Farmacologa de los Antineoplsicos

Dr. Alex Daz Molina.

Medicina Interna.
Farmacologa Clnica.

Biologa del Cncer

DIFERENCIACIN
CELULAR

DIVISIN
CELULAR

Ciclo celular
y acciones
citotxicas
PERIODO G2

PERIODO G1

CICLO DE VIDA
CELULAR

TIEMPO

Biologa del Cncer

Emergencia de clulas tumorales

Neoplasia primaria

TRANSFORMACIN

EVOLUCIN DEL TUMOR

Y PROGRESIN

Metstasis

EVOLUCIN DEL TUMOR

METASTASIS Y PROGRESIN

Agentes Citotxicos
Efectos de quimioterapia

Toxicidad selectiva basada en

caractersticas que distinguen clulas
malignas de clulas normales

Efectos antineoplsicos
Muerte celular
Inhibicin del crecimiento de la clula
Diferenciacin celular
Haskell CM. Cancer Treatment. 4th ed. 1995;32.

Fundamentos de Quimioterapia
Fases de la mitosis
Profase

Clulas hijas
Interfase

Telofase

Metafase

Anafase

Clasificacin

Alquilantes

Antimetabolitos

Antitbulos

Inhibidores de la topoisomerasa

Otros

Agentes Citotxicos
Clasificacin de agentes citotxicos
Agentes
alquilantes

Antimetabolitos

Antitbulos

Inhibidores
topoisomerasa

Otros

Busulfan

Arab Citosina

Paclitaxol

Topotecan

L-asparaginase

Carmustine

Gemcitabina

Docetaxel

Irinoteca

Hydroxyurea

Chlorambucil

Floxuridine

Vinblastine

Daunorubicin

Procarbazine

Cisplatin

Fluorouracil

Vincristine

Doxorubicin

Bleomycin

Ciclofosfamide

Capecitabina

Vindesine

Mitoxantrone

Mitomycin-c

Ifosfamide

Methotrexate

Navelbina

Etoposide

Dactinomycin

Melphalan

Mercaptopurine

Teniposide

Alquilantes

Agentes Alquilantes: Mecanismos de accin

Compuestos polifuncionales

La citotoxicidad es el resultado de alquilacin de

guanina y la interferencia con la replicacin de
ADN y trascripcin a RNA.

Fase ciclo celular no especfico

Agentes alquilantes

Busulfan

Cisplatin

Carmustine

Carboplatino

Clorambucil

Oxaliplatino

Ciclofosfamida
Ifosfamide
Melphalan

Clases : Agentes alquilantes

Mostazas nitrogenadas (ciclofosfamida, melfaln)

Aziridines (tiotepa)

Alkyl sulfonatos (busulfan)

Nitrosoureas (carmustine)

Agentes alquilantes no clsicos (procarbazine)

Platinoides (carboplatin, cisplatino, oxaliplatin)

Gerson SL. Current Cancer Therapeutics. 3rd ed. 1998;1.

Mecanismos de platinoides
Formacin de uniones inter / intracadenas, impide la sntesis de DNA

C
Platino

T
G

C
C
G

Conexiones

G
C

de platino

intracatenarias
G-G

adducts: 55%

G-A adducts:

31%

Oxaliplatin

Causes inter- and intrastrand crosslinks in DNA, inhibiting

DNA synthesis and
proliferation

Peripheral neuropathy is
the major toxicity

ADUCTOS
Un aducto corresponde a bases de ADN con un
grupo qumico adicional, no asociado con la fisiologa normal.

Algunos aductos de ADN no interfieren con las

funciones normales de ADN y son rpidamente
reparadas, otros son mutagnicos y otros letales.
Guanina
NH

HO
HO

OH

Clasificacin

Alquilantes

Antimetabolitos

Antitbulos

Inhibidores de la topoisomerasa

Otros

Antimetabolitos

Antimetabolitos: Mecanismos de accin

Reemplazando metabolitos en la formacin DNA/RNA.

Compitiendo con metabolitos en sitios catalticos de enzimas claves

Compitiendo con metabolitos en sitios de regulacin cataltica (key

enzymes)

Haskell CM. Current Cancer Therapeutics. 3rd ed. 1998;36.

Antimetabolitos: accin en ciclo celular

Antimetabolites
S
(2-6h)

G2
(2-32h)
M
(0.5-2h)

G1
(2-h)
G0

Antimetabolitos: Clases
1.

Antifolatos (metotrexato y 5FU)

2.

Anlogos de purina (tioguanina, pentostatina, cladribina)

3.

Anlogos de pirimidina (fluorouracilo, citarabina,

gemcitabina)

Chiao J, et al. Current Cancer Therapetuics. 3rd ed. 1998;50-66.

5-Fluorouracilo (5-FU) Inhibe la TS

5-FU

5-FU inhibe la TS y la
sntesis de nucletidos de
timidina requeridos para la
sntesis del DNA.

Evita la divisin celular

La administracin en
bolus se asocia con
mielosupresin, mucositis
y toxicidad GI.

