LA RUTA DEL SHIKIMATO:

AMINOÁCIDOS
AROMÁTICOS Y
FENILPROPANOIDES

Por: Rubén Darío Ramírez Montoya

1
 INTRODUCCIÓN

La vía del shikimato provee una ruta para compuestos

aromáticos, particularmente los AA aromáticos: L-fenilalanina,
L-tiroxina y L-triptófano. Esta vía es empleada por
microorganismos y plantas, pero no por animales.

Un intermedio central en la vía es el ácido shikimico, un

componente que ha sido aislado de especies de Illicium
(“shikimi” Japonés) muchos años antes que su rol en el
metabolismo haya sido descubierto.

2
 INTRODUCCIÓN

El ácido shiquímico es un precursor de:

•los aminoácidos aromáticos Fenilalanina y tirosina,

•Indol, derivados del indol y el aminoácido aromático
triptófano,
•Alcaloides y otros metabolitos aromáticos
•taninos, flavonoides, y lignina.
3
 INTRODUCCIÓN

Este compuesto fue aislado en 1885 y su

intervención en la bioformación de fenoles
naturales fue establecida en 1955

Shikimic Acid as a Precursor in Lignin

Biosynthesis. Nature 175, 688 - 689 (16 April
1955)

4
INTRODUCCIÓN

5
 AMINOÁCIDOS AROMÁTICOS Y
ÁCIDOS BENZOICOS SIMPLES
• La vía del shikimato empieza con un
acoplamiento de fosfoenolpiruvato (PEP) y D-
eritrosa 4-fosfato para obtener una especie de 7
carbonos: Ácido 3-desoxi-D-arabino-
heptulosonico 7-fosfato (DAHP)
Reacción
aldólica

E1

6
E1: DAHP sintetasa
 AMINOÁCIDOS AROMÁTICOS Y
ÁCIDOS BENZOICOS SIMPLES

Eliminación de HOP

Esto representa una simplificación excesiva. La

eliminación de ácido fosfórico en realidad sigue una
oxidación de NAD+- dependiente del hidroxilo central,
y este vuelve a formarse en una reacción de
reducción dependiente de NADH sobre el compuesto
de carbonilo intermedio, antes de la reacción
aldólica. Todos estos cambios se producen en la
presencia de una sola enzima. 3-deshidroquinato
sintetasa

E2: 3-deshidroquinato sintetasa 7

NAD+: Nicotinamida adenina dinucleótido
 AMINOÁCIDOS AROMÁTICOS Y
ÁCIDOS BENZOICOS SIMPLES

• Luego de la eliminación de
ácido fosfórico del DAHP Reacción
se presenta una reacción aldólica

aldólica intramolecular
para generar el primer
intermediario carboxiclico
ácido 3-deshidroquinico. Ác. 3-deshidroquinico

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 AMINOÁCIDOS AROMÁTICOS Y
ÁCIDOS BENZOICOS SIMPLES

Ác. shiquimico Ác. 3-deshidroshiquimico Ác.3-deshidroquínico Ác. quínico

Encontrado en forma
libre o en combinación
con alcaloides
como la quinina

E3: 3-deshidroquinasa E4: shikimato deshidrogenasa

9
E5: quinato deshidrogenasa
AMINOÁCIDOS AROMÁTICOS Y
ÁCIDOS BENZOICOS SIMPLES

Deshidratación

Ác. 3-deshidroshiquimico

Oxidación y
Enolización enolización

Ác. protocatecuico Ác. gálico

E6: 3-deshidroshikimato deshidratasa 10

 AMINOÁCIDOS AROMÁTICOS Y
ÁCIDOS BENZOICOS SIMPLES
Fosforilación Adición nucleofílica Eliminación de HOP

Ac. shikimico Ac. Shikimico 3-fosfato

Eliminación de
HOP

Ac. corísmico EPSP

E1: shikimato quinasa E2: Ácido 5-enolpiruvilshikimico 3-fosfato (EPSP) sintetasa

11
E3: corismato sintetasa
 AMINOÁCIDOS AROMÁTICOS Y
ÁCIDOS BENZOICOS SIMPLES

Eliminación con estereoquímica syn de ácido pirúvico como ácido enolpirúvico

Ác. 4-hidroxibenzoico Ác. corísmico

E1: corismato liasa (con este tipo de enzimas se forman frecuentemente anillos)
12
 AMINOÁCIDOS AROMÁTICOS Y
ÁCIDOS BENZOICOS SIMPLES
Los ácidos 2,3-dihidroxibenzoico (producido por microorganismos y no por plantas)
y salicílico son derivados del ácido isocorísmico.

