ANTIPSICTICOS

Ester Miyuki Nakamura-Palacios NakamuraLaboratrio de Neuropsicofarmacologia PPGCF-CCSPPGCF-CCS-UFES

Psicoses


PSICOSES (loucura): denominao de condies em que ocorrem acentuadas alteraes de diversas funes psicolgicas e perda de juzo da realidade.

Fins do sc. XIX - E. Kraepelin

incio na juventude curso persistente progressiva deteriorao da capacidade intelectual

DEMNCIA PRECOCE

Psicoses


Incio do sc. XX - E. Bleuler

distrbios de vrias funes psicolgicas fragmentao do pensamento e das emoes

Demncia Precoce (de Kraepelin) = ESQUIZOFRENIA (1906, Bleuler)

Grego: skhizein (fender, rasgar, dividir, separar) phrn, phrnos (mente, pesamento)

Esquizofrenia
CLASSIFICAO (segundo DSM-IV)


considera como critrio para definio da esquizofrenia:

as manifestaes da fase ativa o decurso crnico com progressiva deteriorao intelectual

Manifestaes da Fase Ativa

Alteraes de pensamento
Vincent Van Gogh

contedo (delrio): idias delirantes de natureza persecutria ou paranide de referncia, bizarra. forma (fragmentao): perda das associaes lgicas, discurso fragmentado, incoerente, linguajar vago e abstrato, ou circunstancial e repetitivo, transmitindo pouca informao.

Alteraes do afeto
 

Embotado ou incongruente exploses de raiva (sbitas)

O matemtico norteamericano John Nash, que, em sua juventude, sofria de esquizofrenia, conseguiu reverter sua situao clnica e ganhar o Prmio Nobel de Cincias Econmicas em 1994.

Alteraes psicomotoras


Alteraes de percepo


 

alucinaes: auditivas (principalmente), tcteis, visuais, olfatrias e gustatria iluses Despersonalizao (metamorfopsias)

 

estupor: imvel, indiferente ao meio rigidez: mantm posturas bizarras ou executa movimentos repetitivos e sem propsito catatonia = estupor + rigidez atitude negativista: contraria instrues de movimento agitao psicomotora (surtos agudos)

Manifestaes da Fase Ativa

Outras manifestaes:


perda do senso de identidade pessoal extrema dificuldade em estabelecer contato com outras pessoas, ficando imerso em seus pensamentos, fantasias ou ouvindo alucinaes isolamento social

Classificao da esquizofrenia de acordo com o predomnio das manifestaes (segundo DSM-IV)

TIPOS
catatnico desorganizado (hebefrnico)

MANIFESTAES
alteraes psicomotoras incoerncia desagragao do pensamento afeto incongruente ou embotado delrios (frequentemente de natureza persecutria) alucinaes auditivas agitao psicomotora sintomas que no podem ser classificados nas categorias anteriores

paranide

indiferenciado

residual

predomnio de sintomas negativos

Manifestaes da esquizofrenia
SINTOMAS POSITIVOS
(em geral presentes no incio da doena):
    

SINTOMAS NEGATIVOS
(em geral presente na fase residual):
 

delrios pensamento incongruente alucinaes afeto incongruente agitao psicomotora

  

afeto embotado incapacidade de sentir prazer (anedonia) perda da iniciativa isolamento social prejuzos intelectuais e de memria

Tipos de Esquizofrenia
1980: Crow props a diviso da esquizofrenia em dois tipos:


TIPO I: psicose funcional, provavelmente devida hiperatividade dopaminrgica. Manifesta-se por sintomas positivos, revertida por neurolpticos. TIPO II: psicose orgnica do tipo demncia (prejuzo cognitivo persistente e irreversvel), possivelmente devida a uma encefalite crnica. Manifesta-se por sintomas negativos, resistente ao tratamento farmacolgico.

