Diseminacin vascular y alojamiento de

las clulas tumorales

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Clulas tumorales vulnerables a

destruccin

Mecanismos de tensin mecnica de corte

Prdida de adhesin
Apoptosis estimulado
(anaikis)
Defensas inmunitarias innatas
Defensas inmunitarias adaptativas

Clulas tumorales se
agrupan
1. Adhesiones homotpicas Clulas tumorales
2. Adhesiones heterotpicas Clulas tumorales y sanguneos (plaquetas)

Factores de coagulacin

Activacin

mbolos

Extravasacin

Egreso a travs de la membrana

basal

Integrinas, receptores de laminina

Enzimas
proteolticas

Molculas de adhesin
Linfocitos T

CD44

Migracin a
localizaciones selectivas
de tejido linfoide

Unin a hialuronato en las

vnulas de endotelios altos

Sobreexpresin favorece
diseminacin metastsica

Lugar de diseminacin Generalmente primer capilar disponible Vas naturales de drenaje

No explica completamente la distribucin de la metstasis

Carcinoma prosttico

Hueso

Carcinoma broncognico

Suprarrenales y cerebro

Neuroblastomas

Hgado y huesos

Quimiotaxinas
Reclutan clulas tumorales

IGF-I

Quimiocinas
Determinacin de tejidos diana

IGF-I

Ca. de
mama

CX-CR4

CCR7

Factores de crecimiento y
molculas de la MEC
Hay tejidos no favorable para semilleros metastsicos

Cncer no es tan eficiente para metestatizar

1 teora Subgrupos de subclones que desarrollan
combinacin necesaria para metstasis
Predileccin metastsica en fases tempranas de
carcinogenia
2 teora Cambios en todas o casi todas las clulas con
predileccin general a metstasis
Firma de
metstasis

Se detecta
pequeos
subgrupos

3 teora Variacin gentica base + variacin

resultante en expresin gnica
4 teora Debe haber diseminacin de las propias
clulas tumorales

Existen genes coya contribucin principal o

nica es controlar las metstasis?
mir10b

Promueven

Nm
AR
i

mir126

mir335

Suprimen

INESTABILIDAD

Agentes externos
Incapacidad de reparar dao
Muerte celular
Defectos hereditarios
Genes de reparacin Mutacin al
perderse ambas copias de reparacin
Puede ser haploinsuficiente

Cncer de colon no polipsico heredado

Carcinomas familiares del ciego y colon proximal

Inestabilidad microsatlite
Repeticiones en tndem de 1 a 6 nucletidos
Inestables con aumento o disminucin de longitud

Mutacin de estos; 30%

MSH2
Otros genes; 70%
MLH1

Inestabilidad presente en 15% de cnceres de colon espordicos

Xerodermia pigmentaria
Radiacin UV solar
Unin cruzada de residuos de piramidina
Impide replicacin normal de ADN

Sndrome de Bloom

Ataxia-telangiectasia

Anemia de Fanconi

BRCA1

25% de cncer de mama familiar

Mayor riesgo de cncer epitelial de ovario
Cncer de prstata en hombres

BRCA2

Cncer de mama en hombres y mujeres

Ovario, prstata, pncreas, conductos
biliares, estmago y melanocitos

Informacin de genes de reparacin de ADN procede de estudio de

cncer de mama hereditario
Deben estar inactivadas ambas copias de los genes para que se
desarrolle un cncer

PDGF, TGF-B,
bFGF

Tumores
Mezcla de
numerosas estirpes
celulares
o
o
o
o
o
o

Cc. Madre
Inmunitarias innatas
Inmunitarias adaptativas
Fibroblastos
Cc. Endoteliales
Otras

MEC
res s
o
t
c
Fa nico
iog
g
n
a

Colgeno
IV

Fact
o
crec res de
imie
nto

COMUNICACIN CRUZADA
MEC

Cc.
tumorales

 Citocinas de supervivencia y proliferacin de cc.

Inmunitarias promueve desarrollo, supervivencia
y progresin tumoral

Tumor

Fibroblastos
Respuesta dermoplstica de los tumores

Inducen
factores de
MACRFAGO
proliferacin

ESTUDIOS RECIENTES
TRATAMIENTO DIRIGIDO A LAS CLULAS ESTROMALES

Efecto Warburg
En presencia de oxgeno abundante, las clulas
Uso
de la autofagia para
estar en modo
latente en condiciones
cancerosas
desplazan
el metabolismo
de desfavorables
la
glucosa desde la mitocondria a la gluclisis
Gluclisis aerobia
8 marcador del cncer (por su frecuencia)

Tomografa de
RAS, P53, PTEN
emisin de positrones
OFERTA YDuplicacin de componentes requiere glucosa y aminocidos
DEMANDA
18F-fluorodesoxiglucosa

Cambios cromosmicos
Anomalas de cariotipo no son aleatorias y frecuentes
Pueden aadirse o perderse cromosomas completos
Dos tipos de redistribuciones cromosmicas pueden
activar protooncogenes
o Translocaciones (Ms frecuentes)
o Inversiones

Sobreexpresin de protooncogenes en tumores

linfoides por intercambio de sus elementos
reguladores
Tumores hematopoyticos, sarcomas y ciertos
carcinomas recombinan dos cromosomas, formando
un hbrido

Linfoma de Burkitt
Cromosoma 8q24 Gen
MYC 14q32, cercano al
gen IGH

 Existe un inters significativo por identificar

genes de fusin adicionales en otros carcinomas

Amplificacin gnica
Sobreexpresin de los productos oncognicos puede dar lugar a
produccin de varios cientos de copias del protooncogn en la clulas
tumorales

Cambios epigenticos
Cambios reversibles hereditarios en la expresin gnica
Modificaciones postraduccin de las histonas y metilacin
del ADN
Cncer = hipometilacin global de ADN e hipermetilacin
de secuencias promotoras
Impronta genmica
Tratamiento desmetilizador

ARNmi y cncer
Cadenas simples que no codifican de aprox 22
nucletidos de longitud
Puede participar en la transformacin neoplsica
o Incrementando la expresin de oncogenes
o Reduccin de expresin de gene supresores

Agentes carcingenos y
sus interacciones celulares
Sir Percival Pott Cncer de piel en
deshollinadores

Agentes de accin
indirecta

Requieren activacin metablica para su conversin en carcingenos finales

Varan de individuo a individuo
Metabolizados por las monooxigenasas del citocromo p-450
ADN es la diana principal

Carcinogenia qumica
Alteraciones de ADN no reparadas, replicadas
En tejidos quiescentes, el estmulo mitognico
puede estar proporcionado por el carcingeno o
ser externo
o Virus, parsitos, alimentacin, hormonas

Promocin tumoral
o Proliferacin de cc. Preneoplsicas
o Conversin maligna
o Progresin tumoral

Carcinogenia por
radiacin
Radiacin
Rayos UV
ionizante
Incidencia aumentada de
o carcinoma de clulas escamosas
o carcinoma de clulas basales
o melanoma de piel

Piel blanca
UVA (320-400nm)
UVB280-320nm) (Ca cutneos)
UVC (200-280nm)
Dmeros de pirimidina en ADN

Rayos X y gamma
Partculas alfa, beta,
protones y neutrones
1. Mielomas
Radiacin
2. Tiroides (jvenes)
3.Mineros
10+ Pulmn
Mama, pulmones
y glndulas
Hiroshima salivales
y Nagasaki
4.leucemias
Piel, hueso (mieloide
y aparato digestivo
aguda
y crnica), mama, colon,
tiroides y pulmn