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MACRLIDOS

Dra. : Elena Mantilla Rodrguez


Ctedra de Farmacologa UNT.

ESTRUCTURA QUMICA
O

HC
H3C3

HC
H3C3

O
O

14C

CH
CH3 3

OH
H3C OH
H3C

OH
OH

OH
OH
CH
CH3 3

HC
H3C3
O

O
O

HO
HO
O

HC
H3C3

CH
CH3 3

HC
H3C3

CH3
N CH3

OH
H3C OH
H3C
HC
H3C3

CH
CH3 3

HC
O
H3C3
O

OH
CH3 OH
CH3

ERITROMICINA

OH
OH
HC
H3C3
O

HC
H3C3
N
HC
N
H3C3

14C

CH
CH3 3 CH
3
O CH3
O
CH
CH3 3 H HC3C
3

O
O

HO
HO
O

CH3
N CH3

CH
CH3 3

O
CH
CH3 3

OH
H3C OH
H3C
HC
H3C3

HC
O
H3C3
O

CH
CH3 3

CH
CH3 3
O

OH
CH3 OH
CH3

CLARITROMICINA

OH
OH

OH
OH
CH
CH3 3

HC
H3C3
O

15C

CH
CH3 3

O
O

HO
HO
O

HC
H3C3

CH3
N CH3

O
CH
CH3 3

HC
H3C3 O
O

CH
CH3 3

CH
CH3 3
O

OH
CH3 OH
CH3

AZITROMICINA

Anillo lactona macrocclico


Desosamina
Clanidosa
3

CLASIFICACIN DE
MACRLIDOS
Qumicamente hay 3 grupos de macrlidos:
1. Anillo lactnico con 14 tomos:
Eritromicina, Oleandomicina, Roxitromicina,
Claritromicina, Diritromicina y Fluritromicina.
2. Anillo lactnico con 15 tomos:
Azitromicina
3. Anillo lactnico con 16 tomos:
Espiramicina, Josamicina, Midecamicina y
Rokitamicina
4

MECANISMO DE ACCIN
MACRLIDOS

Bacteriosttico/ Bactericida:

Depende:

Concentracin que alcance en el lugar de la infeccin


Especie bacteriana sobre la que actan
Tamao del Inculo
Sensibilidad
Fase de crecimiento que se encuentre la bacteria
Requieren 2-4 veces la CMI para conseguir Concentracin mnima
Bactericida (CMB), y esta concentracin debe mantenerse durante el
tiempo suficiente

MECANISMO DE ACCIN

Se

concentran

dentro

macrfagos

de

los
PMN,

lo que resulta favorable para el


tratamiento de infecciones producidas
por patgenos intracelulares.

Mecanismos de resistencia
1.- Resistencia Intrnseca.- Es un mecanismo
natural de las enterobacterias mediante el cual el
macrlido no atraviesa la membrana bacteriana
debido a un efecto de permeabilidad.
2. Modificacin del ARN Ribosomal.- Se halla
mediado por plsmidos o transposones que codifican
una metilasa que modifica el ARN ribosomal, alterando
la afinidad por el antibitico. Este mecanismo de
resistencia puede ser inducible o constitutivo.

Mecanismos de
resistencia
3. Bomba de eflujo.- Se desarrolla a travs
de una bomba que expulsa activamente al
antibitico del interior bacteriano. Este
mecanismo es especfico en contra de los
macrlidos de 14 y 15 tomos.
4. Modificacin enzimtica. - Se ha planteado
que las enterobacterias producen una
estearasa que modifica, por hidrlisis, la
estructura qumica de los macrlidos .
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ERITROMICINA

Fue el primer macrlido descubierto, es el ms utilizado

y sirve de patrn para comparar a los dems.


