SINDROMUL CUSHING

DEFINI IE
Sindromul Cushing reprezint totalitatea manifest rilor clinicoclinicoparaclinice, viscero-metabolice i visceroendocrine determinate de excesul de glucocorticoizi, indiferent de sursa exoexo- sau endogen a acestora.

CLASIFICARE ETIOPATOGENIC (1)

Etiopatogenic se descriu: 1. Forme independente de ACTH: - tumori benigne sau maligne de corticosuprarenal (sindrom Cushing) - 15 20% din cazuri; - displazia micronodular adrenocortical primar bilateral ; - hiperplazia macronodular bilateral ACTH independent ; - sindromul Cushing iatrogen prin administrare de glucocorticoizi.

CLASIFICARE ETIOPATOGENIC (2)

2. Forme dependente de ACTH: - leziune hipofizar prin adenom hipofizar hipersecretant de ACTH (boala Cushing) - 70% din cazuri; - leziune hipotalamic cu hipersecre ie de CRH i consecutiv de ACTH (sindrom Itenko - Cushing); - leziune paraneoplazic cu secre ie ectopic de ACTH n: tumori bron ice, timice, gastrice, pancreatice - 15% din cazuri i secre ie de CRH ectopic: tumori intestinale, pancreatice, hepatice; - iatrogen prin ACTH exogen; - sindromul pseudoCushing alcoolic; - hipercortizolismul din depresiunea nervoas endogen ; - hipercorticism reactiv.

n cazul tumorii corticosuprarenale hipersecretante de glucocorticoizi, prin supresia CRH i/sau ACTH se produce hipoplazia pn la atrofia adrenalei controlaterale.
 

n formele dependente de ACTH, apare o hiperplazie corticosuprarenal bilateral ini ial difuz dar care, n condi iile unei stimul ri crescute cronice cu ACTH se poate transforma n hiperplazie micronodular apoi macronodular , situa ie n care secre ia corticosuprarenalei devine autonom .

TABLOU CLINIC


Manifest rile clinice ale sindromului Cushing sunt consecin a ac iunilor viscero - metabolice ale cortizolului n exces. Debutul este insidios i necaracteristic cu cefalee, astenie fizic i intelectual , dureri cu caracter reumatoid, palpita ii, parestezii. n perioada de stare se instaleaz semnele i simptomele caracteristice:

TABLOU CLINIC


Adipozitate cu distribu ie caracteristic facio - troncular : facies n lun plin , panicul adipos interscapular superior (ceaf de bizon), adipomastie, gropi suprasupra- i infraclaviculare pline, abdomen etalat, voluminos; n contrast cu adipozitatea troncular sunt membrele care pierznd gr simea apar sub iate, aspectul general al bolnavului fiind de cartof pe scobitori

La nivelul tegumentelor apar: striuri roz - violacee (vergeturi), localizate pe flancuri, olduri, fese, fa a intern a bra elor i coapselor, sni, axil ; la palpare dau impresia unei pierderi de substan ulcera ii atone, dermatoze trenante, cicatrici cheloide, hiperpigmentate; echimoze i sufuziuni sangvine produse cu u urin ; - varicozit i ale vaselor superficiale pe pome i, b rbie; fa a are aspect pletoric, congestiv; acnee, seboree. Pilozitatea - ia aspectul hirsutismului la b rbat i a virilismului pilar la femeie, iar pe scalp este prezent alopecia. Tulbur rile osteoarticulare - de la dureri spontane sau induse prin compresie la fracturi - sunt consecin a osteoporozei generalizate; Tulbur ri musculare - caracteristic este diminuarea maselor musculare interesnd membrele, nso it de sc derea for ei musculare.

