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FASE PK
FASE
BIOFARMACEUTICA FASE PD
Efectuar comparaciones en
situaciones diferentes o entre
fármacos similares.
Considerando la
-Organelos
- Células
- Tejidos
El organismo animal solamente se tiene acceso
a dos fluidos en los cuales es posible investigar
la distribución de fármacos: la sangre y la orina.
Modelocompartimental "mamilar"
A) B)
K12
Ka 1 K Ka 1 2
K21
Ke
ESQUEMAS QUE PERMITEN VISUALIZAR LA DECISIÓN
DE PARA CONSIDERAR UN MODELO COMPARTIMENTAL
EN BASE A LA EXTRAPOLACIÓN DED LA PENDIENTE
TERMINAL
Administración extravascular,
E.V.
Tiempo
"modelo abierto de un compartimento"
"modelo abierto de un
compartimento"
Supone al organismo como un todo homogéneo
El fármaco se distribuye en forma semejante y casi
instantánea.
Estaría formado principalmente por el volumen
sanguíneo y los tejidos altamente irrigados, tales
como el hígado, los pulmones, los riñones, etc.
Las velocidades de intercambio entre las diferentes
partes del mismo compartimento, (desde la sangre
hacia el hígado, así como el proceso inverso), serían
idénticas.
Es útil para la descripción del curso en el tiempo de
fármacos que se distribuyen rápida y
homogéneamente en el organismo.
Q = C.Vd K
Dosis i.v.
C E
Q = C.Vd Km M = CM.VM
Dosis i.v. Kme
¿Cómo varía la cantidad de medicamento (X), en el
organismo?
dX
= - KX
dt
X=X o e-Kt
X
C =
Vd
C = Co e-Kt
ln C = ln Co – Kt
Kt
Log C = Log C 0 −
2.303
dX
= Ka . Xa − KX
dt
X =
Ka F Xo
Ka − K
( e − K t − e −Ka t )
Ka F Xa
C = (e − K t − e − K a t )
V ( Ka − K )
Ka F X a
C = e −K t
Vd ( K a − K )
Ka F X a Kt
Log C = Log −
Vd ( K a − K ) 2.303
I
Ka F X a
I = Log
Vd ( K a − K )
Log. C K
−
2.303
K
−
2.303
Log C
Ka
−
2.303
t
Modelo bicompartimental
"modelo abierto bicompartimental"
t K21 t
K10
C
O
100
N
C
E
N
A
T
R
A
B
C
I
−β
Ó
N 10 2,303
P
L
−α
A
S 2,303
M
Á
T
I
C
A
1
TIEMPO
α= Constantededisposiciónrápida
β =Constantededisposiciónlenta.
-αt -β.t
C=A. e + B. e
X o ( α − K 21 )
A=
Vc( α − β )
X o ( K 21 − β )
B=
Vc( α − β )
α + β =K 12 +K 21 +K 10
α β =K 21 . K10
A . β + Bα α . β
K 21 = =
A+ B K 10
A, B, α, β yC o, puedendeducirsede la curva biexponencial.
Co
K 10 =
A/α+B/ β
K10 ≈ K13
Administración extr avasal:
FDK a K 21 − K a K 21 − α K 21 − β
C= e − Ka t + e −α t + e −β t
Vc ( α − K a )( β − K a ) ( K a − α )( β − α ) ( K a − β )(α − β )
α >β; α >K21; K21>β.
Los métodos modelo dependientes se ajustan a un
modelo específico para la absorción.
E n tra d a :- F o rm a R e sp u e sta :
FÁ R M A C O C o n c e n tr a c ió n
F a r m a c é u tic a o
p r o c e so m e ta b ólic o p la s m á tic a ,
v e lo c id a d d e
e lim in a c ió n o
e fe c to
fa r m a c o ló g ic o
E lim in a ció n
La deconvolución permite calcular la
entrada al sistema (porcentaje de
absorción).
La convolución, operación inversa,
permite determinar la función
respuesta a partir de una función de
entrada ( por ej. el porcentaje disuelto
“in vitro”).
MODELOS FISIOLÓGICOS O DE PERFUSIÓN
M o d e lo s q u e d e fin e n lo s p ro c e s o s fa rm a c o c in é tic o s e n té rm in o s
p a rá m e tro s que tie n e n s ig n ific a d o fis io ló g ic o , a n a tó m ic o
b io q u í m ic o .
