Ctedra de Patologa B

Helycobacter pylori 2016

Prof Carlos Ponzinibbio

La historia del descubrimiento del Helycobacter Pylorii

como agente patgeno gstrico est estrechamente asociada al entusiasmo, curiosidad y espritu de investigacin
de dos mdicos australianos, uno de ellos muy joven, Barry
Marshall y el otro, un patlogo experimentado y observador:
Robin Warren
Mas de20 aos despus del inicio de sus trabajos se hicieron
acreedores del Premio Nobel de Medicina
El H. pylorii es, hasta la fecha, la nica bacteria con potencial
oncognico demostrado para el ser humano

B. Marshall & R. Warren working in the Pathology Departm

Royal Perth Hospital, 1984.

Premio Nobel de
Medicina 2005:
Barry Marshall
& Robin Warren

Estmago

TAC
5 regiones anatmicas:
Cardias
Fondo
Cuerpo
Antro
Ploro

Est. vagal

Acetilcolina

Acetilcolina
R muscarnicos

pepsingeno

HCl
G

H. Pylorii ( representacin alegrica)

Epsilon-protobacteria
espiraladas
flagelos polarizados
microaerfilos
a-sacarolticos

Campilobacteracae

Helicobacteracae
H. gstrico

H. pylorii

H. entero-heptico

Distribucin universal del H. pylorii

Husped
b
m
A

e
t
n
ie

Lesin

Ba
c

t er
ia

Polimorfismos
Genticos proclives
al dao por H. pylorii:
IL-1
IL-1RN
TNF-
IL-10

NF-B > Inflamacin

Anidamiento del H. Pylorii

en el estmago

CO2
NH4
Urea
Lewis B

Ureasa

BabA Hop

Elementos para la
patogenicidad del H.
pylorii
Ureasa

BabA > adhesin Lewis B

Exotoxina Vac A > poros de premeabilizacin

cagPAI > SHP-2 tyr fosfatasa > FC

Protena Inflamatoria Externa (OipA)

Molculas de adhesin heterotpicas

Adhesin

HpaA
SabA
BabA
HP0721

CagA PAI

Inflamacin

NeuAc2,3Gal1,4 glicanos
Sialil- Lewis X

Citotoxina vacuolizante A ( VacA)

s1/m1 > s2/m2

Vacuolizacin
Formacin de canales de membrana
Liberacin de Citocromo c
Activacin de receptores pro-inflamatorios
Inhibicin de activacin T

Gen Promotor de Ulcera Duodenal (DupA)

+ IL 12

Ulcera del antro

cytotoxine associated gene-A

cag-pathogenicity island

cagPAI: negativo

H Pylorii

cagPAI: positivo
patron de secrecin t. IV

Islote gentico asociado

a la onco-patogenicidad
del H Pylorii

NEJM 2002;347:1175

Producto Asociado al Gen A citotoxina (CagA)

SHP-2 ( fosfatasa homologa src)
Fosforilacin tyrosina

Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala (dominios EPIYA)

Oncoprotena
Ras-ERK
Transformacin fenotpica
tipo colibr

IL-1
IL-2
IL-6
IL-8
IL-18

Interleukinas y
Quemoquinas
Promotoras de
inflamacin
y reclutamiento de
neutrfilos

IL-1
IL-2
IL-6
IL-8
IL-18
NFB
AP-1

Th1

Activacin de factores de
transcripcin nuclear en
linfocitos Th1

Apoptosis

FAS><FAS-L

CPA
Th1
IFN
TNF
IL-12

Promocin de apoptosis de clulas epiteliales

Fenotipos:
-Gastritis Simple
-lcera Duodenal
-Cancer gstrico

Fenotipo de Gastritis simple:

Prevalente en infectados
Gastritis mixta moderada
Aumento de Gastrina
Secrecin normal de HCl
Poco significativa

Fenotipo lcera Pptica:

10% de infectados
Gastritis antral
Aumento de Gastrina
Aumento de HCl
Proteccin contra Ca

Fenotipo de Cncer Gstrico:

1% de infectados
Gastritis atrfica multifocal del cuerpo
Aumento de Gastrina
Bajo pepsingeno
Hipocorhidira

La gastritis se define como la inflamacin de la

mucosa gstrica en respuesta a una injuria

Es un diagnstico histopatolgico

Gastritis aguda

Gastritis crnica

Ausencia de Polimorfismos asociados al desarrollo de Ca gstrico

Localizacin antral:
gastritis

Gastritis Aguda
Agentes putativos de dao

DAINE
Alcohol
Tabaco
Citostticos
Uremia
Stress
Shock
Ingesta txica
Irradiacin

Qu es una Gastritis Crnica?

