• Equipo 5:

• Marin González Patricia

• Romero Trenado Luis Enrique
• Saucedo Duran Karina Citlali
BIOEQUIVALENCIA Y BIODISPONIBILIDAD

 Se define la bioequivalencia como la intercambiabilidad de dos

especialidades farmacéuticas que tienen el mismo principio activo y
biodisponibilidad equivalente.
 No son sinónimos.
 La bioequivalencia implica la igualdad de efectos biológicos de dos
medicamentos, hasta el punto de poder ser intercambiados sin
modificación significativa de sus efectos (terapéuticos y adversos).
¿QUÉ GARANTÍAS OFRECE LA BIOEQUIVALENCIA?

 Cuando se emite un dictamen de bioequivalencia entre

una especialidad farmacéutica genérica (EFG) y la
especialidad de investigación original, la administración
sanitaria avala que la respuesta del paciente (eficacia
clínica) a ambas especialidades será similar.
 Por tanto se está garantizando a todos los profesionales
sanitarios que sus efectos en términos de eficacia y
seguridad serán esencialmente similares, y
consecuentemente las dos especialidades serán
intercambiables.
 ¿PARA QUÉ SIRVE LA BIOEQUIVALENCIA?

 Los estudios de bioequivalencia no se han desarrollado exclusivamente

como una herramienta para comercializar medicamentos genéricos.
 Los estudios de bioequivalencia permiten trasladar todas las garantías
de seguridad y eficacia establecidas en la investigación y desarrollo
(I+D) de una especialidad, a otra.
Criterios y requisitos generales de Intercambiabilidad
(biodisponibilidad o bioequivalencia)
NOM 177-SSA1-2013

Medicamentos.
 Las pruebas de intercambiabilidad se deben realizar con un lote de
producción, elaborado de acuerdo con la NOM-059-SSA1-2013 y que
cuente con un certificado de análisis de acuerdo a la FEUM.
 El medicamento de referencia será el indicado por la
autoridad sanitaria competente y deberá ser adquirido por
el patrocinador o por el Tercero Autorizado, contenido en
su envase original y con copia de la factura de compra.

 El medicamento de prueba y de referencia deben tener

una fecha de caducidad vigente así como un certificado
de análisis en el que se señalen las pruebas de control de
calidad realizadas.
El desarrollo de los estudios de bioequivalencia.

 Son vigilados desde la evaluación que se realiza al Tercer Autorizado.

 La autorización de los protocolos de bioequivalencia previos a la
ejecución del estudio.
 Seguimiento de la realización de los estudios a través de la COFEPRIS y
sus diferentes comisiones: Comisión de Control Analítico y Ampliación de
Cobertura (CCAyAC), Comisión de Autorización Sanitaria (CAS) y la
Comisión de Operación Sanitaria (COS).
 Reclutamiento de sujetos de investigación (voluntarios sanos o
pacientes) en la unidad clínica.
 Una sola dosis el medicamento genérico a estudiar y el medicamento de
referencia.
 Toma de muestras sanguíneas para ser cuantificadas.
 Comparación entre el medicamento de prueba y el medicamento de
referencia.
 Buenas Práctica Clínicas (BPC) y Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL).
Registro Sanitario de Medicamentos
Genéricos.
Documento requerido
 Formato Autorizaciones, Certificados y Visitas*
 Comprobante de pago de derechos, en términos de la Ley
Federal de Derechos.
La información técnica y científica del producto que
demuestre:
 La estabilidad del producto.
 Pruebas de intercambiabilidad.
 Documentación que demuestre que es el titular de la patente.
 El proyecto de etiqueta para envases primario y/o secundario.
 Certificado de buenas prácticas de fabricación del fármaco expedido
por la Secretaría o por la autoridad competente.
La información técnica y científica que demuestre la identidad y pureza
de sus componentes:
Para las materias primas
 Monografía de la materia prima y sus referencias bibliográficas.
 Métodos de Control, su validación y referencias bibliográficas.
 Certificados de análisis realizados en el laboratorio, espectros o
cromatogramas obtenidos.
Del producto terminado:
 Monografía y sus referencias bibliográficas
 Métodos de Control, su validación y referencias bibliográficas
 Certificados de análisis realizados en el laboratorio, espectros o
cromatogramas obtenidos
 Órdenes de producción de los lotes utilizados para las pruebas de
estabilidad
De los materiales de envase:
 Descripción y capacidad de los materiales de envase
primario y secundario.
 Prueba de hermeticidad del producto terminado en el
envase primario, resultados y referencia bibliográfica.
 Criterios para determinar si un medicamento deberá ser
sometido a bioequivalencia
Criterio 1 :formas farmacéuticas
-Orales de liberación inmediata de acción sistémica
- Liberación modificada
-Formas farmacéuticas en suspensión o emulsión…