TABLOU CLINIC

TABLOU CLINIC
La tabloul clinic se pot asocia: - tulbur ri pulmonare: hemoptizie, tuberculoz pulmonar ; -tulbur ri cardiovasculare: HTA, angin pectoral , insuficien cardiac , accidente vasculare, sindrom hemoragipar; - tulbur ri digestive: asociere cu ulcer gastric sau duodenal; - tulbur ri renale: litiaz renal , infec ii urinare; - tulbur ri neuro-psihice: n formele sever cu osteoporoz , neurocu fracturi i tas ri vertebrale, apare sindrom de compresie medular ; modific rile psihice sunt constante i pot fi grave - de la labilitate emo ional i afectiv la anxietate, depresie, suicid. Glucocorticoizii cresc riscul trombembolic prin policitemie i influen area factorilor de coagulare

TABLOU CLINIC
Tulbur rile endocrine care se pot asocia hipercorticismului sunt:  insuficien a tiroidian (cortizolul n exces inhib prin feed-back negativ nespecific TSH-ul) feedTSH diabet sterolic cu evolu ie spre diabet zaharat prin epuizare pancreatic ,  tulbur ri de dinamic sexual la b rbat  tulbur ri de ciclu menstrual cu oligospaniomenoree pn la amenoree la femeie (cortizolul n exces inhib gonadotropii).

TABLOU CLINIC
Hipercorticismul instalat la copil determin tulbur ri de cre tere i sexualizare.  La nceput cre terea se accentueaz pentru ca n final aceasta s se ncheie precoce, ducnd la hipertrofie statural (prin inhibarea STH i gr birea matur rii cartilajelor de cre tere).  La b iat se instaleaz pseudopubertatea precoce izosexual , iar  La feti e, impregnarea cu steroizi duce la pseudopubertate precoce heterosexual .

INVESTIGA II PARACLINICE
Pentru stabilirea diagnosticului de sindrom Cushing este necesar parcurgerea unor etape paraclinice obligatorii: 1. Teste bazale  confirmarea hipersecre iei de glucocorticoizi prin dozarea cortizolului liber urinar i a cortizolului plasmatic precum i a metaboli ilor s i urinari (17 hidroxicorticosteroizi), urmat de  aprecierea ritmului circadian de secre ie al cortizolului (prin dozarea CLU i a 17 OH CS urinari n 2 probe: 7-19 i 19-7)719-7)care este inversat sau disp rut n sindromul Cushing;  dozarea androgenilor adrenali (DHEA, DHEAS, androstendion) i a produ ilor lor de metabolism (17 cetosteroizii urinari) - eviden iaz valori crescute n special n carcinomul adrenal iar  dozarea aldosteronului i a deoxicorticosteronului plasmatic

INVESTIGA II PARACLINICE
2. Teste dinamice de supresie ale glucocorticoizilor pentru diferen ierea formelor etiopatogenice ale hipercorticismului:
a. Testul de screening overnight cu Dexametazon 1 mg administrat seara la ora 11 cu dozarea a doua zi a glucocorticoizilor; b. Testul de supresie cu Dexametazon n doze mici (2 mg x 2 zile) cu dozarea ulterioar a glucocorticoizilor. R spunsul pozitiv la cele dou teste (supresarea glucocorticoizilor cu peste 50% din valorile ini iale sau a cortizolului plasmatic sub 5 Qg/dl i urinar sub 20 Qg/24 ore) exclude diagnosticul de sindrom Cushing, diferen indu-l de hipercorticismul reactiv. induc. Testul de supresie cu Dexametazon n doze mari (8 mg x 2 zile) cu dozarea ulterioar a glucocorticoizilor. R spunsul pozitiv este prezent n boala Cushing n timp ce n:  tumorile primare corticoadrenale  displazia micronodular  sindroamele cu secre ie ectopic de ACTH, n general, valorile nu se supreseaz

INVESTIGA II PARACLINICE
Dozarea ACTH -ului plasmatic arat valori: -sc zute n tumorile corticoadrenale primare i displazia micronodular corticoadrenal ; - u or sau moderat crescute n boala Cushing; - mult crescute n sindromul secre iei ectopice de ACTH. y n cazurile problematice se poate doza ACTH -ul n sinusul pietros inferior, sinusul jugular, vena jugular concomitent cu periferia, spontan sau dup administrarea de CRH permite: diagnosticul diferen ial de certitudine ntre boala Cushing i sindromul secre iei ectopice de ACTH - un gradient de concentra ie al ACTH-ului dozat n sinusul pietros ACTHinferior comparativ cu periferia de minim 2 pg/ml n condi ii bazale i 3 pg/ml dup stimulare orienteaz diagnosticul c tre boala Cushing este util la pacien ii diagnostica i cu boal Cushing care au e uat la interven ia chirurgical .