S u in t e n c ió n e s la d e d e f in ir lo s c a m b io s e n e l t ie m p o d e
f á r m a c o s e n c a d a ó r g a n o o t e j id o , o e n g r u p o s d e t e j id
c in é t ic a m e n t e r e la c io n a d o s , e n t é r m in o s d e :
- L a p e r f u s ió n d e lo s ó r g a n o s ,
- t a m a ñ o d e l t e j id o ,
- u n ió n o p a r t ic ió n d e f á r m a c o e n t r e lo s c o m p o n e n t e s
la s a n g r e y d e lo s t e j id o s , y
- c u a lq u ie r p r o c e s o d e e lim in a c ió n .
E s t á c o n s t it u id o p o r la s u m a d e la s e c u a c io n e s d if e
q u e d a n c u e n t a d e l o s c a m b io s e n la c o n c e n t r a c ió n o
d e f á r m a c o e n c a d a t e j id o .
S e d e fin e n m e d ia n te u n a s e rie d e c o m p a r
q u e a g ru p a n y / o re p re s e n ta n a d ife re n te s ó
te j id o s . E s to s m o d e lo s e s ta b le c e n u n d ia g r
flu j o s e n tre lo s d i fe re n te s ó rg a n o s .
D o s i s i. v .
Q e Q e
Sangre
Q h - Q gi
Q T . G a stro- Q gi
h
H íg a d o i n t e s ti n a l
E lim in a ció n
Q c
C orazón
Q r
R iñ o n es
E lim in a ció n
Q m
M ú sc u lo
VENAS ARTERIAS
Q g
G rasa
Re u n i r i n f o d r e m cl aa csr ia óc nt e : r í s t i c a s
R- e Au n n a i tr ó i mn fi ocd raems cl aa( csvr iao ócl nút em: r íe s n t ei cs a sd e s a n g r e ,
- At ne aj i t d ó o m s )i , c a s (v o lú m e n e s d e s a n g r e ,
- tf ie s j ii od lo ó s gf )l i,uc ja o s s d (a en g r e , p a r á m e t r o s d e
- fr ei sa ic o c l ió o gf nl i uce jas o s e sn d (az eni mg r áe t , i c pa sa )r , á m e t r o s d e
- rf ei sa ic o c póig oa i tnc oae lss e n z ( ia ml t áe tr ia c c a i so ) n, e s d e l
t e j i d o s ),
-¡Para
f i ello
s i o es
l ó muy
g i c aimportante!
sf l u (j o d es a n g r e , p a r á m e
re a c c i o n e s e n z i m á t i c a s ),
- f i s i o p a t óog l i c a s (a l t e r a c i o n e s
p r e f e r e n t e m e n t e ),
- te r m o d i n á m i c a s (i s o t e r m a s d e u n
p r o t e í n a s ),
- d e t r a n s p o r t e (p e r m e a b i l i d a d
m e m b r a n a s ),
- fis ic o q u ím ic a s (m a s a m o le c u la
io n iz a c ió n , c a r g a n e t a , li
e s t e r e o i s o m e r i s m o ).
Tipos de modelos farmacocinéticos fisiológicos
A B
Modelo de Modelo de
distribución limitada distribución limitada
por el flujo por el paso del
sanguíneo fármaco
a través de
membranas.
eter m i n ad a d i v i d i d a en tr es co m p ar
o m oA gs én eo
í, e l ,ca co
so m
moá sse
c oI m
l up estr
l j o ae en
s cola
n sfi idg
eur arr a u
d e te r m i n a d a d i v i d i d a e n
t r e s c o m p a ritm i e n t o s d
h o m o g é n e o , c o m o s e I l u s t r a e n l a f i g us ri g
a u i e n te
S a n g r e c a p ila r
v S a n g r e c a p ila r a
e v r
n e t
n e
a a r
A g u aAi ngt u
e ras t ii n
c i ta el r s t ic i a l i
a
E sp a c io in tr a c elu la r
E s p a c io in tr a c elu la r
A: Modelos limitados por el flujo sanguíneo
E s te m o d e lo se a p lic a a m o lé c
d é b ilm e n t e i o n i z a d aU sn . a e x c e p c ió n
c o m p o r ta m ie n to p u e d e s e r la
h e m a t o e n c e f á lic a e n lo s c a p ila r e s
c e re b ro .
