AO ACASO

TRIAGEM PLANEJAMENTO
RACIONAL
EMPÍRICA

FONTES
NATURAIS
NOVA
MOLÉCULA

MODIFICAÇÃO
MOLECULAR

NOVO FÁRMACO
 Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2013.

HOOC OH OH

Ph F
Drug NHMe Ph F
Drug NHMe

Cl
OMe

REMOÇÃO DE GRUPOS EXCEDENTES

GRUPO FARMACOFÓRICO
PRESERVADO
HO HO HO

N CH3 N CH3 Me N CH3

H H H
H H H
Me
HO

MORFINA
Morphine LEVORFANOL
Levorphanol METAZOCINA
Metazocine

Grupos funcionais em excesso Anel excedente

REMOÇÃO DE CENTROS QUIRAIS

X H X
C N
Y Y

Chiral
FÁRMACO Ac hiral
FÁRMACO
drug
QUIRAL CENTRO QUIRAL drug
AQUIRAL

X H X Y
C C
Y Y

Chiral
FÁRMACO Ac hiral
FÁRMACO
drug
QUIRAL drug
AQUIRAL

Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2013.

EXEMPLO

Benzodiazepine
BENZODIAZEPINA
INDOL
Indole
O N Me O

N N
OH H
N

H H
NH N N
O H

HN N
O

•Asperlicina (antagonista de CCK) •Devazepida

•Possível líder para tratamento de •Anéis excedentes removidos
pânico

Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2013.

 H3C CH3

O OH
OH
O HO
HO
OH O
OH
HO O
O
OH O
H3C CH3
GOSSIPOL
DICUMAROL

Fonte: WERMUTH, CG et al. – The practice of Medicinal Chemistry, 4 ed., 2015.

 O OH
O
O
OH O
O
O

ácido bis-acetilsalicílico

NH NH

N
N

bis-tacrina
Fonte: WERMUTH, CG et al. – The practice of Medicinal Chemistry, 4 ed., 2015.
BARREIRO, FRAGA – Química Medicinal: as bases moleculares da ação dos
fármacos. 3 ed., Porto Alegre: ArtMed, 2015.
 NH

O O
H2N NH
S S NH O
O O
OH
Cl

DIURÉTICO b-BLOQUEADOR

NH CH3
OH
O

O
O

ACETAMINOSSALOL Fonte: WERMUTH, CG – The practice of Medicinal Chemistry, 2008.

 Pesquisa em
Anti-Alzheimer
huperzina A tacrina

N-benzilpiperidina

Híbrido huperzina A-tacrina

5-amino- donepezila
tetraidroquinolina
(huperzina A)

BARREIRO, FRAGA – Química

Medicinal: as bases moleculares da
ação dos fármacos. 3 ed, Porto Alegre:
ArtMed, 2015. Híbrido huperzina donepezila
 O
HO
OH
N

N N
N

MANDELATO DE METENAMINA
 Barreiro EJ; Kümmerle AE; Fraga CA.
The methylation effect in medicinal
chemistry. Chem. Rev., v. 111, p. 5215-5246,
2011.
 Composto
LEAD líder
COMPOUND Análogo
ANALOGUE

CH3 C
H3C CH3
CH3

van der Waals

Interações
Hydrophobic interactions
Bolsopocket
hidrofóbico van der Waals

Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2009.

 N SEM
No Fit N
Fit
CH3 INTERAÇÃO INTERAÇÃO CH3

BLOQUEIO
Steric
N CH3 INTERAÇÃO
Fit ESTÉRICO
Block
INTERAÇÃO
Fit N CH3

Receptor 1 Receptor 2

Região de ligação do N

Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2009.

 OH
H H
EPINEFRINA HO N
(ADRENALINA) CH3

HO

Salbutamol OH
H H
(Antiasmático) HOCH2 N CH3
b-Estimulante C
CH3
CH3
HO

CH3
Propranolol H
(b-Bloqueador)
O N CH3
H
OH

Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2013.

RECEPTOR a-Adrenérgico

Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2009.

RECEPTOR a-Adrenérgico

EPINEFRINA
Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2009.
RECEPTOR b-Adrenérgico

Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2009.

RECEPTOR b-Adrenérgico

EPINEFRINA
Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2009.
RECEPTOR a-Adrenérgico

SALBUTAMOL
Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2009.
RECEPTOR a-Adrenérgico

SALBUTAMOL
Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2009.
RECEPTOR b-Adrenérgico

SALBUTAMOL
Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2009.
 Ligação de
Hidrogênio fraca

H Ligação de
O Hidrogênio forte H
(aumento Região de ligação
da atividade) O (ligação H)
Região de ligação
Sítio
Binding (para Y)
Sítio
Binding
de site
ligação
desite
ligação
Y Y
para Substitution meta Substitution
Substituição em para Substituição em meta

Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2013.

 Região Grupo
composto não usada composto Extra

Extensão
da molécula

RECEPTOR RECEPTOR

Regiões de ligação no receptor

Grupo ligante do composto

Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2009.