Es la inflamacin crnica de la mucosa gstrica asociada con

grados variables de dao del epitelio superficial y glandular:

Atrofia mucosa
Metaplasia intestinal

Displasia epitelial

Variacin en el tipo de Gastritis asociado a la localizacin anatmica

Gastritis
Crnica
Atrfica
Gastritis
Crnica
Ambiental

Gastritis Crnica con H. Pylori

Tincin de Giemsa

Polimorfismos asociados al desarrollo de Ca gstrico

IL-1b -511T
IL-1RN*2/*2
IL-8 -251T/T MSI-H
IL-10 ATA
MPO -463G/G
TNF -308A>G
TLR4+896G
IFNR2 Ex7-128C>T
MMP -7(-181 A>G)
Pro12Ala PPAR
HLA DQB1*0301

cagA+
VacAs1+
VacAm1+
Localizacin:
cuerpo

aclorhidria
atrofia
metaplasia
Ca

Conceptualizacin de la secuencia de acontecimientos

siguiendo a la unin del H. pylori mediante molculas de
adhesin a la clula epitelial gstrica conducentes a la
transformacin neoplsica de la misma

DAF
51

Cag L

Cag-A
Secrecin tipo IV
Cag F

DAF
51

Cag-A

Cag L

SHP2 tyr P
C-terminal Src
Crk Adaptor

cABL
Met
d- FAK
ErkMAPk

Ciclina D1
MMP

Cag-A

SHP2 tyr P
C-terminal Src
Crk Adaptor

DAF
51
Cag L

DAF
51

MAPK

IL-8
NFAT

NF-B

cABL
Met

Cag-A

Cag L

DAF
51
Metap. intest

cdx-1
Wnt

Cag-A

E-caderina
-Catenina

PK C/ PAR3/PAR6

Cag L

Mutaciones halladas en cncer gstrico

AID: expresin aberrante
TP53
PTEN
ARIDIA1
CTNNB1
PIK#CA
MLL
FAT4

IROs

Silenciamiento epigentico
de genes supresores de tumor
H.Pylorii

Inflamacin

Metilacin del ADN

CDKN2A
CDH1
MLH1
RUNX3

Genes porteros de la carcinognesis gstrica y

genes supresores de tumor

APC
RUNXT3

WNT

CDX2
Metaplasia intestinal
-catenina TCF/LEF

Progresin de la Gastritis por H. Pylori

Adenocarcinoma gstrico

Clasificacin de Lauren
Tipo intestinal

Metaplasia intestinal
Patrn glandular
R M/F:= 2:1
Edad promedio 55 aos

Tipo Difuso

Clulas en anillo de sello

Infiltracin difusa expansiva
R M/F 1:1
Edad promedio 48 aos

Clasificacin evolutiva y pronstica del cncer gstrico

Temprano
Limitado a mucosa
/submucosa

Avanzado
Infiltracin de muscular

Variedades del cncer gstrico determinadas por el anlisis

Genmico de Amplio espectro

Ca positivo para VEB

Ca con IMS

Cncer Gstrico
Ca con inestablidad cromosmica
Ca genmicamente estable

Molecular Pathogenesis of
Helicobacter pylori-Related
Gastric Cancer

Takahiro Shimizu, MD, PhD, Hiroyuki Marusawa, MD

Norihiko Watanabe, MD, PhD, Tsutomu Chiba, MD, P

Gastroenterol Clin N Am - (2015

Caso clnico de la vida real:

Paciente femenina de 73 aos
MI: debilidad generalizada
EF: Palidez intensa
lesin en velo de paladar

Hemorragia digestiva
Hto 18 %
Endoscopa: Lesin gstrica con sangrado activo
Tratamiento esclerosante
Requerimiento transfusional: 6 unidades

Progresin de la Gastritis por H. Pylori

Biopsia endoscpica

Linfoma gstrico

Patogenia del desarrollo del Linfoma MALT gstrico

asociado a la infeccin por H. Pylorii

t(11:18)(q21:q21)
API2/MALT1
NIK

NF-B
NF-B
No cannica

MALT1: complejo proteico que incluye Bcl 10

Linfoma MALT, Endoscopa Gstrica