Criterio 2:margen terapéutico estrecho y dosis crítica

-Margen terapéutico estrecho: se encuentra un relación entre la DL50 Y la DE50 menor a 2
-Dosis crítica: pequeñas modificaciones administradas pueden provocara reacciones adversas
graves
 Criterio 3:grupo terapéutico
-Todos aquellos medicamentos que pertenezcan a los siguiente grupos terapéuticos debido
a la necesidad de mantener concentraciones plasmáticas estables y ser utilizados en
padecimientos graves.
-antibióticos
-hormonales
-cardiotónicos
-Inmunosupresores
-hipoglucemiantes….
 Criterio 4:farmacocinética
-Medicamentos con farmacocinética no lineal
-Medicamentos sin información sobre su farmacocinética…

 Criterio 5:fisicoquímico
-Fármacos con baja solubilidad o solubilidad dependiente de la dosis
-Fármacos con polimorfismo químico

“TODOS LOS FÁRMACOS QUE SE ENCUENTREN EN LOS SUPUESTOS

ANTERIORES DEBERAN PRESENTAR UNA PRUEBA DE BIOEQUIVALENCIA”
Estudios de bioequivalencia
 Los estudios de bioequivalencia se realizan mediante ensayos clínicos controlados,
normalmente cruzados y a doble ciego, en grupo de 12 a 36 voluntarios sanos
asignados de forma aleatoria cumpliendo ciertos requisitos.

Objetivo principal de los estudios de bioequivalencia

Demostrar que dos formulaciones de un mismo principio activo presentan un
comportamiento farmacocinético tan semejante que se puede asumir ,sin riesgo a
equivocarse que presentaran efectos farmacológicos igualmente semejantes y, por lo
tanto, intercambiables.
 Por lo tanto son los estudios de biodisponibilidad los que demostraran la equivalencia entre dos
especialidades y por lo tanto serán el pilar fundamental a la hora de emitir un informe de
bioequivalencia.

 Los parámetros farmacocinéticos requeridos para determinar la biodisponibilidad de una

especialidad farmacéutica son:

-La concentración plasmática máxima(Cmax)

-El tiempo que se alcanza Cmax(Tmax)
-ABC(cuantifica la cantidad total de fármaco absorbido)
 NOM -177-SSA1-2013.Criterios y requisitos para realizar pruebas de
bioequivalencia en humanos

 Sujetos sanos o en pacientes (acorde a las características del fármaco a evaluar)

 Diseño experimental
-El efecto de la formulación pueda ser distinguido
-El procedimiento estadístico utilizado debe evitar la posibilidad de aceptar erróneamente una
bioequivalencia o negar una real
-Tamaño de la muestra(con base al objetivo del estudio)
-Tipo de diseño(cruzado o paralelo, etc.)
-Dosis única o múltiple.
-La dieta de los sujetos
-No se permite la sustitución de los sujetos de estudio.

