Farmacocinética e

Farmacodinâmica clínicas

Versão Original: Versão Portuguesa:

Janice E. Sullivan, M.D. Clara Abadesso, MD
Brian Yarberry, Pharm.D. Helena Isabel, MD
Unidade de Cuidados
Intensivos e Especiais
Neonatais e Pediátricos
Hospital Fernando Fonseca -
Portugal
Porquê estudar a Farmacocinética
(PK) e Farmacodinâmica (PD)?
• Individualizar a terapêutica farmacológica de cada
doente
• Monitorizar medicações com um index terapêutico
estreito
• Diminuir o risco de efeitos adversos, e maximizar a
resposta farmacológica das medicações
• Avaliar PK/PD como uma ajuda diagnóstica para as
doenças subjacentes
Farmacocinética Clínica
• A ciência que estuda a dinâmica das drogas
dentro dos sistemas biológicos, que envolve
a absorção, a distribuição, o metabolismo e
a eliminação.
Absorção
• “É preciso levar os medicamentos ao corpo
do doente”
• Características das drogas que afectam a
absorção:
– Peso molecular, ionização, solubilidade e
formulação
• Factores que afectam a absorção
relacionados com os pacientes:
– Via de administração, pH gástrico,
conteúdo do aparelho GI
Absorção no Paciente Pediátrico
• Alterações do pH gastrointestinal
• Esvaziamento gástrico
• Enzimas gástricas
• Ácidos biliares & função biliar
• Flora gastrointestinal
• Interacção Fórmula/alimentos
Tempo para a Concentração Pico

100
90
80
70
concentration

60 IV
50 Oral
40 Rectal
30
20
10
0
0 5 10 20 30 60 120 180
minutes
Distribuição
• Permeabilidade da Membrana
– Atravessar as membranas até ao local de acção
• Proteínas plasmáticas de ligação
– Drogas ligadas não atravessam membranas
– malnutrição = albumina =  droga livre
• Lipofilicidade da droga
– Drogas lipofílicas acumulam-se no tecido
adiposo
• Volume de distribuição
Distribuição Pediátrica
• Composição Corporal
  água total & fluido extracellular
 tecido adiposo & músculo esquelético
• Ligação às Proteínas
– albumina, bilirrubina, α 1-ácido glicoproteína
• Ligação aos Tecidos
– Variações da composição
Metabolismo
• Drogas e toxinas são agentes estranhos ao
organismo
• Drogas podem ser metabolizadas nos
pulmões, sangue e fígado
• O organismo converte as drogas em formas
menos activas e aumenta a sua
hidrossolubilidade para melhorar a
eliminação
Metabolismo
• Fígado – principal via do metabolismo das
drogas
• Fígado pode também converter pró-drogas
(inactivas) na sua forma activa
• Tipos de reacções
– Fase I (sistema do Citocromo P450)
– Fase II
Reacções de Fase I
• Sistema do Citocromo P450
• Localizado no retículo endoplasmático dos
hepatócitos
• Através de cadeia transportadora de electrões, a
droga liga-se ao sistema CYP450 e entra em
oxidação ou redução
• Indução enzimática
• Interacções de drogas
Tipos de Reacções de Fase I
• Hidrólise
• Oxidação
• Redução
• Demetilação
• Metilação
• Metabolismo da Álcool-desidrogenase
Reacções de Fase II
• Grupo Polar é conjugado com a droga
• Resulta no aumento da polaridade da droga
• Tipos de Reacções
– conjugação da glicina
– conjugação glucorónido
– conjugação do sulfato
Eliminação
• Pulmonar = ar expirado
• Bílis = fezes
– circulação enterohepática
• Renal
– filtração glomerular
– reabsorção tubular
– secreção tubular
Eliminação Pediátrica
• Filtração Glomerular amadurece com a idade,
valores dos adultos atingidos pelos 3 anos de
idade
• Recém-nascido = fluxo sanguíneo renal, filtração
glomerular e função tubular diminuídas, o que
atrasa a eliminação das drogas
• Aminoglicosidos, cefalosporinas, penicilinas =
intervalo entre doses superior
Princípios Farmacocinéticos
• “Steady State”: a quantidade de droga
administrada é igual à quantidade de droga
eliminada dentro de um intervalo de doses,
resultando num plateau ou nivel sérico da droga
constante
• Drogas com semi-vida curta atingem o “steady
state” rapidamente; drogas com semi-vida longa
demoram dias a semanas a atingir o “steady state”
Farmacocinética “Steady State”
• Semi-Vida = tempo
100
90 necessário para as
80 concentrações no
70
% 60 plasma diminuírem em
steady 50 metade (50%)
state 40
30 • 4-5 semi-vidas para
20
10 atingir o “steady
0 state”
1 2 3 4 5
Semi-vida
 Doses de Carga
• Doses de carga (iniciais) 40
35
permitem atingir 30

