NUEVOS TRATAMIENTO EN

LA DIABETES MELLITUS
Fisiopatología de la DM 2 Islote

Déficit de insulina

Páncreas
célula alfa
célula beta
Exceso de
glucagón

Menos
insulina

Menos
insulina

Hígado Hiperglucemia Músculo y grasa

Producción excesiva de
glucosa Resistencia a la insulina (menor
captación de glucosa)

Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin
Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; 2
Antidiabéticos orales
 FÁRMACOS HIPOGLUCEMIANTES
Y ANTIHIPERGLUCEMIANTES
Repaglinida
Sulfonilureas

Nateglinida

Incretinmiméticos
I -Glucosidasa

Metformina Glucemia

Glitazonas
 BG SF/Glin GTZ InhG
RI  
I   
PHG 
G Basal B +PP Basal PP

 HbA1c % 1.5-2 0.5-2 1-1.5 0.5-1

Lípidos + +/- +
Peso   
Ef. 2º Diarrea HipoG Edema Flatulencia
Efecto de la adición de un 2º fármaco
MET SF RPG NTG ACB GLZ
HbA1c

-0.5

-1

-1.5

-2
INSULINOSENSIBILIZADORES

 Acción hepática  BIGUANIDAS

Metformina

 Acción periférica  TIAZOLIDINEDIONAS

Rosiglitazona
Pioglitazona
 Biguanidas

PRO CONTRA
Insulinosensibilizador Efectos secundarios
No hipoglucemias Gastrointestinales
 Peso, CT, LDL y TG;  HDL  abs B12
Potente
Ac. láctica (9:100.000)
 Glucemia basal (60-80mg/dL)
 HbA1c 1.5-2%
Efecto en otras formas de IR
Precio
Combinaciones múltiples
Valor preventivo
Biguanidas

 Tratamiento inicial de elección (en ausencia de

complicaciones)
Glitazonas

 PPAR  superfamilia receptores nucleares

(peroxisoma-proliferator-activated receptors)
: hígado, corazón, músculo y pared vascular  fibratos
  oxidación AGL, regulación de lipoproteínas y
antiinflamatorio
 (): piel, cerebro y tj adiposo
 Cicatrización y mielinización
 : > tejido adiposo, cél  pancreática, endotelio vascular y
macrófagos
< hígado, corazón y músculo esquelético
 glitazonas
 adiponectina
Glitazonas HDL-c
LDL
AGL
glucemia
TG
MMP-9
 IS IK-6
 IS
 grasa hepática PCR
Endotelina
PAI-1

INDIRECTOS
 LIPOTOXICIDAD
 GLUCOTOXICIDAD
DIRECTOS
 REQUERIMIENTOS
PPAR-
lipogénesis INSULINA
tj graso sbc
AGL
 Masa cel-  Síntesis insulina
 Proliferación cel-  Secreción insulina
 Captación glucosa Mejora patrón secreción
 Apoptosis cel-  proinsulina

Walter H y Lübben G. Drugs, 2005;65:1-13

Glitazonas

PRO CONTRA
Fisiopatológico Efectos secundarios
Mejora IR  peso, edemas, hptxd
Preserva función  Empeora dislipemia (rosi)
No hipoglucemias Potencia
 Glucemia basal (35-40mg/dL)
Efecto en otras formas de  HbA1c 0.5-1.9%
IR Costo
Potencial protección CV Rosi  8 mg  2,3 €/c
Valor preventivo Pio  30 mg  2,2 €/c
Metf  850 mg  0,05 €/c
Limitación prescripción
 Glitazonas
Efectos secundarios más frecuentes:
 Edemas y retención hídrica  Doble riesgo ICC
  grasa subcutánea y  grasa visceral

Algunos metaanálisis han sugerido un incremento del RR

cardiovascular con rosiglitazona.
El PROACTIVE no muestra ventajas significativas frente
a placebo en riesgo CV
El riesgo/beneficio CV no está claro.
Descenso de masa ósea y  riesgo fracturas

CONSENSO: evitar el empleo de rosiglitazona

Otros fármacos
 Amilina
Péptido de 37 aa almacenado en páncreas y co-
secretado con insulina.
 Enlentece el vaciamiento gástrico.
 Regula los niveles postprandiales de glucagón.
 Disminuye el apetito
Pramlintida (análogo amylina)

 15-60 mg/comida; máx 120 mg/comida.