Protocolo clínico para las pruebas de equivalencia

Debe contener lo indicado en el apéndice A(N0M-177)

Todos los datos generados deben registrase en un documento fuente en tiempo y forma;
estos datos serán trasladados a los formatos de reporte de caso
 Selección de sujetos de investigación
-Registrados en un programa de sujetos de investigación de la COPFEPRIS
-Consentimiento informado(riesgos y beneficios)
-Selección del genero(justificar)
-Remuneración en función del riesgo y tiempo empleado
-Criterios de inclusión, exclusión y eliminación
-Historial clínico(no hipersensibilidad o alergias al fármaco de estudio)
-Pruebas de gabinete
 Toma de muestras

-Método de recolección de muestras y precauciones

-Tiempos de la toma de muestras

Manejo de muestras
-Identificación,almacenamiento,conservación y disposición final
 Estudio clínico

-Deben registrase los eventos adversos que se presenten.

-Durante todo el estudio debe haber vigilancia medica continua.
-Los terceros autorizados que realizan la fase clínica de los estudios de bioequivalencia,
deben contar con personal, instalaciones y la infraestructura necesaria para asegurar el
bienestar y la seguridad de los sujetos.
-Al concluir el estudio se debe emitir un informa clínico.
 Parámetros a
determinar
a partir de las concentraciones
biodisponibilidad
plasmáticas ABCo-t, ABCo-¥ y
Cmáx o a partir de cantidades
eliminadas de orina

Parámetros farmacocinéticas Especificar método. Para el

calculo de ABC0-t, (utilizar regla
de trapezoides).

Durante los estudios en estado estacionario debe calcularse los parámetros

farmacocinéticos en un intervalo de dosificación.

Metodos farmacodinamicos Deben de mostrar especificidad,

precisión y reproducibilidad
Análisis estadístico de estudios de
bioequivalencia utilizando un diseño cruzado
estándar para dos tratamientos. Las muestras se
obtienen de un
fluido biológico
(sangre, plasma u
consiste en evaluar la bioequivalencia orina)
comparando entre ambos medicamentos A diferentes
medicamento es intercambiable
(prueba y referencia) la velocidad y tiempos
respecto al producto de referencia
cantidad de fármaco absorbido en
sujetos sanos,

• los sujetos se asignan de manera aleatoria.

• Primer administración a un grupo se le administra el producto de prueba, al
segundo grupo se les administra el producto de referencia.
estudio cruzado 2 x 2. periodo de lavado,
• Segundo periodo de administración , al primer grupo se le administra el
producto de referencia y al segundo el de prueba.
• Desde el punto de vista del diseño se dice que los sujetos están cruzados con
los productos.
Diseño y consideraciones estadísticas
para el tamaño de muestra
Diseño Tamaño de
balanceado muestra
el número de No de be ser
sujetos asignados a inferior a 24 sujetos
cada secuencia es considerando ambas
el mismo y el secuencias.
número de sujetos
en cada secuencia
es también el Un tamaño menor
mismo al término debe justificarse.
del estudio.
Estadística descriptiva
La concentración del fármaco del producto prueba y referencia en fluido biológico
debe reportarse en la escala aritmética para cada uno de los sujetos.

El reporte se pueden incluir histogramas de estos valores tabulados

El reporte se deben incluir gráficos del perfil concentración en fluido biológico-

tiempo de muestreo y log concentración en fluido biológico-tiempo de muestreo
para ambos productos para cada sujeto.

Para fines de comparación, en el reporte se deben incluir gráficos del perfil

concentración promedio en el fluido biológico ± error estándar-tiempo de
muestreo
log concentración promedio en el fluido biológico ± error estándar-tiempo de
muestreo para ambos productos.
Transformación de datos farmacocinéticas

 Se sugiere que el ANADEVA se lleve a cabo con la transformación

logarítmica de las variables farmacocinéticas ABC y CMáx. o variables
equivalentes, debido a los siguientes fundamentos:

 Fundamento clínico

 Fundamento farmacocinético

 Fundamento estadístico
Análisis de varianza

 Se debe reportar la tabla de ANADEVA que incluya las fuentes de

variación, los grados de libertad, las sumas de cuadrados y las medias de
cuadrados. El efecto de secuencia debe evaluarse usando la media de
cuadrados del sujeto, anidado en la secuencia como término de error.
 Criterios y requisitos para los Terceros
Autorizados que realicen los estudios
de intercambiabilidad.