rapidamente os níveis 25
20
w/ bolus

séricos terapêuticos 15
w/o
bolus
10
• Mesma dose de carga 5

independentemente de 0

disfunção
metabolismo/eliminação
Farmacocinética Linear
• Linear = a velocidade 120
de eliminação é 100
proporcional à

concentration
80
quantidade de droga
presente 60

• Aumento da dose 40

resulta num aumento 20

proporcional dos 0
níveis plasmáticos da
droga dose
Farmacocinética Não Linear
• Não linear = a velocidade 50
de eliminação é constante 45
independentemente da 40
35

concentration
quantidade de droga 30
presente 25
• Aumentos de dosagem 20
15
aumentam a saturação dos 10
locais de ligação e resulta 5
em aumento/diminuição 0

não-proporcionais dos dose

níveis da droga
Cinética Michaelis-Menten
• Segue uma cinética 30
linear até as enzimas 25

concentration
estarem saturadas 20

• Enzimas responsáveis 15

pelo metabolismo 10

/eliminação tornam-se 5

saturadas resultando em 0

aumento não
dose
proporcional dos níveis
da droga phenytoin
Populações de Doentes Especiais
• Doença Renal: metabolismo hepático igual,
volume de distribuição igual/aumentado e
eliminação prolongada ∴ ↑ intervalo doses
• Doença Hepática: eliminação renal igual, volume
de distribuição igual/aumentado, velocidade de
metabolismo enzimático mais lento ∴ ↓ dosagem,
↑ intervalo doses
• Doentes com Fibrose Quística: metabolismo/
eliminação aumentado, volume de distribuição
maior ∴ ↑ dosagem, ↓ intervalo doses
Farmacogenética
• Ciência que avalia as variações
geneticamente determinadas nos pacientes e
o efeito resultante na farmacocinética e
farmacodinâmica das drogas
• Útil para identificar falências terapêuticas e
toxicidade não-antecipada
Farmacodinâmica
• Estudo dos processos bioquímicos e
fisiológicos subjacentes à acção das drogas
– Mecanismo de acção da droga
• Interacção Droga - receptor
– Eficácia
– Perfil de segurança
Farmacodinâmica
• “o que é que a droga faz ao organismo”
– Nível celular
– Geral
Farmacodinâmica

Nível Celular
Acções da Droga
• A maioria das drogas ligam-se a receptores
celulares
– Iniciam reacções bioquímicas
– Efeito farmacológico é devido a alteração de
um processo fisiológico intrínseco e não a
criação de um novo processo.
Receptores das Drogas
• Proteínas ou glicoproteínas
– Presentes na superfície celular, num organelo
dentro da célula ou no citoplasma
– Número finito de receptores numa dada célula
• Respostas mediadas pelos receptores até um plateau
(saturação de todos os receptores)
Receptores das Drogas
• Acção ocorre quando a droga se liga ao
receptor e a acção pode ser:
– Canal iónico (aberto ou fechado)
– Segundo mensageiro é activado
• cAMP, cGMP, Ca++, inositol fosfatos, etc.
• Inicia uma série de reacções químicas
– Normal função celular é fisicamente inibida
– Função Celular é “ligada”
Receptores das Drogas
• Afinidade
– Refere-se à força de ligação entre a droga e o
receptor
– Numero de receptores ocupados está
relacionado com o balanço entre a droga livre e
ligada
Receptores das Drogas
• Constante de Dissociação (KD)
– Mede a afinidade da droga para um dado
receptor
– Definida como a concentração da droga
necessária em solução para atingir 50% de
ocupação dos seus receptores.
Receptores das Drogas
• Agonista
– Drogas que alteram a fisiologia de uma célula
por ligação a receptores da membrana
plasmática ou receptores intracelulares
• Agonista Parcial
– Uma droga que não produz o efeito máximo
mesmo quando todos os receptores estão
ocupados
Receptores das Drogas
• Antagonistas
– Inibem ou bloqueiam respostas causadas pelos
agonistas
• Antagonista Competitivo
– Compete com um agonista para os receptores
– Altas doses de um agonista podem geralmente
sobrepor-se ao antagonista
Receptores das Drogas
• Antagonista Não Competitivo
– Liga-se a um local diferente do domínio de
ligação do agonista
– Induz uma mudança de conformação no
receptor, de modo que o agonista não
“reconhece” mais o seu local de ligação.
– Altas doses do agonista não se sobrepõem ao
antagonista nesta situação
Receptores das Drogas
• Antagonista Irreversível
– Liga-se permanentemente ao local de ligação
do receptor, portanto não consegue ser
ultrapassado pelo agonista
Farmacodinâmica