INVESTIGA II PARACLINICE
testul la CRH presupune - cre teri ale ACTH n boala Cushing i - r spuns absent n tumorile adrenale i sindromul secre iei ectopice de ACTH  testul la Metyrapone care apreciaz rezervele de ACTH la nivel hipofizar - pozitiv n boala Cushing - negativ n tumorile corticoadrenale i intermediar n tumorile cu secre ie ectopic de ACTH.  testul de stimulare cu ACTH: pu in utilizat ACTH: - n boala Cushing i sindromul secre iei ectopice r spunsul la ACTH este crescut - n carcinomul adrenal r spunsul este negativ - n adenomul adrenal mai mult de jum tate din pacien i r spund la testul de stimulare maximal .


INVESTIGA II PARACLINICE
Investiga ii adjuvante:  investigarea homeostatului glicemic: glicemia bazal i HGP arat intoleran la glucoz i chiar diabet zaharat  investigarea homeostatului lipidic cre terea lipemiei i colesterolemiei  investigarea homeostatului proteic cre terea ureei i creatininei  investigarea homeostatului hidroelectrolitic hipernatremiei cu hipopotasemie  investigarea hematologic policitemie, trombocitoz , limfopenie cu eozinopenie  EKG semne de hipopotasemie: PQ scurt, QT alungit, QRS amplu, ST subdenivelat, T aplatizat, und U)

INVESTIGA II PARACLINICE
Hormonologic:  PRL poate fi crescut la 25% din pacien ii cu Cushing  TSH - poate fi sc zut  FSH/LH pot fi sc zu i DEXA scor de osteoporoz + markeri biochimici ai turn-overului osos turn-

INVESTIGA II PARACLINICE
Tehnicile de imagistic - permit completarea diagnosticului:  Hipofizar - radiografia de craniu profil nu este util datorit dimensiunilor mici ale adenomului hipofizar; eventual relev osteoporoz - tomografia computerizat axial i rezonan a magnetic nuclear - pentru vizualizarea adenomului n boala Cushing; RMN dup administrarea de acid Godalinium dietilen-triamin-pentaacetic dietilen-triamin(Gd(Gd-DTPA) define te cu acurate e raporturile adenomului.  Adrenal - mijloacele tradi ionale de vizualizare (radiografia abdominal pe gol, retropneumoperitoneu +/- urografie intravenoas ; arteriografie, +/flebografie) au fost fost nlocuite cu:  ecografia,  scintigrafia cu 131I - colesterol (scintadren),  tomografie axial computerizat  rezonan magnetic nuclear  angiografia cu dozarea selectiv venoas .  Scintigrama receptorilor pentru Somatostatin n tumorile cu secre ie ectopic de ACTH.  i Scintigrafia cu dubl legare In 111-octreotid i Traumatic 9911199albumin-macroagrgate pentru decelarea tumorilor carcinoide. albumin-

DIAGNOSTIC


Diagnostic pozitiv: sugerat de clinic este confirmat de testele de supresie i investiga iile imagistice. Diagnostic diferen ial:
 

Hipercorticism reactiv la sportivi, obezi, sarcin . Sindroame pseudo-Cushing: alcoolism, depresia pseudoendogen , anorexia nervosa. Alte entit i: obezitate, hipertensiunea arterial , diabetul zaharat, astenia muscular , osteoporoza, hirsutismul, tulbur rile menstruale.

EVOLU IE I COMPLICA II
 

Evolu ia n lipsa tratamentului radical - spre agravare i deces. Complica ii:  miopatia cortizolic  osteoporoza cu fracturi  cardiovasculare : accidente vasculare, boal coronar , insuficien cardiac  ulcer gastro-duodenal gastro litiaz renal  psihosindrom  diabet sterolic  trombembolice  infec ii  amenoree, infertilitate

TRATAMENT
Obiective: - nl turarea hipercortizolismului cronic; - ndep rtarea tumorilor care pun n pericol via a pacientului; - corectarea insuficien ei corticoadrenale realizate iatrogen; - ameliorarea ritmului de cre tere la copii; - combaterea complica iilor asociate sindromului.  Mijloace:

   

chirurgicale radiologice medicamentoase combinate.