 Pre-comidas (3 ó 4/día)
 DM tipo 1 y tipo 2, ya en tto con insulina
 Eficacia:  modesta HbA1c (1%) y peso (0.5 kg)
 Efectos 2º: náusea, hipoglucemia
Otros fármacos:
INCRETINAS
 EFECTO INCRETINA
( INtestinal seCRETion of INsulin )

“Potenciación de la secreción de INS después de

la ingestión oral de nutrientes, por medio de unos
péptidos intestinales, llamados incretinas”

Explica el 20-60% de la secreción INS

postpandrial
 Las incretinas regulan la homeostasis de la glucosa
mediante efectos sobre la función de las células de
los islotes
Ingestión
de comida Dependiente de glucosa
 insulina la insulina
desde célula beta aumenta la
(GLP-1 y GIP) captación
periférica
de glucosa
Vía GI Liberación de Páncreas
incretinas en
el intestino cél. beta Control de la
cél. alfa glucemia
GLP-1 y GIP
activos
El aumento de insulina y
el descenso de
 Glucagón glucagón
desde células alfa reducen
la producción
(GLP-1) hepática de
Dependiente de glucosa
glucosa

Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–
372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.
El efecto incretina tras la glucosa oral
estaba reducido en la diabetes tipo 2
Controles sanos (n=8) Diabetes tipo 2 (n=14)

Glucemia venosa (mmol/L)

Glucemia venosa (mmol/L)

Glucosa oral (50 g/400 ml) Glucosa intravenosa isoglucémica

20 20

15 15

10 10

5 5

0 0
–10 –5 60 120 180 –10 –5 60 120 180
80 Efecto incretina normal 80

Insulina IR (mU/L)
Insulina IR (mU/L)

60 60 Efecto incretina reducido

40 40
*
* * * * *
20 * * * 20
*

0 0
–10 –5 60 120 180 –10 –5 60 120 180
Tiempo (minutos) Tiempo (minutos)
*p0,05 frente al valor respectivo tras la carga oral
IR=inmunorreactiva
Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52.
 Estudio en test de administración de alimento

Niveles de GLP-1 reducidos en la

diabetes tipo 2
20 TNG (n=33)
* Diabetes tipo 2 (n=54)
* * *
*
15 *
GLP-1 (pmol/L)

10

0
0 60 120 180 240
Tiempo (minutos)
*p<0,05, diabetes de tipo 2 frente a TNG
Inicio de comida en tiempo 0 y final de comida a los 10–15 minutos.
Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723.
TNG: Tolerancia Normal a la Glucosa
 Nuevas líneas de tratamiento

AGONISTAS DEL GLP-1

( “incretin mimetics” )

INHIBIDORES DE LA ENZIMA DPP-4

( “DPP-4 inhibitors”)
INCRETINMIMÉTICOS
 PREPROGLUCAGÓ
N

PS GRPP GLUCAGÓN IP-1 GLP-1 IP-2 GLP-2

GLICENTINA
PROGLUCAGÓN
OXINTOMODULINA

GRPP GLUCAGÓN IP-1 GLP-1 IP-2 GLP-2

PROGLUCAGÓN 1-61

CÉLULAS α CEREBRO Y Cª L-intestinales

GRPP
GRPP-GLUCAGÓN-IP-1: GLICENTINA
GLUCAGÓN
GLUCAGÓN-IP1: OXINTOMODULINA
GLP-1-GLP-2: MPGF
GLP-1: GLP-1 (7-36), GLP-1 (7-37)
GRPP-GLUCAGÓN: PROGLUGN
GLP-2
IP-1
Péptidos semejantes al glucagón:

exendina 3, exendina 4, exendina (9-39), GHRH, GIP,

Glicentina, GLP-1, GLP-2, oxitomodulina, secretina,
helodermina, helospectina 1, PACAP 27-38, PHI, PHM,
VIP