Etiologia
prevalncia de 1% na populao geral primeiro episdio adolescentes ou adultos jovens 25% somente um episdio agudo 25 % estado permanente 50% episdios recorrentes ao longo da vida

- Etiologia desconhecia
 fatores genticos  fatores ambientais  teorias de maturao cerebral  hipteses neuroqumicas

HIPTESE DOPAMINRGICA DA ESQUIZOFRENIA

Anfetamina p
o liberao de DA impede recaptao de DA

excesso de atividade DA
doses altas e repetitivas p psicose txica p sintomas esquizofreniformes $ esquizofrenia paranide agitao psicomotora alucinaes auditivas idias delirantes do tipo persecutrio

D. Parkinson tratamento com L-DOPA (precursor da DA) p o formao da DA p alguns desenvolvem sintomas psicticos Antipsicticos p q atividade DA no SNC

HIPERFUNO DOPAMINRGICA (principalmente na via mesolmbico - frontal)

patogenia da esquizofrenia?

Aumento da atividade dopaminrgica (D2)

 

Efeitos alucingenos do LSD (agonista parcial de receptores 5-HT2A) Antipsicticos atpicos bloqueio 5-HT2A > D2

Aumento da atividade serotoninrgica

Fenciclidina - antagonista NMDA induz psicose semelhante esquizofrenia aumento da concentrao de glutamato no LCR de pacientes esquizofrnicos estudos pos mortem - diminuio da concentrao de glutamato no crtex frontal e hipocampo antagonista NMDA - aumenta DA no crtex pr-frontal e estruturas subcorticais

Diminuio da atividade glutamatrgica

Esquizofrenia

Antipsicticos (neurolpticos, antiesquizofrnicos, tranquilizantes maiores)

dcada de 50 - c -R fi t R I A( h s it is r ss f tiv sil s hi t s rt ri l)

Antipsicticos
1952 - H. Laborit e cols. estudavam derivados da fenotiazina (antihistamnico) p coquetel ltico (pranestsico) p hibernao artificial

Delay, Deniker e Hart (ensaios clnicos)



melhora considervel de muitos sintomas da esquizofrenia introduo dos neurolpticos no tratamento da esquizofrenia
q das internaes q dos gastos em hospitalizaes

CLORPROMAZINA estado de indiferena ao ambiente, embora suficientemente alerta para conversar com outras pessoas

SNDROME NEUROLPTICA ($ lobotomia)

Classificao (de acordo com a estrutura qumica)

Fenotiaznicos (trs anis benznicos sendo que um deles se une com um tomo de enxofre e de nitrognio) ou No-Fenotiaznicos
A. FENOTIAZNICOS (clorpromazina e anlogos) 1. PIPERAZNICOS - mais potentes, sintomas extrapiramidais acentuados y TRIFLUOPERAZINA y FLUFENAZINA y PERFENAZINA 2. PIPERIDNICOS - menos potentes, menor grau de incapacitao motora - (o potncia anti-Ach) y TIORIDAZINA 3. ALIFTICOS - potncia e efeitos extrapiramidais entre os dois anteriores - bloqueio E-adrenrgico acentuado p hipotenso ortosttica - o potncia anti-histamnica p sedao y CLORPROMAZINA y LEVOPROMAZINA

Classificao (de acordo com a estrutura qumica)

B. NO-FENOTI 1. TI X TNI NI OS S - bloqueio E-adrenrgico p hipotenso ortosttica - e eitos sedativos y TIX ($ aos enotiaznicos) y TI TIX S - muito potentes - o e eitos extrapiramidais - menores e eitos cardiovasculares yH I ($ aos piperaznicos) I y I IDNI - muito potentes - ao prolongada - menores e eitos cardiovasculares I I

2. BUTI

NNI

3. DI

NI BUTI

y I y

4. NEUROLPTI OS TPI OS (mais recentes) - menores e eitos extrapiramidais - erivado Benzamnico - S I I (bloqueio 2 seletivo) I (bloqueio mais em 1 e 4 e menos em - erivado ibenzoazepnico 2; 5-HT2 e E1)

Tipos de antipsicticos
Trs grupos:
1. Antipsicticos Sedativos: principal efeito a sedao, tm melhor indicao nos casos de

agitao psicomotora (quadros onde haja agitao, inquietude, ansiedade muito sria, etc)
CLORPROMAZINA LEVOMEPROMAZINA TIORIDAZINA TRIFLUOPERAZINA AMISULPRIDA (Amplictil, Clorpromazina) (Levozine, Neozine) (Melleril) (Stelazine) (Sociam)