Isomerización Eliminación

Ác. isocorísmico Ác. salicilico

Ác. corísmico

 La isomerización involucra una reacción tipo

SN2. Una molécula de agua como nucleófilo
atacando al sistema diénico, desplaza el
grupo hidroxilo.

E2: isocorismato sintetasa E3: salicilato sintetasa 13

 AMINOÁCIDOS AROMÁTICOS Y
ÁCIDOS BENZOICOS SIMPLES

isocorismato
La cadena lateral de Ác. isocorísmico es
eliminada, primero por hidrólisis, luego
deshidrogenación de 3-hidroxi a 3-ceto,
seguido de enolización y formación del
anillo aromático.

Ác. 2,3-dihidro-2,3-dihidroxibenzoico Ác. 2,3-dihidroxibenzoico

E8: isocorismatasa 14
E9: 2,3-dihidro-2,3-dihidroxibenzoato deshidrogenasa
 AMINOÁCIDOS AROMÁTICOS Y
ÁCIDOS BENZOICOS SIMPLES
El ácido 2,3-dihidroxibenzoico es uno de los componentes del agente quelante
de hierro (sideróforo) denominado enterobactina encontrado en Escherichia
coli y mucha otras bacterias Gram negativas. Este compuesto juego un papel
importante en el crecimiento bacteriano, dado que hace disponible las
concentraciones mínimas de hierro. Químicamente la enterobactina está
compuesta por tres moléculas de ácido 2,3-dihidroxibenzoico y tres del AA L-
serina, en forma de triester cíclico.

15
Ácido 2,3-
L-serina
dihidroxibenzoico

Enterobactina como quelante de

hierro

El ácido 2,3-dihidroxibenzoico y la serina se activan a través de un ATP, antes de la unión con

el complejo de la enzima a través de un enlace tioéster. Un enlazador fosfopanteteína Enterobactina
también se utiliza. Son catalizados Los pasos de formación de lactona, con una lactonización
intramolecular final para dar el trímero, que se libera de la enzima 16
 AMINOÁCIDOS AROMÁTICOS Y
ÁCIDOS BENZOICOS SIMPLES

Los compuestos aminados análogos a los

ácidos fenólicos son producidos desde el L-glutamina
ácido corísmico por transformaciones en las Ác. corísmico
cuales amoniaco - aportado por la E4
glutamina- actúa como nucleófilo. El ácido
corísmico puede ser aminado en el : Aminación C-4
1. C-4 para dar ácido 4-amino-4-desoxi
corísmico y luego el ácido p-amino Ácido 4-amino-4-desoxicorismico
benzoico (PABA).
2. C-2 para obtener - el análogo del ácido
isocorísmico- el ácido 2-aminobenzoico Eliminación syn
(ácido antranílico)
Ác. p-aminobenzoico

E4: 4-amino-4-desoxicorismato sintetasa/glutamina aminotransferasa

17
E5: 4-amino-4-desoxicorismato liasa PLP: piridoxal fosfato
 AMINOÁCIDOS AROMÁTICOS Y
ÁCIDOS BENZOICOS SIMPLES

Los compuestos aminados análogos a los

ácidos fenólicos son producidos desde el L-glutamina
ácido corísmico por transformaciones en las Ác. corísmico
cuales amoniaco - aportado por la E4
glutamina- actúa como nucleófilo. El ácido
corísmico puede ser aminado en el : Aminación C-4
1. C-4 para dar ácido 4-amino-4-desoxi
corísmico y luego el ácido p-amino Ácido 4-amino-4-desoxicorismico
benzoico (PABA).
2. C-2 para obtener - el análogo del ácido
isocorísmico- el ácido 2-aminobenzoico Eliminación syn
(ácido antranílico)
Ác. p-aminobenzoico