Los inconvenientes, son la necesidad de cuatro tomas

al da y a la rpida inactivacin en el medio cido del


estmago.
La forma tradicional de resolver este ltimo problema

es

administrarla

en

forma

de

susceptibles de ataque por el cido.

steres,

menos

ERITROMICINA
Administracin oral .Eritromicina base: Inactivada por jugo gstrico.
Presentacin capa entrica.
steres: estearato, estolato, etilsuccinato,
etinilsuccinato
(mejor estabilidad en medio cido y facilitar
absorcin).
Estolato (No afecta pH gstrico, no afecta
alimentacin, pero puede producir en raros casos
ictericia colesttica reversible).
DOSIS
1 2 g/da
30 50 mg/kg/da Fraccionada cada 6
horas

ERITROMICINA

Administracin IV: Gluceptato de eritromicina


Lactobionato de eritromicina
DOSIS
0.5 1 g cada 6 horas

ESPECTRO
ANTIBACTERIANO
ERITROMICINA:

ERITROMICINA:

Gram positivo:
Streptococcus.:

S. pyogenes.

S. pneumoniae.

S. viridans.
Listeria monocytogenes.
Corynebacterium diphtheriae
Bacillus anthracis.
Propionabacterium acne.

Gram Negativo:
N.gonorrhoeae y N.
meningitidis.
Moraxella catarrhales.
Bordetella pertussis.
H. Influenzae.
Campylobacter jejuni.

ERITROMICINA:

Otros:

Legionella
pneumophila.
Mycoplasma
pneumoniae.
Chlamydia pneumoniae.
Ricketsia.

Actinomyces.
Treponema pallium.
Borrelias.
Mycobacterium
oportunistas.

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ESPECTRO
ANTIBACTERIANO
Claritromicina:
Ms activo :
Mycobacterium aviumcomplex y M. chelonae,
M.leprae y H. pylori.
Frente a la mayora de
cocos grampositivos es
algo ms activa que la
eritromicina.
14-hidroxi-claritromicina,
es ms activo que el
producto original frente a
H. influenzae y

M.Catarrhalis

Azitromicina:
Es algo menos activa que
eritromicina frente a BGP ,
pero es varias veces ms
activa frente a BGN:
Vibrio cholerae,
Campylobacter
spp.,Neisseria
spp.,Moraxella spp., H.
Influenzae,Brucella spp.,
Pasteurella spp., Eikenella
y algunas enterobacterias
(Escherichia
coli,Salmonella spp., 15

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USOS CLNICOS
eritromicina
Infecciones respiratorias:

Infecciones por Mycoplasma pneumoniae.


Enfermedad
pneumoniae,

de

los

legionarios:

Legionella

Legionella micdadei

Infecciones de transmisin sexual:

Chlamydia trachomatis

N. gonorrhoeae

Ureaplasma urealyticum
Difteria en estado de portador agudo o crnico.
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USOS CLNICOS eritromicina


Tos ferina por Bordetella pertussis.
Gastroenteritis por Campylobacter jejuni
Pacientes alrgicos a Penicilina:
Infecc. Por estreptococos(faringitis,escarlatina,

erisipelas por Streptococcus pyogenes).


Infecciones por Clostridium tetani
Infecciones por Treponema pallidum
Infecciones por estafilococos (alternativo 2
eleccin).
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USOS CLNICOS claritromicina


Faringitis y amigdalitis: Strep. pyogenes.
Sinusitis maxilar aguda: S. pneumoniae, H.
influenzae, M. catarrhalis.
Exacerbaciones agudas de bronquitis crnica: M.
catarrhalis, S. pneumoniae, H. influenzae.
Neumona: S. pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.
Infecciones de piel no complicada: Staph. aureus o
Strep. Pyogenes.
Profilaxis y tratamiento de enfermedades diseminada:
Mycobacterium complex.
Otitis media aguda: H. influenzae, M. catarrhalis, S.
pneumoniae.
Erradicacin H. pylori para reducir riesgo de ulcera
recurrente duodenal.
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USOS CLNICOS azitromicina


Exacerbaciones bacterianas agudas de EPOC: H. influenzae, M.
catarrhalis, S. pneumoniae.
Infecciones de piel no complicada: Staph. Aureus o Strep.
Pyogenes, Strep. agalactiae.
Terapia de 2 lnea para faringitis o amigdalitis: S. pyogenes.
Neumona adquirida en la comunidad: Chlamydia pneumoniae,
H. influenzae, Mycoplasma pneumoniae, S. pneumoniae.
Uretritis no gonoccica o cervicitis: Chlamydia trachomatis.
Enfermedad plvica inflamatoria: C. trachomatis, N. gonorrhae
o Mycoplasma homis.
Otitis media, amigdalitis, Chancroide.
Prevencin de la diseminacin Mycobacterium avium comples
en pacientes con HIV avanzada.