Los más importantes son:

GLP-1 ( glucagón like peptide-1)

GIP( gastric inhibitory peptide )
GLP-1

  secreción insulina glucosa-dependiente

  secreción somatostatina

  secreción glucagón

 Estimula proliferación de células  y retrasa

apoptosis.
 Retraso del vaciamiento gástrico y  apetito

Mejora tolerancia a la glucosa

GIP
(polipéptido insulinotropo glucosa-
dependiente)

↑ la liberación de INS dependiente de glucosa

por las células B del páncreas

Secretado por células K en duodeno y yeyuno

Los efectos del GLP-1 sobre la insulina y el glucagón se
ha visto que dependen de la glucosa en la diabetes tipo
2
15,0 Placebo
(mmol/L)
Infusión de GLP-1
Glucosa
12,5
10,0 *
7,5 * *
* *
5,0 * *
Infusión
Con hiperglucemia, el
GLP-1 estimuló la insulina
250
(pmol/L)
Insulina

200 y suprimió el glucagón.

150
100 * * * *
* * * Cuando los niveles de
50
*
glucosa eran casi
normales, los niveles
Glucagón

20
(pmol/L)

15 de insulina bajaron y
10 * * * * el glucagón dejó de
5 estar suprimido.
0 60 120 180 240

Tiempo (minutos)
N=10 pacientes con diabetes tipo 2. Los pacientes se estudiaron en dos ocasiones. Se permitió la comida y la
pauta de fármacos normales por un día entre los experimentos con GLP-1 y con placebo.
*p<0,05 GLP-1 frente al placebo
Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744.
 El GLP-1 estimuló la transcripción del gen
de insulina in vitro
GLP-1 activo

Análisis de hibridación
por manchado

Área sombreada = tres péptidos

1,0
Unidades densitométricas

GLP-1 diferentes
0,5

Trazado de las
bandas de ARNm
de insulina

Experimentos 0
realizados por 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3
triplicado Control 1–37 7–37 1–36

Drucker DJ et al Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:3434–3438.

El GLP-1 preservó la morfología de las
células de los islotes humanos in vitro
Control Células tratadas con
GLP-1

Día 1
Los islotes tratados
con GLP-1 en cultivo
pudieron mantener
Día 3
su integridad durante
más tiempo.

Día 5

Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158.

 El GLP-1 aumentó la proliferación e inhibió la
apoptosis de la célula  en ratas diabéticas
Zucker
Proliferación de célula beta Apoptosis de célula beta

2,5 30
Célula beta proliferantes (%)

célula beta apoptóticas (%)

2,0 25

Aumento de 20
1,5 1,4 veces reducción
(p<0,05) de 3,6 veces
15 (p<0,001)
1,0
10

0,5 5

0 0
Control Tratamiento Control Tratamiento
con GLP-1 con GLP-1

Estudio en ratas diabéticas Zucker que recibieron una infusión de dos días de GLP-1 o suero salino, seguida
de una prueba de tolerancia a la glucosa. Se extrajeron cortes pancráticos para medir la masa de los islotes y
la proliferación y apoptosis de la célula β.
Farilla L et al Endocrinology 2002;143:4397–4408.
Efectos incretinas GLP-1/GIP
GLP-1
 Células L, íleon y colon
  secreción I gluc-dep
 Inhibe vaciamiento gástrico
  ingesta y peso
  secreción glucagón glu-
dep.
 Efecto sobre recambio de
células beta en modelos
preclínicos.
GIP
 Células K, duodeno
  secreción I gluc-dep
 Efecto mínimo sobre
vaciamiento gástrico
 No efectos sobre ingesta y
peso
 No altera secreción
glucagón glu-dep.
 Efecto sobre recambio de
células beta en modelos
preclínicos.
 Acción
 Agonista Glucagon-like Peptide-1
 Incretin-mimético
  secreción insulina
  liberación glucagón
  glucemia B y PP
  saciedad
  ritmo de vaciamiento gástrico
 ↓ ingesta calórica y peso
 > resistencia frente a la acción de DPP-4
 Vía subcutánea, 1-2 inyecciones/día
 Análogos de GLP-1
LIRAGLUTIDE
     Arg(34)Lys(26)-(N- epsilon -(gamma-Glu(N-alpha-hexadecanoyl))-GLP-1(7-37)