E4: 4-amino-4-desoxicorismato sintetasa/glutamina aminotransferasa

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E5: 4-amino-4-desoxicorismato liasa PLP: piridoxal fosfato
 AMINOÁCIDOS AROMÁTICOS Y
ÁCIDOS BENZOICOS SIMPLES

Los compuestos aminados análogos a los

ácidos fenólicos son producidos desde el L-glutamina
ácido corísmico por transformaciones en las Ác. corísmico
cuales amoniaco - aportado por la E4
glutamina- actúa como nucleófilo. El ácido
corísmico puede ser aminado en el : Aminación C-2
1. C-4 para dar ácido 4-amino-4-desoxi
corísmico y luego el ácido p-amino Ác. 2-amino-2-desoxi-isocorísmico
benzoico (PABA).
2. C-2 para obtener - el análogo del ácido
isocorísmico- el ácido 2-aminobenzoico Eliminación syn
(ácido antranílico)

Ác. antranílico
E6: 2-amino 2-desoxi isocorismato sintetasa 19
E7: 2-amino 2-desoxi isocorismato liasa
 AMINOÁCIDOS AROMÁTICOS Y
ÁCIDOS BENZOICOS SIMPLES
Formación de Indol y triptófano

En un proceso de múltiples reacciones, el anillo

indólico se forma por incorporación de dos átomos
de carbono aportados por el fosforribosil
difosfato, con pérdida de carboxilo en el
antralinato. El resto de carbonos son removidos
por una reacción retro-aldólica. Luego la
estructura indólica es modificada por la
incorporación de L-serina, reacción catalizada por
el complejo enzimático triptófano sintetasa

Importancia: En la década de 1930, el interés por el indol se intensificó cuando se conoció que el
núcleo indol está presente en muchos alcaloides, así mismo en el triptófano y las auxinas, y se 20
mantiene todavía como tema de investigación activa
 AMINOÁCIDOS AROMÁTICOS Y ÁCIDOS BENZOICOS
SIMPLES

SN2

Ác. antranílico

Tautomería
Fosforribosil PP Ác. fosforribosilantranílico Iimina-enamina
Tautomería
ceto-enol

Retro-aldólica
Indol-3-glicerol P 1-(2-carboxianilino)-1-
desoxirribulosa 5-P

Indol
L-triptófano

E1: antranilato fosforribosil transferasa E2: fosforribosil antranilato isomerasa

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E3: indol-3-glicerol fosfato sintetasa E4: triptófano sintetasa
 AMINOÁCIDOS AROMÁTICOS Y
ÁCIDOS BENZOICOS SIMPLES
Volviendo a la ruta del shikimato, se La reacción es catalizada en la naturaleza por
produce un proceso de reordenamiento la enzima corismato mutasa, y aunque
singular, la transformación de ácido también puede ocurrir térmicamente, la tasa
corísmico en ácido prefénico. Esta aumenta al menos 106 veces en presencia de
reacción, denominada reordenación de la enzima..
Claisen, transfiere la cadena lateral
derivada del PEP, al C-1. La
acumulación del esqueleto C6C3 es la
base de la fenilalanina y la tirosina.

Ác. corísmico Confórmero Confórmero axial Ác. prefénico

ecuatorial

E1: corismato mutasa 22

 ceto-ácido amino-ácido

Transaminación PLP-
dependiente
Aromatización
descarboxilativa

L-fenilalanina Aromatización
Ác. fenilpirúvico
descarboxilativa

Transaminación

Ác. prefénico Ác. arogénico

E2: prefenato deshidratasa

E3: arogenato deshidratasa
E4: prefenato deshidrogenasa
E5: arogenato deshidrogenasa
E6: fenilpiruvato aminotransferasa
E7: prefenato aminotransferasa
E8: 4-hidroxifenilpiruvato aminotransferasa