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FARMACOCINTICA eritromicina
ABSORCIN:
Eritromicina base: Inestable en medio cido, absorcin variable.
Eritromicina base se adm. como formas farmacuticas recubiertas, o

emplean steres o sales cidas ms estables.


Alimentos reducen la absorcin de la base.
Absorcin de steres (etilsuccinato) es ms segura y ms rpida, y su

abs. resulta poco afectada por los alimentos.


METABOLISMO:
Heptico: va desmetilacin. La mayor parte del antibitico se

acumula en los fagolisosomas debido al carcter cido de estas organelas


En medio cido el macrlido se ioniza (protonacin), la forma ionizada
no difunde a travs de la membrana lipdica y queda atrapada en el
fagolisosoma.
21

FARMACOCINTICA eritromicina
DISTRIBUCIN:
Ampliamente en todos los tejidos y lquidos del organismo; atraviesa

difcilmente la BHE y las Cc en el LCR son bajas.


Cc relativamente elevadas en el hgado y el bazo, se absorbe algo en

linfocitos PMN y los macrfagos.


Eritromicina base se une a 70 75% a protenas. Eritromicina estolato

se eleva en un 95%.
Atraviesa barrera placentaria: Cc plasmtica fetal es del 5 al 20% de la

madre. Elimina por leche materna.


Vd: 0.72 L/Kg.

EXCRECIN:
Principalmente por Bilis.
Urinaria (2% al 15% como droga inalterada).
Vida media eliminacin: 1.5-2 hrs; enfermedad renal: 5-6 hrs
MARTINDALE - 2005

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FARMACOCINTICA claritromicina
ABSORCIN:
Absorbe rpidamente en el tubo digestivo; la biodisponibilidad

del frmaco es aprox. 55%.


Los alimentos retrasan pero no afectan la completa absorcin.

DISTRIBUCIN:
Amplia excepto LCR y las Cc en los tejidos superan a las

plasmticas, debido en parte a la penetracin a fagocitos y


macrfagos.
Detecta en leche materna.
Unin a protenas plasmticas es baja,
Vd: 3.5 L/Kg.
MARTINDALE - 2005

23

FARMACOCINTICA claritromicina
METABOLISMO:
Metabolito activo: 14-hidroxi claritromicina; 2veces ms actividad

contra H. influenzae que la claritromicina.


EXCRECIN:
250 mg c/12hrs: 20% eliminada orina sin cambios.

500 mg c/12hrs: 30% eliminada orina sin cambios.


10 15% droga se excreta como metabolito.
TVM metabolito es dosis dependiente:

5 6hrs con 250 mg c/12hrs.


7hrs con 500 mg c/12hrs.
MARTINDALE - 2005
24

FARMACOCINTICA azitromicina
ABSORCIN:

Los alimentos reducen la extensin de la


absorcin aprox. 43%. Adm. cpsulas de 1h
antes o 2hrs despus de los alimentos.
La concentracin intracelular, es particularmente
elevada y persistente, debido a que posee dos
grupos bsicos en lugar de uno como ocurre con el
resto de macrlidos.
Adems, a diferencia de otros macrlidos, mantiene
concentraciones intracelulares elevadas durante ms
de 7 das despus de la ltima dosis
MARTINDALE - 2005

25

FARMACOCINTICA
azitromicina
DISTRIBUCIN:
Rpidamente de distribuye por todo

el cuerpo y fcilmente penetra la


clula, Cc tisular > Cc plasmtica. Vd:
23 L/kg.
Penetracin LCR es pobre.
Unin protenas plasmticas 40%

.
26

FARMACOCINTICA azitromicina
METABOLISMO:
Escasa importancia a nivel del metabolismo heptico, la

mayor parte del frmaco se elimina por la bilis.

EXCRECIN:
Heces: 50% como droga inalterada.
Orina: 5 12%
TVM Terminal: 68 hrs.

MARTINDALE - 2005
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Reacciones Adversas
EFECTOS ADVEROS

ERITROMICINA

Hematolgicos
Cardiovasculares

Arritmias ventriculares,
Prolongacin QT,
Torsade de pointes.

Prolongacin QT, Torsade


de pointes, taquicardia
ventricular.
Cefalea

Dolor abdominal,
nuseas, vmitos,
diarrea, colitis
pseudomembranosa..

Genitourinarios

Hepticos

Ictericia colestsica.

