno
para cidos, otro para bases y otro para neutros
(sustancias de tipo esteroideo).

Pinocitosis

Invaginacin de la membrana para introducir una

partcula o molcula, generalmente insoluble y de
gran tamao molecular.
Mecanismo
utilizado
fundamentalmente
para
absorcin de partculas slidas (polvos txicos
responsables de las enfermedades pulmonares de los
mineros (neumoconiosis) y de la antracosis pulmonar
de los fumadores de tabaco).

Principales vas de absorcin

Digestiva
Respiratoria
Cutnea
Otras:
Intravenosa
Intramuscular
Subcutnea

Absorcin por va digestiva

Digestiva
Estomago
Duodeno
Colon
Frecuente en las intoxicaciones voluntarias, criminales y accidentales.
Tambin penetran por esta va los contaminantes ambientales que
contaminan el agua y los alimentos.
El tubo digestivo es una membrana biolgica que va desde la boca hasta el
ano; se absorben nicamente las sustancias liposolubles.
En el aparato digestivo hay distintos compartimentos con caractersticas
histolgicas, biolgicas y fisicoqumicas distintas, que influyen en la
absorcin, diferente en cada uno.
La absorcin es mayor en el estmago e intestino delgado
(fundamentalmente duodeno).
El mecanismo principal es la difusin pasiva, con influencia decisiva del pH
del medio y de la liposolubilidad.
En el estmago se absorben cidos dbiles (pH cido de 1 a 3) que se
encuentran principalmente en forma no ionizada.
Las bases dbiles se absorben en el intestino (pH 5 a 7).

Parmetros que influyen

Factores determinantes de la absorcin:
Concentracin (promover la dilucin)
Solubilidad (disminuir la solubilidad, precipitar,
formar complejos)
Superficie de absorcin (mayor superficie en el
intestino)
Factores complementarios:
Estado de replecin gstrica (estomago con
alimentos)
Tamao molecular (tomar clara de huevo)
Estado de vascularizacin (ulceras y gastritis)
Velocidad de trnsito (purgantes)
Interacciones (dificultan o facilitan la absorcin)

Toxicidad digestiva
No se absorben todos los txicos que se ingieren.
Los cidos dbiles se absorben en el estmago y las bases dbiles en
el intestino delgado.
La velocidad de absorcin est limitada por el tamao molecular.
La dilucin dificulta la absorcin.
La precipitacin disminuye la absorcin.
La competitividad con la superficie de absorcin disminuye la
velocidad de difusin.
Si se acelera el trnsito disminuye la absorcin.

Absorcin por va respiratoria

Ms implicada en las intoxicaciones que acontecen
en el medio laboral.
Por esta va se absorben gases, vapores y polvos,
su absorcin se deriva de las propiedades fsicoqumicas de los agentes y de la configuracin
anatomofisiolgica de esta va.

Gases.
Se expanden y ocupan el espacio donde se encuentran,
dan lugar a intoxicaciones colectivas.
Vapores.
Lquidos que pasan al estado de gas por ebullicin o por
vaporizacin a temperatura ambiente (a mayor velocidad
de vaporizacin ms peligroso es el txico; se toma como
referencia el ter, al que se le da el valor 1).
Aerosoles.
Slidos (materia particulada) y lquidos (nieblas y brumas).
El tamao vara;
Tamao grande (polvo de 100 a 400 micras de dimetro)
sin riesgo de inhalacin; por su peso precipitan
rpidamente y permanecen poco tiempo en suspensin.
Las partculas de menor tamao permanecen suspendidas,
pueden ser transportadas largas distancias.
Las de menos de una micra de dimetro penetran
fcilmente en el alvolo y su riesgo toxicolgico es mayor.

Solidos
partculas; 0.1 25 m
humos; < 0.1 m
Liquidos
nieblas; 0.01 10 m
brumas; 2 60 m

Intoxicaciones agudas y graves; el txico llega a sangre

rpidamente y alcanza altas concentraciones debido a la gran
superficie de intercambio.
Pequeas concentraciones de txicos - intoxicaciones graves;
gran volumen de aire contaminado que intercambian
diariamente los pulmones.
Los txicos no pasan por el hgado; no intervienen los
mecanismos de defensa y metabolizacin.
No se puede realizar un tratamiento neutralizante.
La toxicidad depende de la constante de Haber:
Efecto txico = (concentracin atmosfrica del txico x tiempo
respirado) frecuencia y volumen respiratorio del sujeto.

Ley de Haber
K=CnxTn
C, concentracin
T: tiempo de exposicin

Absorcin cutnea
Ciertos txicos se absorben por la piel; insecticidas
organofosforados, organoclorados, anilinas, disolventes de las
grasas, txicos liposolubles.
Las sustancias hidrosolubles se absorben por las soluciones de
continuidad de las glndulas sebceas, sudorparas y folculos
pilosos.
Las sustancias liposolubles pueden atravesar la epidermis.
Cualquier lesin existente en la piel favorecer la absorcin de los
txicos en contacto con ella.
Con frecuencia no se presta atencin a esta va de penetracin;
para hacer la profilaxis, para el tratamiento de las intoxicaciones.