EXENDINA-4
Monstruo de Gila (Heloderma Horridum y H suspectum)
Indicaciones

 DM2
 Asociado a metformina, SF o ambos.

 Precaución con DM 1 con afectación renal

o gastrointestinal.
ESTUDIOS EN TERAPIA COMBINADA

EXANETIDA+SF EXANETIDA+MET EXANETIDA+iNS

↓HbA1c +/- 0.8% +/- 0.8% +/- 1.11%

↓ peso 1.6kg – 2.8kg

↓glucemia Postpandrial

Efectos 2º Hipoglucemias Náuseas Efectos Gis

1) EXANETIDA con MET ó SF ó AMBAS en DM2 mal controlados durante 30 semanas.

2) EXANETIDA con INS glargina en DM2 inadecuadamente controlados con ADOs, durante
26 semanas.
EFECTOS ADVERSOS
 Comunes
Náusea (44%)
Vómitos (13%)
Diarrea (13%)
Mareo(9%)
Cefalea (9%)
Dispepsia (6%)
 Serios
 Hipoglucemia con SF
5mcg: (14.4%)
10mcg: (35.7%)
ANÁLOGOS GLP-1 de larga duración

 EXENATIDE-LAR (Vida ½: 2 semanas)

Ensayo randomizado: 0.8 or 2.0 mg/sbc/sem, 15 sem: 

A1C -1.4 y -1.7 %. Objetivo A1C ≤7 % conseguido en
36 y 86%
Ensayo de no inferioridad 30 sem. Exenatide-LAR vs
Exenatide: similar control.

 LIRAGLUTIDE:
Dosis única.
INHIBIDORES DPP-IV
 Dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4)

C C
N N

• La DPP-4 es una serina-proteasa de la familia enzimática de las prolil-

oligopeptidasas que se encuentra en dos formas
– Unida a la membrana (se expresa ampliamente)
– Soluble
Evans DM IDrugs 2002;5:577–585; Drucker DJ Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87–100; Rasmussen HB et al Nat Struct Biol 2003;10:19–25.
 INHIBIDORES DE LA DPP-4:

Inhiben la
acción de DPP4

↑ acción de GLP-1
( basal y postpandrial )

No reducción de peso
Vía oral, 1-2 tomas, actuando >16horas

Sitagliptina y Vildagliptina
 La inhibición in vitro e in vivo de la DPP-4 aumenta los niveles
de las incretinas GLP-1 y GIP biológicamente activas

Comida Inhibidor de la DPP-4

Enzima
Liberación
DPP-4
intestinal de
GIP y GLP-1

GIP (3–42)
GIP (1–42) Degradación rápida
GLP-1 (9–36)
GLP-1 (7–36) (minutos)

Acciones del
GIP y el GLP-1

Deacon CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372;
Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141.
Características

 Inhibe dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4),

enzima que degrada incretinas.
 Incretinas   secr. insulina y 
secr.glucagón
  concentraciones incretinas  prolonga
sus efectos glucémicos.
 Oral
Efectos secundarios:

Náuseas y vómitos ( 1.4%)

Estreñimiento o diarrea ( 3% )
Dolor abdominal ( 2.3% )
Faringitis
Mialgias y/o artralgias
Lesiones cutáneas.