P a r a ór g a n o n oe l i m i n a d o r ,: x
o e lim i n a d o r , y :
P a ra ó rg a n o n o e l im in a d o r , x :
A sí , e l ca so m á s co m p l e j o e s co
d e te r m i n a d a d i v i d i d a e n tr e s c o m p a
h o m o g é n e o , c o m o s e I l u s tr a e n l a f i g u
dC
o e lim i n a d o r , y :C
V x
x
= Q .C − Q x x
x a S a n g r e c a p ila r
dt Rx v
e
n
a
A g u a i n t e r s t ic i a l
E s p a c io in tr a c elu la r
V xy : v o lu m e n d e l ó r g a n o o te jid o c o n s id e r a d o ,
Q xy : flu jo d e la s a n g r e q u e lo p e r fu n d e ,
C a dC
: yc o n c e n t r a c i ó n C dye f á r m a c o e n s a n g r e a r t e r i a l,
V
C xy y : = Q .C − Q
conce − Cl .C
y n t r aa c i ó n yd e f á r m a yc o edn e l t e j i d o u ó r g a n o c o n s id
R xy dt
: R
c o n s t a n t e d e e q u iyl i b r i o e n t r e c o n c e n t r a c i ó n d e f á r m a c o e n e
te jid o y c o n c e n tr a c ió n e n s a n g r e v e n o s a ,
Cl y : a c la r a m ie n to d e l ó r g a n o e lim in a d o r .
B: Modelos limitados por el paso a través de
M o d e lo s
membranas l im i t a d o s por e l pa so a tra
m e m b ra na s
F á r m a c o a c c e d e d e s d e la s a n g r e c a p ila r a l
d e la c é lu la a < v e lo c id a d d e la q u e a c c e d e
d e s a n g r e c a p ila r , la d is t r ib u c ió n d e l f á r
t e j i d o u ó r g a n o e s t á l i m i t a d a p o r la m e m b
d e s a p a r ic ió n d e la c o n c e n t r a c ió n d e f á r m a
t e j id o n o e s t á e q u ilib r a d a c o n la s a n g r e c
venosa.
E s t e m o d e lo s e a p l ic a a m o lé c u la s d e b aja l ip o
p o la r e s y m u y io n iz a d a s .
E s p a c io ex t r a c e l u l a r de v o lu m e n , V e , en e q u ilib r io
Este modelo se aplica a moléculas
c a p ila r .
de bajai nlipofilia,
E s p a c io
muy
t r a c e lu la r d e
polares y muy
v o lu m e n , V i . S e c o n s id e r a
c o n c e n t r a c ió n de fá r m a c o l i b er en e l e s p a c io e x t r a c e lu l
S a n g r e c a p ila r
v
e
n
E sp a c io in tr a c elu la r
Primer caso:
A sí , e l ca so m á s co m p l e j o e s co n si d e r a r u n a r e g i ó n
d e te r m i n a d a d i v i d i d a e n tr e s c o m p a r ti m i e n to s d e f l u i d o
h o m o g é n e o , c o m o s e I l u s tr a e n l a f i g u r a s i g u i e n te :
S a n g r e c a p ila r a
v r
e t
n e
a r
A g u a i n t e r s t ic i a l i
a
E s p a c io in tr a c elu la r
Como en ambos casos, cada órgano o tejido
consta de dos compartimentos de fluido
homogéneo, se proponen dos ecuaciones de
velocidad para cada uno.
dC e h o m o g é n e o , c o m o s e I l u s tr a e n l a f i g u r a s i
E sp a c io in tr a c elu la r
dC i
Vi = flujo neto
dt
Flujo neto, expresa la velocidad de intercambio a
través de la membrana celular.
E sp a c io in tr a c elu la r
S a n g r e c a p ila r
v
e
n
a
A g u a i n t e r s t ic i a l
E sp a c io in tr a c elu la r
Vm .C e Vm .C i
flujo neto = −
K m +Ce K m +Ci
Transportadores distintos para la entrada y la
salida del fármaco del espacio intracelular, los
vaIores Vm y Km serán también distintos según
indiquen entrada o salida de este último:
A sí , el caso m ás co m p l ej o es
d e te r m i n a d a d i v i d i d a e n tr e s c o m
h o m o g é n e o , c o m o s e I l u s tr a e n l a
Vm 1 .C e Vm 2 .C i
flujo neto = − S a n g r e c a p ila r
K m 1 +Ce K m 2 +C i
v
e
n
a
A g u a i n t e r s t ic i a l
E s p a c io in tr a c elu la r
ANÁLISIS FARMACOCINETICO
CON MODELO NO COMPARTIMENTAL