Membrana
Celular
5-FU

5-FUTP

RNA

Timidine
fosforilasa

5-FUdR
Timidina
kinasa

5-FdUMP
Inhibicin de sintesis DNA

Timidina
DNA

Timidilato
sintetasa

5-dUMP

INHIBICION DE TS POR 5-FU y/o METOTREXATO

5-FU inhibe la TS y
la sntesis de
nucletidos de
timidina requeridos
para la sntesis del
DNA.

Metotrexato inhibe
la dihidrofolato
reductasa

Biomodulacin con cido folnico (FA)

5-FU

El cido folnico Potencia

la accin de 5-FU

FA Aumenta la citotoxicidad de 5-FU al

estabilizar el complejo
formado entre TS, FA y el
metabolito activo de 5-FU

Membrana
Celular
5-FU

5-FUTP

RNA

Timidine
fosforilasa

5-FUdR
Timidina
kinasa

5-FdUMP
Inhibicin de sintesis DNA

Timidina
DNA

Timidilato
sintetasa

Acido Folnico

5-dUMP

Accin mas potente y

prolongada

La toxicidad es la
estomatitis

Activacin Enzimatica de Xeloda

(capecitabina)
Intestino

Xeloda

hgado

Xeloda

Tumor

CE
5'-DFCR

5'-DFCR

CyD

CyD

5'-DFUR

5'-DFUR
Timidine
fosforilase (TP)
5-FU

5'-DFCR = 5'-deoxy-5-fluorocytidine; 5'-DFUR = 5'-deoxy-5-fluorouridine;

CyD = cytidine deaminase; CE = carboxylesterase

Gemcitabina
Mecanismos de accin
1.

Incorporacin del nucletido de gemcitabina en

el DNA

2. Terminacin en Cadena Enmascarada

3. Fenmeno de Autopotenciacin (produccin de
enzimas que estimulan la incorporacin)

Gemcitabina: Mecanismo de accin

Terminacin enmascarada de la cadena

INCORPORACION DE
d-CITIDINA TRI-FOSFATO (d-CTP)
(NULEOTIDO NORMAL)
LA REPLICACIN DE LA
CADENA DE ADN
CONTINUA NORMALMENTE

INCORPORACION DE
GEMCITABINA TRI-FOSFATO
(di-FLUOR, desoxi-CTP)
LA REPLICACIN DE LA CADENA DE ADN
SE INTERRUMPE LUEGO DE INCORPORAR
OTRO NUCLETIDO

Gemcitabine :
Masked DNA Chain Termination

Clasificacin

Alquilantes

Antimetabolitos

Antitbulos

Inhibidores de la topoisomerasa

Otros

Inhibidores del Huso mittico

Inhibidores del huso mittico

Vinblastine

Paclitaxel

Vincristine

Taxotere

Vindesine

Clasificacin

Colchicina

Alcaloides de la vinca

Taxanos

Mecanismo de accin

Inhibidores de la formacin de micro-tbulos

Alcaloides de la vinca:

vincristina, vinblastina, vindesina,

vinorelbina.

Fundamentos de Quimioterapia
Fases de la mitosis
Profase

Clulas hijas
Interfase

Telofase

Metafase

Anafase

Inhibidores del desarme de micro-tbulos

Taxanos:

Paclitaxel y docetaxel.

Fundamentos de Quimioterapia
Fases de la mitosis
Profase

Clulas hijas
Interfase

Telofase

Metafase

Anafase

S
(2-6h)

G2
(2-32h)

Alkaloids de la Vinca
M
(0.5-2h)

Inhibidores de la
Mitosis
Taxoids

G1
(2-h)
G0

Clasificacin

Alquilantes

Antimetabolitos

Antitbulos

Inhibidores de la topoisomerasa

Otros

Inhibidores de la Topoisomerasa

Inhibidores topoisomerase: Clases

Derivados

de podofillotoxina (etoposido, teniposido)

Derivados

de camptotecina (topotecan, irinotecan)

Agarwala SS. Current Cancer Therapeutics. 3rd ed. 1998;105.

Epipodofilotoxinas

Forman un complejo ternario con TI-2 y el DNA rotura de la

doble hlice.

No ocurre el posterior sellado se acumulan trozos de DNA.

Las clulas que estn en las fases S y G2 > sensibilidad.

La resistencia esta mediada por el gen mdr-1 que codifica la Pglucoprotena

Inhibidores de topoisomerasa
S
(2-6h)

G2
(2-32h)
M
(0.5-2h)

G1
(2-h)
G0

Irinotecan

Irinotecan is a
topoisomerase I
inhibitor, which causes
DNA double strand breaks
and S-phase specific
cytotoxicity

The main toxicities are GI

(diarrhea, nausea,
vomiting) and neutropenia

Sitio de accin agentes cittoxicos

Sntesis DNA
Antimetabolitos

Agentes
alkilantes

DNA

DNA transcription

DNA duplication
Mitosis

Nivel Celular

Agentes Intercalantes (TI)