 INIBIDORES DA ECA
Bolso hidrofóbico Bolso hidrofóbico

Vazio

CH3 GRUPO CH3

VOLUMOSO
O N O N
N N
H H
O O CO2 CO2
O O
Sítio de Sítio de
ligação (I) ligação

CAPTOPRIL ANÁLOGO
 LIGAÇÕES
ADICIONAIS DE van der WAALS

SEGUNDA GERAÇÃO DE FÁRMACOS CONTRA IMPOTÊNCIA

CH3 O CH3 CH3 O

H
N N N
HN HN
N N
N N

O S O CH3 O S O CH3

N N

N SILDENAFILA
Viagra N ANÁLOGO
CH3 CH3

AUMENTO DE SELETIVIDADE
PELO ALVO

Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2009.

 H H H
R N S

O N
O
OH
O
R
O

meticilina

nafcilina
 CH3
H

OH O N CH3
H
H H
HO N OH
CH3

HO
Propranolol
Epinefrina
(b-Bloqueador)

H3C CH3
H
NH2 N
S
HN HN
N N HN
C
N
Histamina
Cimetidina
(Antiúlcera)
Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2013.
 Weak
Interação Interação forte
interaction
fraca
A B Extensão da cadeia
A B

RECEPTOR
RECEPTOR

Regiões de ligação
AeB Grupos ligantes

Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2013.

N-fenetilmorfina

HO

O
N (CH22)n

H
HO
Grupo Binding
Grupo
de ligação group
de ligação

n ótimo = 2

Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2013.

 AUMENTAR INTERAÇÃO COM RECEPTOR

Expansão do anel

R R
R R

Melhor interação com

regiões hidrofóbicas
Regiões hidrofóbicas

Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2013.

AUMENTAR INTERAÇÃO COM RECEPTOR
Variação em n para variar o tamanho do anel

Sítio de ligação O2C (CH2)n N Sítio de ligação

N
Ph N
H
O CO2

O2C N N

N O 2C N
Ph N
H
N
O CO2 H O CO2
I
Ph

Regiões de ligação

Duas interações Três interações

Íon carboxilato for a da Ligação mais efetiva
faixa
 H NH2Me
H

O O

NH2Me
H H
BOND
ROTAÇÃO DA LIGAÇÃO
ROTATION

I II

O 2C

H H
NH2Me
O O
O H O 2C O H
NH2Me

H H

RECEPTOR 1 RECEPTOR 2
Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2013.
 LIGAÇÕES FLEXÍVEIS
rotatable bonds RIGIDEZfixed
NA MOLÉCULA
bonds

H H

O O

NHMe
NH2Me
H FECHAMENTO
DE ANEL

MOLÉCULA DE MENSAGEIRO
FLEXIBLEQUÍMICO MOLÉCULA DE MENSAGEIRO QUÍMICO
FLEXÍVEL
RIGID MESSENGER
MESSENGER RÍGIDA

INTRODUÇÃO/
FECHAMENTO
Introducing
NHMe
H DE rings
ANÉIS Me
X N N
CH3 X NHMe X

X X

NHMe
NMe

Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2013.

 LIGAÇÃO
FLEXÍVEL

Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2013.

 LIGAÇÃO
FLEXÍVEL
FORMAÇÃO
DE ANEL

Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2013.

 FORMAÇÃO
DE ANEL

Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2013.

 BLOQUEIO ESTÉRICO

H O
H
N N
CF3
N Antagonista
serotoninérgico
N
OMe

Introdução de
grupo metila

Impedimento
CH3 estérico
CH3 H O
H O N H
H N
N N CF3
CF3 N
N

orthogonal N
N Anéis OMe
OMe rings
ortogonais

AUMENTO DA ATIVIDADE
Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2013.
CONFORMAÇÃO ATIVA RETIDA
 EXEMPLO

Antibacteriano

Antagonista de endotelina

ENDOTELINA - MENSAGEIRO QUÍMICO PEPTÍDICO –

PRODUZIDO POR ENDOTÉLIO, CONTROLANDO A
ATIVIDADE DO VASO SANGUÍNEO
RECEPTOR A – CAMADA DE MÚSCULO LISO DOS VASOS
RECEPTOR B – SUPERFÍCIE DO ENDOTÉLIO
 Antagonista de Antagonista de
endotelina endotelina
N CH3
S N CH3 O
O
N
O O CH3
NH O CH3 H3C NH
S NH S
S N
O O
O
H2N H3C
Sulfatiazol H2N BMS-182874
Sulfisoxazol
ETA IC50 = 69 mM ETA IC50 = 0,78 mM ETA IC50 = 0,15 mM

N O N O

N CH3 N CH3
O O
O NH
O CH3 O CH3
NH NH
S H3C S
O O
H3C
CH3
BMS-193884 BMS- 207940
ETA IC50 = 1,4 nM ETA IC50 = 0,010 nM

Fonte: WERMUTH, CG – The practice of Medicinal Chemistry, 2015.

QUADRO DE MONET