2. Antipsicticos Incisivos: butirofenonas e substncias a elas relacionadas. Sua ao antipsictica deve-se ao bloqueio dos receptores ps-sinpticos dopaminrgicos D2 nos neurnios do SNC (sistema lmbico e corpo estriado)
FLUFENAZINA HALOPERIDOL PENFLURIDOL PIMOZIDA PIPOTIAZINA ZUCLOPENTIXOL (Anatensol, Flufenan) (Haldol, Haloperidol) (Semap) (Orap) (Piportil, Piportil L4) (Clopixol)

Ballone GJ, Ortolani IV - Psicofarmacologia para No Psiquiatras, Antipsicticos, in. PsiqWeb, Internet, disponvel em <http://gballone.sites.uol.com.br/cursos/farmaco3.html> 2003

Tipos de antipsicticos
3. Antipsicticos Atpicos e de ltima gerao: Esses medicamentos tm se mostrado um novo e valioso recurso teraputico nas
1. 2. 3.

psicoses refratrias aos antipsicticos tradicionais, nos casos de intolerncia aos efeitos colaterais extrapiramidais, bem como nas psicoses predominantemente com sintomas negativos, onde os antipsicticos tradicionais podem ser ineficazes.
AMISULPRIDA CLOZAPINA OLANZAPINA QUETIAPINA RISPERIDONA ZUCLOPENTIXOL (Socian) (Leponex) (Zyprexa) (Seroquel) (Risperdal, Zargus, Risperidon) (Clopixol)

Ballone GJ, Ortolani IV - Psicofarmacologia para No Psiquiatras, Antipsicticos, in. PsiqWeb, Internet, disponvel em <http://gballone.sites.uol.com.br/cursos/farmaco3.html> 2003

Mecanismo de ao

Potncia clnica correlaciona-se com a afinidade pelos receptores dopaminrgicos do subtipo D2

Receptores Bloqueados D1 Fenotiaznicos Alifticos (Clorpromazina) Piperaznicos (Flufenazina) Piperidnicos (Tioridazina) D2

E

5HT2A

H1

Musc

++ + +

+++ +++ ++ +++ +++

+++ ++ +++ +/+++

+ + ++ + +

++ ++ + ++

++ ++ ++ +/++

Butirofenonas (Haloperidol) + Tioxantinas (Clorprotixene) ++

NEUROLPTICO SOBRE A VIA NIGRO-ESTRIATAL Sintomas Extrapiramidais

PARKINSONISMO FARMACOLGICO D. Parkinson (hipofuno DA): hipocinesia rigidez da musculatura esqueltica tremores de repouso

outros sinais de disfuno extrapiramidal:



acatisia: necessidade incontrolvel de movimentao, sobretudo das pernas distonia aguda: espasmos musculares da lngua, face, pescoo e tronco sndrome do coelho: tremores periorais

Anticolinrgicos: Biperideno (Akineton); Triexifenidil (Artane)

NEUROLPTICO SOBRE A VIA NIGRO-ESTRIATAL Complicaes

GRAVE p SNDROME NEUROLPTICA AGUDA
Parkinsonismo intenso febre acentuadas flutuaes da PA

q morte

SRIA p DISCINESIA TARDIA coria de Huntington (hiperfuno DA):

movimentao repetitiva e incontrolvel (coreoatettica) principalmente de lbios, lngua e mandbula, mais raramente de tronco e membros

provavelmente se deve a um fenmeno de

supersensibilidade de receptores DA

Antipsicticos Atpicos
  

menor risco de efeitos neurolgicos (extrapiramidais) melhor eficcia em relao aos sintomas negativos eficaz em pacientes que no respondem aos tpicos

* granulocitose (falta ou acentuada reduo de leuccitos granulcitos

neutrfilos, basfilos e eosinfilos) ele ado risco de contrair infeces)

Perspectivas de desenvolvimento de novos frmacos

Receptor NMDA
Tratamento
Glicina ( ,8 mg/kg/dia) + antipsictico d-cicloserina ( mg/kg) + antipsictico Cicloserina ( mg/kg) + clozapina

Amostra
22 pacientes

Resultado
Mel ora dos sintomas negati os Mel ora dos sintomas negati os Piora dos sintomas negati os

Referncia
Heresco et al., rc Gen Psyc iatry, 1999. Van Berkel et al., Biol. Psyc iatry, 1996 Goff et al, Biol. Psyc iatry, 1999.

13 pacientes

17 pacientes

Ampacinas - moduladores positivos dos receptores AMPA