Va cutnea

Va Transepidrmica
Va Pilosebcea
Solubilidad en agua y
lpidos
Peso Molecular
Disolventes
Temperatura
Hidratacin
Circulacin

Distribucin
Paso del txico desde la sangre a los diferentes
tejidos donde ejercer su accin o se acumular.

Distribucin
Difusin a distintos compartimentos.
Mecanismo de defensa.
Sistema que tiende al equilibrio.
Mecanismo: filtracin capilar + difusin.

Distribucin

Txico ligado
Libre

Tejidos de depsito
Tejido graso
Hueso
Protenas

rgano blanco

Toxico ligado

Protenas
Puentes de
hidrgeno
Fuerzas de Van
der Vaals

Absorbidos y en el torrente sanguneo, los txicos se unen a protenas plasmticas,

generalmente a albmina, dando lugar a txico ligado. Protenas especficas:
transferrina para hierro, ceruloplasmina para cobre, lipoprotenas para sustancias
liposolubles.
El txico unido a protenas (ligado) no es activo, su tamao molecular es grande, no
puede difundir a los tejidos ni ser excretado; tampoco podr fijarse a sus receptores y
producir los efectos txicos.
La unin de protenas al txico puede ser por enlaces inicos a los grupos amino;
mediante adsorcin por fuerzas de van der Waals ; por unin a grupos sulfhidrilo (-SH
para metales pesados, llegan a precipitar protenas), etc.
La intensidad del efecto txico depende del txico libre.
La intoxicacin est condicionada por la ecuacin:
Txico libre + protenas <-------> Txico ligado
La fraccin ligada constituye un almacn del txico que va liberndose poco a poco.
La fraccin libre es la toxicolgicamente activa, es capaz de atravesar las membranas
biolgicas y llegar al lugar selectivo donde ejercer su efecto.
El desplazamiento de la ecuacin de un lado a otro depende de:
cantidad de protenas: en hipoproteinemias la cantidad de txico libre es mayor.
la protena est ocupada por otro agente qumico: procesos yatrognicos

Paso a tejidos
Propiedades que rigen la distribucin y fijacin del txico en tejidos u
rganos:
Afinidad a protenas.
Coeficiente de particin.
Fijacin selectiva por afinidad qumica.
Grado de ionizacin.
Vascularizacin del tejido:
cerebro, corazn y rin
msculo y piel
tejidos seo y adiposo.
Tipo de intoxicacin.
La fijacin de los txicos no es igual en una intoxicacin
aguda o
crnica.
- el plomo en intoxicacin aguda se fija en hgado y rin;
en
intoxicacin crnica se fija en la mdula sea y faneras.
- el benceno en intoxicacin aguda se fija en SNC, en
intoxicacin crnica se fija a nivel de la mdula sea
La distribucin tiene un doble inters toxicolgico, tanto analtico
como biolgico.

Carcter cido bsico

Metabolismo
Conjunto de transformaciones que sufre un txico en el organismo.
Objetivo: formar un
fcilmente eliminable.

compuesto

hidrosoluble,

poco

txico

Proceso que implica:

Disminucin de toxicidad de la sustancia.
Eliminacin de la sustancia del organismo.
Una sustancia muy liposoluble no puede abandonar el organismo,
siempre encuentra una membrana lipoide en la que disolverse.
Es necesario realizar una transformacin qumica en la molcula del
txico en la que se introducen grupos polares, hacindolo menos
liposoluble y ms hidrosoluble para facilitar su eliminacin urinaria.
Las reacciones metablicas se llevan a cabo en la fraccin
microsomal heptica (retculo endoplsmico liso de los hepatocitos).
Existen otros sistemas enzimticos, que se encuentran en el SNC,
rin, pulmn, intestino.

Fase I

Fase II

Fase I

Oxidacin

Reduccin

Hidrlisis

Las principales enzimas implicadas en las reacciones de fase I son

monooxigenasas:
monooxigenasas dependientes del citocromo P-450 (CYP450)
monooxigenasas que contienen flavina (sistema FMO),
antiguamente
conocido con el nombre de sistema
aminooxidasa.

