ENFERMEDAD POR PRIONES

Jesús David Sendoya Vargas

20161144588
Fisiopatología
 Orden del Día
1. ¿Qué es un prion?
2. ¿Cómo empezó el estudio de los priones en la enfermedad de Scrapie?
3. Descubrimiento de la proteína prion PRNP
4. Estructura génica y proteica del PrP
5. Comienzo de estudio de enfermedades por priones en humanos
6. Barrera inter-especies
7. Multiplicación de priones
8. Enfermedades causadas por priones
9. Enfermedad de Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
10. Bibliogafía
¿Qué es in prion?

Priones (partícula infecciosa proteínica)

Agente infeccioso diferente a bacterias, hongos, virus en estructura y
enfermedad. Consiste en solo UNA proteína prion mal-plegada que
transmite la enfermedad propagando su conformación anormal a la
proteína prion normal

Es una proteína codificada en el gen PRNP

¿Cómo empezó el estudio de los priones en la enfermedad de Scrapie?

Signos y Síntomas de Enf. De Scrapie: ataxia,

pérdidad de peso, raspados constantes, anorexia,
NO Purificación letargo, MUERTE

Sin proteína?

Purificación POSIBLE ESTRUCTURA:

1. Proteína envolviendo un ácido nucleico (virus)
2. Proteína asociado a un polinucleótido pequeño
3. Proteínas SIN ácidos nucleicos
Modificación de ác. nucleicos

Resistencia?
POSIBLE FORMA DE REPLICACIÓN:
1. Forma vírica
Inactivación por radiación 2. Síntesis de polipéptidos en ausencia de un
iónica y luz ultravioeta molde de ácidos nucleicos
3. Modifiación post-traduccional de proteínas
Prion existentes
purificado

Nucleasas, hidroxilamina,
psoralens, Zn
DESCUBRIMIENTO DE LA PROTEÍNA PRION (PRP)

Casos Controles

PrP está codificada en un gen

Proteína resistente a
proteasa de 27-30 kD
llamada PrP 27-30
cromosomal y NO en un ácido
nucleico en la partícula
Ausencia de PrP27-30
infecciosa del prion Scrapie

Purificación y determinación de
secuencia de PrP en genoma

La enfermedad cursa con valores

de PrP mRNA constantes

Esto quiere decir que hay

presencia de PrP normal

PrP normal pesa 33-35 kD (PrPC) y

es sensible a proteasas. PrP 27-30
es el core de PrPC NO sensible a
proteasas PrPSC
Estructura del gen PrP y proteína

Amino T. Carboxil T.
PrP humana de 253 a.a.

Se clivan Secuencias señal (SS) de 22 a.a. en amino

terminal durante biosíntesis por el RE y 23 a.a. del
carboxilo terminal y se añade fosfolípido de glycoinositol
25 37 181 197 Ser231 (GPI)
Cys179 Cys214 Modificaciones NO conocidas en los residuos de
arginina en los codones 25 y 37 en PrPsc (lleva a la
pérdida de la señal de arginina) y UN solo cambio en
codón 25 en PrPc
Común para ambas isoformas
PrPSC o PrP 27-30. Se crea por proteólisis limitada de
67 a.a. en el amino terminal que deja un core
resistente a proteasas de 141 a.a.

STE: Efector de parada de transferencia ¿PrPSc es igual o no a la misma parte de la

TM: Dominio transmembrana PrPC y esto influye en la infectividad de
AH: Alfa hélice anfipática priones?
SS: Secuencia señal hidrofóbica
X: modificaciones desconocidas
1. El PrP está localizado en el Brazo corto del cromosoma 20 humano y homólogo en cromosoma 2 de ratón significa
que existían antes de la especiación humana
2. Todo el marco del gen PrP está contenido en un solo exón eliminando la posibilidad de formas variantes por splicing
alternativo del RNA, pero SIN excluir modificaciones postraduccionales
COMIENZO DE ESTUDIO DE ENFERMEDADES POR PRIONES
El sindrome Gerstmann- Al principio se Se han encontrado
Straussler-Scheinker pensó que era de 6 a 9 repeticiones
causado por priones. Es un una enfermedad de octarepeats en el
transtorno genético de genética codón 53 en familias
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
mutación en codón 102 PrP heredable con ECJ

Mutación inducida del codón 102

Las personas con ECJ sin
historial familiar podría ser
por mutaciones
espontáneas en el gen PrP

Familias Libias, judías, Eslovenia

tienen mutaciones en el codón
200 del gen PrP con un patrón
de herencia autosómico
dominante
LA OVEJA SÍ TENÍA PARTE DE LA CULPA
Barrera interespecies
Es capaz de infectar algunas especies y las otras NO
 Ratones enfermos (con PrPSc de Rsuizo)
Ratones enfermos (con PrPSc de Rsuizo)
[HaPrPc] con inóculo

106 ID50 Unidades

Ha

Ratones enfermos (Con PrPSc de Ha) Ratones enfermos (Con PrPSc de Ha)