 Para realizar las pruebas de intercambiabilidad de medicamentos,

deben cumplir los siguientes requisitos que se establecen en:

 Ley General de Salud

 En el Reglamento de Insumos para la Salud
 En el Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de
Investigación para la Salud.
 Contar con las instalaciones
 Personal con competencia técnica, equipo, instrumentos, servicios
auxiliares.
 Informar conforme lo solicite la Secretaría sobre los estudios
realizados y sus resultados.
 Informar en tiempo y forma a la autoridad de los cambios que
modifiquen las condiciones bajo las cuales se le otorgó la
autorización.
 Los documentos y registros derivados del estudio deben resguardarse
por el Tercero Autorizado durante 5 años a partir de la conclusión del
informe final del estudio, evitando su alteración o deterioro.
Figuras del proceso clínico. Comité de Investigación.

 Comité de ética en investigación

 Debe estar dado de alta ante la CONBIETICA
 Autorizado por COFEPRIS
 Debe ser capaz de demostrar la capacitación y experiencia que le permita
asumir su responsabilidad dentro de las actividades a desarrollar.
 el responsable de evaluar y emitir una resolución para el protocolo de
estudio.

Investigador Principal

 Debe ser un médico titulado o profesional en el área de la salud con la capacitación y

experiencia demostrable.
 Elaborar o en su caso, revisar el protocolo del estudio clínico y asegurar la factibilidad
del mismo, tomando en cuenta las instalaciones y el personal disponible.
 Someter el protocolo ante la COFEPRIS.
 Formato de reporte de caso
 Consentimiento informado
 Se debe informar alcance, naturaleza y riesgos del estudio en
cuestión.
 Informar a sujetos que no pueden participar en mas de 4 estudios al
año.
 Verificar la administración del medicamento.
 Vigilar la obtención de muestras.
 Mantener el control sobre el manejo de las muestras biológicas.
 Elaborar el informe de la validación del método analítico.
Responsable del análisis estadístico.

 Debe ser un profesional titulado con capacitación y experiencia

y conocimiento de diferentes pruebas estadísticas, bioestadísticas,
estadística de bioequivalencia y farmacocinética.
 Colaborar en la revisión del diseño del estudio, tamaño de muestra y
apartado de estadística del protocolo clínico.
 Realizar el análisis farmacocinético y estadístico de los datos.
 Identificar y analizar valores extremos.

Sistema de Gestión de Calidad. Estudios de Intercambiabilidad..

 Los Terceros Autorizados para realizar las pruebas de intercambiabilidad de

medicamentos deben contar con un Sistema de Gestión de Calidad.
 Contar con políticas y procedimientos para proteger la información
confidencia.
Protocolo para pruebas
de bioequivalencia
Criterios y requisitos para realizar pruebas de bioequivalencia en
humanos
Protocolo
 Documento que establece los objetivos ,justificación ,diseño metodología que se
utilizan para realizar un estudio y analizar los datos obtenidos(NOM-177-SSA1-2013)

 Cada protocolo debe :

-Ser revisado y aprobado(coordinador general o investigador principal)
-Sometido al comité de ética y de investigación de la institución responsable del estudio.
Referencias

1. Rey E. M. 2001. Bioequivalencia, biodisponibilidad y EFG Algunas

consideraciones. Farmacia Profesional.
2. Rodríguez Z. 2016. Desarrollo de los estudios de bioequivalencia. En
opinión de los expertos. Obtenido de:
http://revistacofepris.salud.gob.mx/images/no6/secciones/expertos.p
df
3. Registro Sanitario de Medicamentos Genéricos. Obtenido de:
file:///C:/Users/65602/Documents/Guia-para-el-cumplimiento-de-la-
Regulacion%20medicamentos%20genericos.pdf
4. NOM-177-SSA1-2013
5. http://www.dof.gob.mx/nota_detalle.php?codigo=5497684&fecha=19/09/2
017