Fase II
Reacciones de conjugacin; se produce la unin del txico
transformado en la Fase I con un compuesto o ligando endgeno
dando lugar a una nueva sustancia ms hidrosoluble.
Sistemas que intervienen en esta fase:
cido glucurnico: interviene el enzima glucuronil-transferasa.
mercaptrica: interviene la glutation-S-transferasa. Se emplean
sustancias esenciales para las clulas como glutation y la cisteina; una
conjugacin excesiva con dichas sustancias puede originar una
depleccin de las mismas con la consiguiente toxicidad celular.
sulfoconjugacin: catalizada por la sulfo-transferasa. Se originan
sulfatos del txico.
aminocidos: los ms importantes son la glicina y la glutamina.
cido actico: catalizada por la acetil-transferasa, utilizando la
acetil-coenzima A como coenzima.
grupos metlicos: catalizada por las metiltransferasas, utilizando la
S-adenosil-metionina como coenzima.

Aspectos relacionados con el metabolismo

Aparicin tarda de los enzimas oxidativos
Sistemas inducibles
Sistemas no especficos, sometidos a la induccin enzimtica.
Esta induccin se produce por el siguiente mecanismo:
el txico estimula el retculo endoplsmico liso (REL) que aumentar de tamao y a
travs de la ALA-sintetasa, producir un aumento del CYP450.
La capacidad de metabolizacin de un txico por un organismo est en funcin de la
cantidad de este ltimo:
Txico ----> REL------> ALA-Sintetasa -----> Aumento produccin CYP450
La respuesta inespecfica del REL explica como sujetos que estn sometidos a
tratamientos con fenobarbital, fenilbutazona, etc... degradan con mayor rapidez
cualquier otra droga.
- yatrogenia si un paciente ingiere de manera simultnea anticoagulantes
cumarnicos con una droga que produzca su induccin enzimtica, la dosis de cumarinas
debe aumentarse para que siga siendo eficaz.
Si deja de tomar la droga estimulante, el REL regresar y el citocromo P450 disminuir y
con ello su capacidad de metabolizacin de la cumarina que en este momento alcanzar
una concentracin capaz de producir hemorragias.
- drogadiccin: fenmeno de tolerancia, caracterstico de la dependencia a las
drogas tiene la misma base; la droga estimula al retculo endoplsmico, que acorta la
vida media de la droga. Se precisa aumentar la dosis para conseguir los mismos efectos;
se alcanza tolerancia alta frente a la droga y una dosis que sera mortal para cualquier
persona, pero no lo es para el toxicmano.
Influencia de la va de administracin
El metabolismo del txico depende de varios factores:

Inters de la biotransformacin
Mecanismo desintoxicante:
El HCN reacciona con glucosa y forma un compuesto de siete tomos de
carbono, que es atxico. A su vez por unin con compuestos azufrados,
catalizado por el enzima rodanasa, forma un sulfocianato atxico.
Puede engendrar una sustancia ms txica:
El paration (un insecticida organofosforado) se metaboliza por oxidacin a
paraoxn que es el responsable de la inhibicin de la acetil-colinesterasa; el
metanol se oxida por la accin de la ADH a formaldehido y cido frmico, que
son los responsables de la toxicidad del metanol.
Explica el mecanismo patognico de la intoxicacin.
Aplicacin al tratamiento de la intoxicacin.
El metanol, gracias a la alcohol deshidrogenasa (ADH) pasa a formaldehdo y
cido frmico. La ADH aunque es un enzima que oxida todo tipo de alcohol,
tiene especial afinidad por el etanol. La teraputica basada en lo anterior
consiste en administrar etanol por va endovenosa que consumir la ADH en su
oxidacin dejando el metanol sin oxidar a formaldehdo y cido frmico que son
los verdaderos agentes de la intoxicacin.
Utilidad en la investigacin toxicolgica:
Algunos txicos se eliminan por la orina sin ninguna modificacin, no obstante
otros se eliminan como formas conjugadas. Cuando la sustancia se elimina
conjugada, deber ser previamente hidrolizada para su anlisis e identificacin.

Factores que modifican la biotransformacin

Intrnsecos: Individuales:
Liposolubilidad Especie
Unin a protenas Raza
Dosis Edad
Va de entrada Sexo
Va eliminacin Polimorfismos genticos
Nutricin
Enfermedades
Induccin/Inhibicin

Factores que afectan el destino metablico de un frmaco o txico.

Polimorfismos genticos en la expresin de los enzimas encargados
de metabolizar los txicos de los sistemas tanto de oxidacin (fase I)
como de conjugacin (fase II).
Hay estudios que asocian estos polimorfismos enzimticos con
enfermedades derivadas de la exposicin a sustancias qumicas
ambientales.
Influencias ambientales: induccin o inhibicin enzimticas.
Induccin enzimtica; se han identificado dos tipos principales de
inductores de CYP450 que son los hidrocarburos aromticos policclicos
y los agentes tipo fenobarbital. Otros inductores de enzimas
individuales (p.ej., etanol, rifampicina, dexametasona, clofibrato).
Inhibicin enzimtica: en el ser humano se puede producir la inhibicin
de las enzimas y CYP450 por determinadas sustancias (cimetidina),
con lo que se altera gravemente el proceso de biotransformacin.
Factores fisiopatolgicos. Entre ellos hay que destacar la edad, el
sexo, embarazo, estado nutricional, existencia de determinadas
enfermedades, especialmente hepatopatas, etc.