Definições
Definições
• Eficácia
– Grau de capacidade da droga produzir a resposta
desejada
• Potência
– Quantidade da droga necessária para produzir 50%
da resposta máxima que a droga é capaz de induzir
– Usado para comparar compostos dentro das mesmas
classes de drogas
Definições
• Concentração Efectiva 50% (ED50)
– Concentração da droga que induz um efeito
clínico específico em 50% de indivíduos
• Dose Letal 50% (LD50)
– Concentração da droga que induz morte em
50% de indivíduos
Definições
• Índice Terapêutico
– Medida de segurança de uma droga
– Calculado: LD50/ED50
• Margem de Segurança
– Margem entre as doses terapêutica e letal de
uma droga
Relação Dose-Resposta
• As respostas induzidas pelas drogas não são
fenómenos “ tudo ou nada”
• Aumento da dose pode:
– Aumentar a resposta terapêutica
– Aumentar o risco de toxicidade
Prática Clínica
O que devemos considerar quando
prescrevemos drogas a um lactente ou uma
criança doente???
Prática Clínica
• Seleccionar a droga adequada à indicação
clínica
• Seleccionar a dose adequada
– Considerar os processos fisiopatológicos nos
doentes, tal como insuficiência hepática ou
renal
– Considerar alterações de desenvolvimento e
maturação dos órgãos / sistemas e o
subsequente efeito na PK e PD.
Prática Clínica
• Seleccionar formulações e vias de
administração apropriadas
• Determinar antecipadamente a duração da
terapêutica
• Monitorizar eficácia e toxicidade
• Farmacogenética
– Terá um papel importante no futuro
Prática Clínica
• Outros factores
– Interacção Droga-droga
• Alteração da absorção
• Inibição do metabolismo
• Facilitação do metabolismo
• Competição para ligação a proteínas
• Alteração da excreção
Prática Clínica
• Outros factores (continuação)
– Interacção Droga-Alimentos
• Alimentação nasogástrica ou nasojejunal
– Contínua vs. intermitente
– Local de absorção óptima da droga no aparelho
GI deve ser considerada
 Efeito da Doença na
disponibilidade da droga
• Absorção
– Drogas administradas via PO/NG podem ter
absorção alterada devido a:
• Alterações do pH
• Edema da mucosa GI
• Esvaziamento gástrico atrasado ou acelerado
• Alterações no fluxo de sangue
• Presença de ileus
• Co-administração com fórmulas (ex. Fenitoína)
 Efeito da Doença na
disponibilidade da droga
• Distribuição da Droga pode ser afectada:
– Alteração da perfusão de órgão devido a
alterações hemodinâmicas
• Pode afectar a entrega ao local de acção, local de
metabolismo e local de eliminação
• Inflamação e alterações na permeabilidade capilar
pode aumentar a entrega da droga a um local
– Hipoxemia afectando a função de órgão
• Alteração da função hepática e metabolismo da
droga
 Efeito da Doença na
disponibilidade da droga
– Alterações na síntese proteica
• Se os níveis séricos da albumina e outras proteínas
são baixos, existe alteração do Vd da fracção livre
das drogas que tipicamente têm uma forte ligação às
proteínas e consequentemente aumenta a
concentração livre da droga
– Défice de substratos
• Esgotamento das reservas
• Stress Metabólico
Efeito da Doença na PD
• Up regulation dos receptores
• Down regulation dos receptores
– Diminuição do número de receptores da droga
• Alteração da produção endógena de uma
substância pode afectar os receptores
Efeito da Doença na PD
• Alterada resposta devido a:
– Estado Ácido-base
– Desequilíbrios Electrolíticos
– Alteração do volume intravascular
– Tolerância
Abordagem da terapêutica
farmacológica
• Estratégia “Alvo-Efeito” (“Target-effect”)
– Pré-determinação do efeito desejado
– Titular droga até efeito desejado
• Monitorizar a eficácia
– Se ocorre o plateau, pode haver necessidade de adicionar
outra droga ou escolher agente alternativo
• Monitorizar toxicidade
– Pode necessitar diminuir dose ou agente alternativo
Abordagem da terapêutica
farmacológica
• Estratégia “Concentração-Alvo” (“Target-concentration”)
– Concentração objectivo, predeterminada
• Baseada na PK obtida em estudos de populações
• Concentração alvo baseada na eficácia ou toxicidade
– Conhecer a PK da droga que estamos a prescrever
• Presença de um metabolito activo?
• Deve o nível do metabolito activo ser medido?
• Cinética “Zero-order” ou “first-order”?
– Há mudança com o aumento das concentrações séricas?