Txinas de
tbulos

Sitio de accin de agentes citotxicos

PURINE SINTESIS

PIRIMIDINE SINTESIS

6-MERCAPTOPURINE
6-THIOGUANINE

RIBONUCLEOTIDOS
METHOTREXATE
5-FLUOROURACIL
HYDROXYUREA

CYTARABINE

DEOXYRIBONUCLEOTIDOS
ALKYLATING AGENTS
ANTIBIOTICS

DNA

ETOPOSIDE

RNA

PROTEINAS

L-ASPARAGINASE
VINCA ALKALOIDS

ENZIMAS

MICROTUBULOS

TAXOIDS

Efectos adversos de la Quimioterapia

Mucositis

Alopecia

Pulmonary fibrosis
Nausea/vomiting
Diarrhea
Cystitis
Sterility
Myalgia
Neuropathy

Cardiotoxicity
Local reaction
Renal failure
Myelosuppression
Phlebitis

Farmacologa de los Antiemticos

Dr. Alex Daz Molina.
Medicina Interna.
Farmacologa Clnica.

area postrema
(chemoreceptor
trigger zone)

The major
soft palatene
visceral and
epiglottis
trachea
central
structures phrenoesophageal
ligament
involved in the
diaphragm
emetic reflex
pylori sphincter
duodenal bulb

vomiting center
pharynx

esophagus
cardiac
spincter

fundus
body
cardia

duodenum

pyloric antrum

Estado
emocional

Corteza cerebral

Centros cerebelosos
y ncleos vestibulares
(H1, M)

Cinetosis

Estmulos
sensoriales

CENTRO
DEL
VMITO

ZONA GATILLO
QUIMIORRECEPTORA
(D2, 5-HT3, otros)

Frmacos y
txicos

Respuesta refleja

Receptores viscerales
(5-HT3)

Estmulos en
tracto GI

Estmulos aparato
urinario y rea
genital

H1
area
postrema

DA
5-HT3
ACh

Chemical
transmitters
a mediating
emetic
stimuli

nucleus
tractus
solitarius

vagal/splanchic
afferent nerves
NTS
VC

circulation

gut
capillary
5-HT
EC

afferent vagus
nerve
5-HT
capillary
platelets

lumen

PGs
kinis
GI irritation inflammation
chemotherapy,
radiation,
Infection,
drugs

SII - Fisiologa

Receptores Serotoninrgicos

Neurona motora
excitatoria
ACh

Contraccin

5-HT3

5-HT4
5-HT1A

Neurona motora
Inhibitoria

5-HT1D

NO, VIP

Relajacin

Antagonistas dopaminrgicos
ZONA GATILLO
QUIMIORRECEPTORA
(D2, 5-HT3, otros)

Domperidona (Idon )
Domperidona es muy segura

Metoclopramida

Domperidona (Idon )
Mecanismo de accin :
Antagonista DA2 perifrico, no atraviesa BHE ( postrema)
Actividad antiemtica
Aumento de secrecin de prolactina Accin procintica
moderada e inconstante
Cintica:
Buena abs. VO (BD 15% x 1 paso).
UPP: 90%.
T : 8 hrs.
Administracin antes de comidas.

Domperidona (Idon )

RAM :
Ocasionalmente sequedad bucal, sed, cefalea,
nerviosismo, diarrea
Galactorrea en mujeres
Arritmias graves y convulsiones (IV)

Metoclopramida
Mecanismo de accin :
Antagonista DA2 accin procintica perifrica y antiemtica
central.
Aumenta liberacin de ACh en plexo mientrico.
Posibilidad de sensibilizar a receptores M1
RAM :
Ansiedad, depresin, insomnio, confusin, desorientacin.
Hiperprolactinemia, ginecomastia y galactorrea
Ocasionalmente diarrea

Antagonistas de los receptores 5HT3

Ondansetron; Granisetron

ZONA GATILLO
QUIMIORRECEPTORA
(D2, 5-HT3, otros)

Los ms potentes: quimioterapia, radioterapia y

postoperatorios
Mas eficaces como preventivos
Baja toxicidad: cefaleas ( analgsicos)

Receptores
viscerales
(5-HT3)

 Anticolinrgicos (escopolamina)
Centros cerebelosos
Antihistamnicos anti H1
y ncleos vestibulares
(H , M)
Cinetosis y vrtigo
Los anti H1 son menos potentes, pero ms
seguros

Cinetosis

Ansiolticos y sedantes: BZD Estado

emocional
Coadyuvantes
Vmitos previos a la quimioterapia

Corteza cerebral

Mecanismo incierto
Glucocorticoides (dexametasona)
Aumentan la accin de otros.
La combinacin ondansentron/dexametasona proporciona
la potencia antiemtica ms alta en la actualidad

Derivados del cannabis (marihuana): Nabilona,

tetrahidrocannabinol
Mecanismo de accin: receptor opioide?
Combinados con los anteriores

Farmacologa del Vmito

Efecto antiemtico
Accin Perifrica:
Antagonistas H
Procinticos Metoclopramida, Domperidona.
Accin central:
Antagonistas DA2 (Clorpromazina, metoclopramida).
Antagonistas 5-HT3 (Ondasentrn).
Canabinoides, nabilona
Corticoides (Dexametasona).

Preguntas???

Gracias!!