Biotransformacin

Biotransformacin

FASE I
Oxidacin
Reduccin
Hidrlisis
FASE II
Sulfoconjugacin
Metilacin
Acetilacin
Conjugacin con
Glycina
Conjugacin con
Glutatin

Biotransformacin

Ejemplos de
reacciones de
oxidacin

Biotransformacin

Ejemplos de
reacciones de
reduccin

Biotransformacin

Citocromo P 450

Metabolitos txicos P 450

CYP1A1
Benzene
Benzo[a]pyrene and other polycyclic
aromatic hydrocarbons
Carbon tetrachloride
Chloroform
CYP1A2
Dichloromethane
Acetaminophen
Ethylene dibromide
NNK
Ethylene dichloride
CYP2A6
Ethyl carbamate
NNK
N-Nitrosodimethylamine
CYP2B6
Trichloroethylene

CYP2C 8,9,18,19
Vinyl chloride
None known
CYP3A4
CYP2D6
Acetaminophen
NNK
Aflatoxin B and G
CYP2E1
Cyclophosphamide
Acetaminophen
Ifosphamide
Acrylonitrile
NNK: 4-(methylnitrosamino)-1-(3pyridyl)-/-butanone, a tobacco-specific
nitrosamine

Eliminacin de txicos
Las rutas de excrecin de las sustancias txicas o
de sus productos de biotransformacin son:
a) La excrecin urinaria (por va renal).
b) Por va respiratoria.
c) Va biliar.

Eliminacin
Va renal
Filtracin glomerular
Secrecin tubular
Reabsorcin tubular
Va biliar
PM mayor de 500
Ionizacin
Va pulmonar
Volatilidad

Excrecin urinaria
Mecanismos:
Filtracin glomerular: txico con peso molecular inferior a 60.000
Da; el tamao del poro de la membrana del glomrulo es,
aproximadamente, de 40 A. Sustancias unidas irreversiblemente a
protenas no pueden ser eliminadas a travs del glomrulo. Los
txicos que se unen a protenas de modo reversible se eliminan mal.
Secrecin tubular activa: mecanismo de transporte activo mediado
por "transportadores" de elementos polares, an en contra de
gradiente, desde la sangre a la orina. Sistemas especializados para
sustancias cidas y bsicas.
Reabsorcin tubular pasiva: las sustancias liposolubles, se
reabsorben al pasar por el rin por la naturaleza lipoide del epitelio
tubular. Las sustancias ionizadas, que no se reabsorben, se eliminan
por orina. Influye mucho el pH en el cociente formas ionizadas /
formas no ionizadas.

Va pulmonar
Se eliminan txicos voltiles, gases y vapores,
siguiendo la ley de Dalton-Henry.
Para ello es necesario que no ocurran reacciones
rpidas de combinacin con constituyentes
orgnicos o de degradacin que produzcan
metabolitos poco voltiles.
Posibilidad de analizar el aire espirado para
detectar la impregnacin (es lo que hace la guardia
civil de trfico en los controles de alcoholemia).
Aplicacin de respiracin artificial en el tratamiento
de las intoxicaciones por txicos voltiles.

Va biliar
Algunos txicos, transformados en el hgado, pasan
a bilis (sustancias polares, con un peso molecular
superior a 500 Da con grupos ionizables).
Desde la bilis se excretan finalmente en las heces la
fraccin no reabsorbida.
Los
aniones
orgnicos
(incluyendo
los
glucurnidos), como los cationes orgnicos pueden
ser transportados de forma activa a la bilis por
transportadores similares a los que utilizan estas
sustancias en los tbulos renales.
Consecuencias:
Posibilidad de ciclo enteroheptico, de manera
que se prolonga la permanencia del txico en el
organismo.
Analticas: puede aparecer txico libre en heces,

Otras vas de excrecin

Salivar: se excretan metales (Hg, Pb,..) originando
lesiones derivadas de la eliminacin y depsitos de
sulfuros, responsables del ribete gingival (ribete de
Burton del plomo, etc.).
Por medio de los anejos de la piel glndulas
sudorparas, pelo, uas. Inters analtico para el
diagnstico de un estado de intoxicacin o impregnacin;
en estas muestras se puede analizar metales pesados o
drogas de abuso.
Lctea: se eliminan gran cantidad de sustancias. La
leche es rica en grasas (se eliminan compuestos con
coeficiente lipo/hidrosolubilidad alto), contiene calcio
(favorece la eliminacin de metales ligados a l), su pH es
ligeramente cido (se favorece la eliminacin de
sustancias bsicas).