Abordagem da terapêutica
farmacológica
– Aspectos críticos da terapia “concentração-alvo”
• Saber as indicações para monitorização de concentrações séricas
– E quando não é necessário monitorizar os níveis
• Saber o tempo adequado para medir a concentração
• Se os níveis séricos são baixos, saber como se obtém o nível desejado
com segurança
• Ter a certeza que a amostra para o doseamento não é retirada da mesma
linha em que a droga é administrada
• Ter a certeza que a droga é administrada durante o tempo apropriado
• E Tratar o doente, não o nível da droga
LEMBRAR
Nenhuma droga
produz um efeito
único!!!
 Caso #1
JB, rapaz de 5 anos com pneumonia. Tem história de insuficiência renal
e é seguido pelo serviço de Nefrologia. O gram da expectoração colhida
do TET é positivo para bacilos gram negativos. Necessita iniciar um
aminoglicosideo. Actualmente o valor de Ureia é 84 mg/dl e creatinina
1.5 mg/dL com um débito urinário de 0,4 cc/kg/hr. Você deve:
a) Iniciar com uma dose e intervalo normal para a idade
b) Dar uma dose normal com um intervalo aumentado
c) Dar uma dose mais baixa e manter o intervalo normal para a idade
d) Os Aminoglicosideos estão contra-indicados na insuficiência renal
 Caso #2
MJ é uma menina de 3 anos com história de cardiopatia
congénita. Faz terapêutica com digoxina 10 mcg/kg/dia
dividido em 2 tomas. Ela tem uma disrritmia e inicia
amiodarona. Você deve:
a) Continuar a digoxina na mesma dose
b) Diminuir a dose de digoxina em 50% e monitorizar os níveis
c) Aumentar a dose de digoxina em 50% e monitorizar os níveis
d) Descontinuar a digoxina
 Caso #3
AC é um rapaz de 4 anos com uma perfusão de
midazolam para sedação na PICU, na dose de
0,4 mg/kg/hr. Avalia a criança e nota que está a
ficar muito agitada. Deve:
a) Aumentar a perfusão para 0,5 mg/kg/hr
b) Bólus de 0,1 mg/kg e aumentar a perfusão para 0,5
mg/kg/hr
c) Bólus de 0,4 mg/kg e aumentar a perfusão para 0,5
mg/kg/hr
d) Bólus de 0,1 mg/kg e manter a perfusão a 0,4
mg/kg/hr
 Caso #4
JD é uma criança de 10 anos com fenitoina NG 2x/dia (10
mg/kg/dia) para convulsões pós-traumáticas, mas continua a ter
convulsões. Tem alimentação entérica continua (SNG). O nível
de fenitoina é 6 mcg/ml. Deve:
a) Aumentar a dose de fenitoina para 12 mg/kg/dia (2xdia)
b) Fazer uma dose de impregnação de fenitoina de 5 mg/kg e aumentar a dose
para 12 mg/kg/dia
c) Mudar esquema de alimentação de modo a suspender entre 1 hora antes e 2
horas após cada dose, dar uma dose de carga de 10 mg/Kg, continuar com a dose
actual de 10 mg/Kg/dia e verificar nível dentro de 2 dias (antes se convulsões
persistem) .
d) Adicionar outro anticonvulsivante
 Caso #5
LF, rapariga de 12 anos, com sepsis e albumina
sérica de 1,2 mg/dL. Tem epilepsia que tem sido
bem controlada com fenitoina (concentração
sérica na admissão era de 19 mcg/ml). Repara
que ela está com clónus e actividade tipo
convulsões. Deve:
a) Administrar fenitoina 5 mg/kg e.v. agora
b) Pede nível sérico de fenitoina agora
c) Pede EEG agora
d) Pede nível sérico de fenitoina total e livre agora
 Caso #6
KD é uma criança de 12 anos internada com
crise asmática, medicada pelo seu médico de
família com teofilina (concentração sérica 18
mcg/ml). Com base no Rx tórax e achados
clínicos é medicada com eritromicina para
presumivel Mycoplasma pneumoniae. Deve:
a) Continuar com a dose actual de teofilina. Não há
necessidade de monitorizar as concentrações séricas.
b) Diminuir a dose de teofilina e monitorizar as
concentrações séricas diariamente
c) Aumentar a dose de teofilina em 10% e monitorizar as
concentrações séricas diariamente
d) Continuar com a dose actual de teofilina e monitorizar
as concentrações séricas diariamente
 Caso #7
BJ tem 13 anos, fez TMO por LLA. É admitida na
UCIP em choque séptico. Tem insuficiência renal
com Ureia / Creatinina sérica de 96 / 2.1 mg/dL e
está medicada com fluconazole, ciclosporina,
solumedrol, vancomicina, cefepime e aciclovir, para
além de vasopressores.
a) Identificar as drogas que podem agravar a função renal
b) Identificar as drogas que requerem ajuste de dose para a
disfunção renal
c) Identificar as drogas que requerem monitorização das
concentrações séricas e planear quando se devem obter esses
níveis