107 ID50 Unidades

Rsuizo [HaPrPSc] con inóculo

Materia blanca

Materia blanca
1. Ratones Tg tuvieron menos tiempo de incubación NonTg: Ratón SIN PrP de Hamster
Tg: Ratón CON PrP de Hamster (Tg69 y Tg71 =2 a 4 copias, Tg81= 30 a 50,
2. C
El tiempo de incubación es inverso al HaPrP en ratones Tg Tg7= >60 )
Días de incubación: Desde la inoculación hasta la disfunción neurológica
3. Las concentraciones de HaPrPSc Fueron similares en ratones Tg
4. En los ratones Tg inyectados con inóculo de PrPSc de ratón suizo SOLO se produjo priones iguales al inóculo
5. En ratones Tg inyectados con inóculo de HaPrPSc SOLO se produjo Priones iguales al inóculo
6. Los priones de novo revelan el origen genético
7. La neuropatología de los ratones Tg es determinada por el origen génico del inóculo
 Amplificación cíclica mal plegada de proteínas (PMCA)
1. El PrPSc con el que se empezó la amplificación puede ser eliminada
2. Los priones creados in vitro son infectantes para los animales salvajes
3. Los nuevos priones resultantes del cruce de la barrera interespecie tienen nuevas
cadenas que propablemente les permite su infectividad

El agente proveniente de una

QUE?
¿POR
Poco PrPSc + Excesivo PrPC
especie SOLO puede infectar un
número limitado de otras especies
Incubación + sonificación

Propagación de priones autocatalítica La variante de CJD se dio por cruce inter

especie de la encefalopatía espongiforme
bovina transmitida al humano, felinos,
Priones in vitro con primates, gatos domésticos SALUD
nuevas cadenas PÚBLICA

Nuevos priones con nuevas cadenas y más infecciosos

¿Y AHORA LA CULPA SÍ ES DE LA VACA?
Multiplicación de priones

Modelo de DOS Modelo de UN Síntesis de prion en Scrapie aislado o cepas Heredados en ratones y
componentes de Prion componentes de Prion ratón transgénico en hamsters o ratones. humanos
El prion tiene un Los priones carecen de HaPrPSc (círculos) se Muchos PrPSc (dímero o Moléculas mutadas de
elemento secundario ácidos nucleicos. PrPSc unen al HaPrPC trímero) se unen a PrPC PrPC (cuadrados)
(ácido nucleico) que se se une al PrPC (blanco) llevando a la y restringen los podrían iniciar una
une al PrPC y los formando síntesis de HaPrPSc . cambios para conversión hacia PrPSc .
estimula para que se heterodímeros que Uniéndose a RsuizoPrPC convertirse en PrPSc Una vez estos son
convierta en PrPSc funcionan como No se produce PrPC . (Actúa de modelo por producidos, aumetan la
intermedios de Barrera interespecie. foldasas o chaperonas) producción de más
replicación en la PrPSc
síntesis de PrPSc .
Repeticiones de este
ciclo llevan a elevar
concentración
Es capaz de inducir el
mal-plegamiento de
una proteína normal
Enfermedades
causadas por
priones
1. Fatales
2. Infecciosas
3. Neurodegenerativas
4. Afectan humanos y otras especies
Adquirida por humano

Adquirida por Bovinos/ transfusión

Genética
Hay una predisponibilidad Esporádica
genética en algunos con
Genética
reemplazo de aminoácidos u
Genética
homocigotos en codones (129)
Adquirida por humano
¿Cómo alcanzan el SNC las enfermedades transmisibles?
Se transmite por tranfusiones

Primer lugar de replicación del prión

Si se extirpan se retrasa la encefalopatía

Folicular

CD11c+

Vagotomía
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
• Descrita por primera vez en 1920 por el neurólogo Hans C. Y
posteriormente por Alfons J.

Hans Gerhard Creutzfeldt Alfons Maria Jakob

 Clasificación de
la CJD

MM1 MM2 MV1 MV2 VV1 VV2

Codón 129 Codón 129 Codón 129 Codón 129 Codón 129 Codón 129
(M/M) (M/M) (M/V) (M/V) (V/V) (V/V)
Cepa prion (1) Cepa prion 2 Cepa prion 1 Cepa prion 2 Cepa prion 1 Cepa prion 2

Tipo MM2 Tipo MM2

cortical talámico

M= metionina
V= valina
Subtipos clínicos
Curso típico clínico de la enfermedad
Características neuropatológicas

1. Cambios espongiformes en la materia gris (Primer cambio)

2. Gliosis (Astrocitois hipertrófica) (Segundo cambio)
3. rarefacción neuropilo (Tercer cambio)
4. Pérdida neuronal (Cuarto cambio)
5. Depósitos de PrP
6. Atrofia cerebral macroscópica (estadíos crónicos)
7. Hipocampo reservado
8. Afectación severa de la neocorteza
• Atrofia severa de corteza
cerebral, ganglios basales,
tálamos y sustancia
blanca.
• Dilatación ventricular
bilateral
Cambio espongiforme
observado en paciente con
CJD.
Vacuolas con bordes
definidos
Agregados PrP con
anticuerpo PrP
1. Difuso
2. Perivacuolar
3. Tipo grueso
ESTADÍOS CORTICALES DE LA ENFERMEDAD
 Bibliografía
1. Crossing the Species Barrier by PrPSc Replication In Vitro Generates Unique Infectious Prions Joaquın Castilla et al.
2. Collinge, J., Sidle, K.C., Meads, J., Ironside, J., and Hill, A.F. (1996). Molecular analysis of prion strain variation and the
aetiology of ‘new variant’ CJD. Nature 383, 685–690.
3. Creutzfeldt-Jakob disease Yasushi Iwasaki
4. Medscape Creutzfeldt-Jakob disease
5. Emerg Infect Dis. 2012 Jun; 18(6): 901–907., doi: 10.3201/eid1806.120116, PMCID: PMC3358170, PMID: 22607808
Iatrogenic Creutzfeldt-Jakob Disease, Final Assessment
6. Prions in the Urine of Patients with Variant Creutzfeldt–Jakob Disease Fabio Moda et al.