Dermatolgicos

Urticaria, rash

Otros

AZITROMICINA

Incrementa TP

SNC

Gastrointestinales

CLARITROMICINA

Palpitaciones, angina.
Cefalea, fatiga,
somnolencia, vrtigo.

Dolor abdominal, nuseas,


diarrea, dispepsia, colitis
pseudomembranosa..

Dolor abdominal,
nuseas, vmitos,
diarrea, flatulencia,
dispepsia, colitis
pseudomembranosa.

Elevacin BUN y
creatinina.

Candidiasis, vaginitis
nefritis.

Eleva el test funciones


hepticas.

Ictericia colestsica.
Rash,
fotosensibilidad.
Angioedema

28

29

Dosis y Vas de
administracin
Todos los macrlidos se comercializan
en presentaciones orales. Solo
claritromicina, azitromicina y
eritromicina tienen presentaciones
parenterales. La azitromicina por sus
caractersticas farmacocinticas se
puede administrar en varias
indicaciones en dosis nica o en cursos
cortos ( tres a cinco das).
30

Dosis y Vas de
administracin

31

INTERACCIONES
Son producidas por inhibir metabolismo de
otros frmacos y aumentar su
concentracin plasmtica.
Potencia los efectos de teofilina, alfentanilo,
carbamazepina, anticoagulantes,
midazolam, ciclosporina, metilprednisolona,
fenitona.
Tatro D, et al. Drug Interaction Facts.

32

33

CETLIDOS
Son derivados semisintticos de la
eritromicina
Posee un anillo lactnico de 14 tomos, y
el azcar d- desosamina unida en posicin
5.
No posee el azcar neutro L- cladinosa en
la posicin 3.

34

El primer antimicrobiano cetlido

OCH3

O
N
O
O

O
O
O

OH

Primero de una nueva familia


de antimicrobianos, los
cetlidos: Telitromicina
Especficamente diseado para
una terapia ptima de ITR
como: Neumona adquirida en
la comunidad, Sinusitis,
faringoamigdalitis resistencia
a beta-lactmicos y
macrlidos
Cetlidos una nueva adicin
al grupo de macrlidos ,
estreptograminas,
lincosamidas

El espectro cubre todos los patgenos


respiratorios relevantes
Rango CMI (mg/L)
50

OCH3

O
N

0.0080.06

S. pyogenes

0.0080.03

Estreptococos-hemolticos *

0.0080.03

H. influenzae

0.252

M. catarrhalis

0.020.25

C. pneumoniae

0.03

L. pneumophila

0.030.12

M. pneumoniae

0.0020.01

B. pertussis

0.03

S. pneumoniae

O
O
O

*CyG

OH

La actividad se extiende a S. pneumoniae


y H. Influenzae resistentes a frmacos

Penicilina G

Altamente activo contra:


S. pneumoniae resistente a

Eritromicina A (MLEB y expulsin)


OCH3

Tetraciclina

N
O
O

Ofloxacina

O
O
O

OH

Cotrimoxazol
H. influenzae resistente a
-lactmicos

Excelente penetracin tisular


Se concentra en fluido
inflamatorio.
N

Rpida penetracin en tejido


mucoso bronquial.

OCH3

O
N
O
O

O
O
O

OH

Mantenimiento de niveles
tisulares bronquiales > niveles
plasmticos.
Concentraciones en tejido
bronquial > CMI de patgenos
respiratorios

Sultan y colaboradores. 38 ICAAC 1998; Cantalloube y colaboradores. 21 ICC 1999

Conveniente terapia oral una vez al da

Regmenes de corta duracin:

OCH3

O
N
O
O

5 das para , sinusitis, amigdalitis

7 10 das para NAC

Se administrarse con o sin


alimentos

OH

Bajo potencial de interacciones


de frmaco a frmaco

O
O

Dosis oral nica de 800 mg,


una vez al da, para todas las
indicaciones de ITRs

Lenfant y colaboradores. 38 ICAAC 1998

Perfil favorable de seguridad y


tolerabilidad
Estudios preclnicos

Perfil toxicolgico similar al de


los macrlidos

Libre de efectos adversos sobre


el SNC

OCH3

Sin evidencia de teratogenicidad

N
O
O

Buena tolerancia gstrica

Experiencia en Fase I

O
O
O

OH

Buena tolerancia
Tolerabilidad similar a la de los
macrlidos
Usualmente slo efectos
secundarios leves que afectan el
tracto GI

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