Posibles efectos 2º a largo plazo:

Inflamación neurogénica, aumento de la presión arterial,

aumento de la inflamación y de las reacciones alérgicas
 Efectos Adversos 100 mg Placebo

Nasofaringitis 5.2% 3.3%

Hipoglucemia 1.2% 0.9%

Dolor Abdominal 2.3% 2.1%

Náusea 1.4% 0.6%

Diarrea 3% 2.3%
ESTUDIOS EN TERAPIA COMBINADA:

SITAGLIPTINA+MET SITAGLIPTINA+TZD SITAGLIPTINA+DOBLE T SITAGLIPTINA+INS

↓Hba1c 0.65 % 0.7 % 0.74 % 0.20 %

1) 100mg Sitagliptina + previos 1000mg MET, en DM2 mal controlados, durante 6

meses. Se mejoró
la secreción de INS.
2) 100mg Sitagliptina + previos >30mg TZDs, en DM2 mal controlados, durante 6
meses.
3) 100mg Sitagliptina + previos >4mg Sf y >1500mg MET, en DM2 mal controlados,
durante 24
semanas.
4) 100mg Sitagliptina + INS, durante 24 semanas.
INHIBIDORES DE DPP-4:
Januvia: 100mg, 1cp/día.
(MSD) Envases 28 y 56 cp (55,95 y 111,90 euros)
Sólo para terapia combinada con otros ADOs
Galvus: 50mg, 2cp/día, salvo con SU: 1cp/día.
(Novartis) Envases 28 y 56 cp (34,97 y 55,95 euros)

ANÁLOGOS DEL GLP-1

Byetta (exenatida) BYETTA 5 microgramos, P.V.P. IVA 112,40 €.

BYETTA 10 microgramos, P.V.P. IVA 133,47 €.
 CONCLUSIONES:
PROS CONTRAS

↓ HbA1c ( +/- 1%)

Similar Efectos secundarios
a otros
↑secreción INS ADOs
Mayor coste
↓ glucemia basal
No seguridad a largo
↓ glucemia postpandrial plazo

↓ peso Inyectables
(análogos
No hipoglucemias GLP-1)
(salvo con SF)
posible retraso
de apoptosis Cª B
(análogos GLP-1)
“No todo lo nuevo es siempre mejor”
 Metformina Metformina
Estilo + +
de Insulina basal Insulina intensiva
Vida
+
Metform Metformina
+
Sulfonilurea

Metformina
Metformina +
+ Pioglitazona
+
Pioglitazona
Sulfonilurea
Metformina
+
Agonistas GLP-1 Metformina
+
Insulina basal
 NICE

HbA1c  6.5% tras intervención

estilo vida

Considerar SF si:
METFORMINA No hay sobrepeso
Metformina no tolerada
Se necesita rápida respuesta terapéutica
HbA1c  6.5%

Considerar secretagogo de acción rápida si estilo de vida

METFORMINA irregular.
+ Considerar inh DPP-IV o glitazona si riesgo de hipoglucemia o
SF no tolerada.
SULFONILUREAS

Considerar inh DPP-IV o glitazona si insulina no es posible

HbA1c  7.5%
Considerar añadir exenatide si IMC  35

METFORMINA Intensificar pauta de insulina

+ Considerar glitazona ha demostrado efecto hipoglucemiante
marcado o altas dosis de insulina.
SULFONILUREAS
+
INSULINA
TRATAMIENTOS FUTUROS
 DAPAGLIFLOZINA:
 Inh. cotransportador 2 de sodio-glucosa que actúa
regulando la reabsorpción renal de glucosa(SGLT2).
  GB, GPP, la HbA1c, y el peso del paciente.
 Efectos 2º: estreñimiento, diarrea, dolor de cabeza,
nauseas, e infecciones
 SIRTUIN:
 Familia de enzimas (SIRT 1-7): activación/inhibición
genómica  envejecimiento: diabetes, enfermedades
neurodegenerativas y cáncer
 Agentes activadores SIRT 1 (SRT-501) diabetes tipo 2
(G, adiposidad, peso; IS, tolerancia a ejercicio)
 Agentes inhibidores SIRT 2: Parkinson