23
 Transaminación

Ác. prefénico Ác. arogénico

E2: prefenato deshidratasa

Ác. 4-hidroxifenil pirúvico
E3: arogenato deshidratasa
E4: prefenato deshidrogenasa
E5: arogenato deshidrogenasa
E6: fenilpiruvato aminotransferasa
E7: prefenato aminotransferasa
E8: 4-hidroxifenilpiruvato aminotransferasa
L-tirosina
24
 ÁCIDOS CINÁMICOS
La L-fenilalanina y la L-tirosina como Cinnamomum verum
bloques C6C3, son precursores de un
amplio rango de productos naturales.
En plantas, una primera etapa es la
eliminación de amoniaco para
generar el ácido trans-cinámico. En
el caso de la fenilalanina se formaría
ácido cinámico, mientras que desde
la tirosina se produce el ácido 4-
cumárico.
Tambien puede generarse ácido 4-
cumárico por hidroxilación de ácido
cinámico en una reacción citocromo
P-450 dependiente.
25
 ÁCIDOS CINÁMICOS
Cinnamomum verum

Otros ácidos cinámicos obtenidos son el

cafeico, ferúlico y el sinápico. Estos
pueden ser encontrados en plantas en
forma libre y en un rango de formas
esterificadas, por ejemplo, con ácido
quínico como el ácido clorogénico (ácido
5-O-cafeoilquinico), con glucosa como
un 1-O-cinamoilglucosa, y con colina
como sinapina.

26
 E1: Fenilalanina amonio liasa (PAL)
E2: tirosina amonio liasa (TAL)
Eliminación de E3: cinamato 4-hidroxilasa
amoniaco E4: p-cumarato 3-hidroxilasa
E5: ácido cafeico O-metiltransferasa/
L-fenilalanina Ác. cinámico
S-adenosil-metionina (SAM)
Hidroxilación

Metilación

L-tirosina Ác. 4-cumárico Ác. cafeico Ác. ferúlico Ác. 5-hidroxiferúlico Ác. sinápico

Alcohol p-cumarílico Alcohol coniferílico Alcohol sinapílico

POLÍMEROS

LIGNANOS LIGNINA 27
 LIGNANOS Y LIGNINA
LIGNANOS: son sustancias polifenólicas, relacionadas con el metabolismo
de la fenilalanina a través de la dimerización de alcoholes cinámicos
sustituidos.
La estructura básica de estas sustancias son dos unidades C6C3 unidas por
enlaces β,β‘
Se encuentran en una gran variedad de plantas que incluyen las semillas de
lino, semillas de calabaza, ajonjolí, entre otras.

28
Inhibe la α-glucosidase,
Agente hipoglicemiante
29
 LIGNANOS Y LIGNINA
LIGNINA: Polímero de elevado peso molecular,
que resulta de la unión de varios ácidos y alcoholes
fenilpropílicos (cumarílico, coniferílico y sinapílico).
Las gimnospermas polimerizan alcohol
principalmente alcohol coniferílico, las plantas
dicotiledóneas alcohol coniferílico y sinapílico,
mientras las monocotiledóneas utilizan los tres
alcoholes. La lignina representa una gran reserva de
materiales aromáticos, principalmente sin explotar
debido a las dificultades asociadas con la liberación
de estos metabolitos.
La acción de los hongos que pudren la madera
ofrece la forma más eficaz de hacer estos
productos útiles más accesible.

30
Lignina 31
32
 REFERENCIAS
• DEWICK PAUL. MEDICINAL NATURAL
PRODUCTS A BIOSYNTHETIC APPROACH. 3ª
EDICIÓN. 2009

33
34
CATECOLAMINAS Y MELANINAS

35
 Cloranfenicol
Producidos por L-fenilalanina y L-tirosina, como bloques C6C3

El Streptomyces venezuelae fue aislado en 1947 de una muestra de tierra obtenida en

Perú. A fines del mismo año se utilizó la escasa reserva del fármaco que se disponía para
tratar un brote de tifus endémico en Bolivia y se obtuvieron resultados impresionantes.
36
PLP (PIRIDOXAL FOSFATO)

37
38
Ácido fólico

39
LIGNANOS

40
41