TRATAMENT
1. Terapia chirurgical a. Hipofizar : adenomectomia selectiv hipofizar transfenoidal este terapia de elec ie a bolii Cushing. Complica iile postoperatorii pot fi: - imediate - echimoze periorbitare, cefalee, congestie nazal , rinoree cu LCR, diabet insipid; - pe termen lung: panhipopituitarism, diabet insipid, tulbur ri vizuale

TRATAMENT
b. Adrenal : - Adrenalectomia unilateral este terapia de elec ie n cadrul tumorilor adrenale. n perioada postoperatorie, datorit faptului c adrenala controlateral este supresat , ca urmare a inhib rii ACTH ului de c tre glucocorticoizii secreta i n exces de c tre tumor , se instaleaz un status de insuficien adrenal acut ce necesit substitu ie glucocorticoid pre-, intra- i postoperator. pre- intra- Adrenalectomia bilateral reprezint metoda terapeutic de elec ie n displazia micronodular corticoadrenal bilateral i o metod eficace n terapia bolii Cushing - n care se practic suprarenalectomia bilateral subtotal larg n doi timpi cu iradiere hipofizar ntre cei doi timpi operatori.
Complica iile adrenalectomiei bilaterale: - persisten a i/sau recidiva hipercortizolismului; - insuficien a adrenal cronic necesitnd terapie de substitu ie; -sindromul Nelson -cre terea adenomului hipofizar cu transformarea lui ntr-un macroadenom cu expansiune supraselar , manifestat clinic prin sindrom de chiasm optic , hiperpigmentare i insuficien corticosuprarenal cronic .Iradierea hipofizar poate preveni apari ia sa.

TRATAMENT
2. Iradiere - radioterapia conven ional de jos voltaj n doze de 14.000 R sau de nalt voltaj (4.200 - 7.800 rad) se utilizeaz ca tratament al bolii Cushing n special la copii. Efectele adverse sunt reprezentate de: tulbur ri neurologice i deficite hormonale.

TRATAMENT
3. Terapia medicamentoas include: a. Inhibitorii steroidogenezei: - Aminoglutetimid (inhibitor de 20 - 22 desmolaz ) 1 - 2 g/zi; - Metirapon (inhibitor de 11 F hidroxilaz ) -2 g/zi; - Ketoconazol (inhibitor de 21-hidroxilaz , 20,22 i 17, 20 desmolaz ): 21600 - 800 mg/zi; - Trilostan (inhibitor de 3 F hidroxisteroid - dehidrogenaz ) 240 mg/zi. Blocan ii de steroidogenez sunt agen i terapeutici cu rol adjuvant n terapia sindromului Cushing. b. Adrenolitice: OP -DDD (Mitotan, Lizodren) - induce citoliz adrenal toxic ; se recomand n doze de 4 - 12 g/zi 3 luni apoi 6 - 8 g/zi n carcinomul adrenocortical i sindroame cu secre ie ectopic de ACTH. c. Terapia modulatoare n boala Cushing cuprinde: - antagoni tii serotoninei: Ciproheptadina; - agoni tii dopaminei: Bromocriptina; - agoni tii GABA: Valproatul de sodiu; - rezerpina; - analogi de somatostatin: Octreotid. d. Medica ia blocant a receptorului glucocorticoid Mifepristone (400 mg/zi).

TRATAMENT
Tratamentul n sindromul Cushing: excluderea tumorii Cushing: adrenale prin suprarenalectomie chirurgical sau chimic urmat de combaterea insuficien ei corticosuprarenale induse (n condi iile atrofiei adrenalei controlaterale prin blocaj prelungit al ACTH-ului) i refacerea ACTHmorfofunc ional a suprarenalei r mase. mase. Tratamentul n boala Cushing: Suprarenalectomie subtotal Cushing: combinat n doi timpi: total de o parte n primul timptimpi subtotal de partea opus n al doilea timp(la o lun de la prima interven ie), urmat de radioterapie hipofizar distructiv i tratament substitutiv cu glucocorticoizi. Prognostic: - bun n cazul diagnosticului i tratamentului precoce - prost n formele cu evolu ie ndelungat i apari ia de complica ii.