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Curso de Diabetes

Cristina Xavier Carla Henriques Fernanda Moreno


Servio de Medicina Interna CHTV 2009

DIABETES TIPO 2 (DMT2) - DEFINIO* -

Doena

metablica

caracterizada

por

hiperglicemia e resultante de uma resistncia perifrica aumentada aco da insulina, combinada com uma resposta inadequada da sua secreo
* American Diabetes Association. Diabetes Care. 2006; 29(suppl 1): S43S48.

Diabetes tipo 2 - Fisiopatologia


Deficincia de Insulina Ilhus

Pncreas

Clulas Alfa glucagon

Clulas Beta
Dimininuio de insulina

Excesso glucagon Diminuio insulina

insulina

Hiperglicemia

Msculos e adipcitos

Fgado

Excessiva Produo de glicose

(reduo da utilizao da glicose)

Resistncia Insulina

Adaptado de Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32B46; Powers AC. In: Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:21522180; Rhodes CJ Science 2005;307:380384.

TERAPUTICA DA DIABETES

Regime alimentar

EDUCAO
M ed i ca m en t
c io

os

E xe rc

TERAPUTICA MEDICAMENTOSA

a. Antidiabticos orais e/ou Insulina b. Medicao das patologias concomitantes

Ojectivos
Normalizar a secreo da insulina Normalizar a insulinorresistencia Controlar glicemia em jj e pp Normalizar Hb A1c Tratar comorbilidades - controle do peso
- HTA - Dislipidemias associadas

Obejtivos
Tratamento inicial
A ter em conta:
- objectivos no tratamento da DM2 - Caracteristicas dos dtes e dos frmacos - Mecanismos de aco - Eficacia das opes teraputicas - Evoluo da doena

Objectivos do controle da Glicemia


ADA
HbA1c <6.0% (objectivo individual) <7.0% (objectivo geral) GC pr-prandial 90130 mg/dL (5.07.2 mmol/L)

ACE

IDF
<6.5%

6.5%

<110 mg/dL (<6.0 mmol/L)

<110 mg/dL (<6.0 mmol/L)

Pico da GC psprandial

<180 mg/dL (<10.0 mmol/L)

<140 mg/dL (<7.7 mmol/L)

<145 mg/dL (<8.0 mmol/L)

ADA=American Diabetes Association; ACE=American College of Endocrinology; IDF=International Diabetes Federation Adaptado de American Diabetes Association. Diabetes Care. 2006; 29(suppl 1): S4S42. International Diabetes Federation. Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation; 2005. American Association of Clinical Endocrinologists, American College of Endocrinology. Endocr Pract. 2002; 8(suppl 1): 511.

Teraputica sequencial da Diabetes Tipo 2


oe n lo sti d vid e a

Insulina ADOs + Insulina + + +

a n a ud M

Teraputical oral (ADOs) Dieta, Exerccio, EDUCAO

Adaptado de Riddle MC. Endocrinol Metab Clin North Am. 2005; 34: 7798.

INDICAES DA TERAPUTICA ORAL DIABETES TIPO 2, exceptuando: Gravidez Hiperglicemias agudas Intercorrncias mdicas ou cirrgicas graves Doena heptica / renal / DPOC (biguanidas) Intolerncia e/ou hipersensibilidade a algum dos frmacos

ANTIDIABTICOS ORAIS (ADOs)


Sensibilizadores da aco da insulina Biguanidas Glitazonas Estimuladores da secreo da Insulina Sulfonilureias Glinidas IDPP-4 Inibidores das -glucosidases Acarbose

Principais locais de aco de Classes de Frmacos Orais


Pncreas
Reduo da secreo de insulina

Sulfonilureias

Fgado

Nateglinide Inibidores da DPP4

Msculo e Tecido Adiposo


Resistncia insulina

Produo excessiva de glicose heptica

Nvel de glicose

Biguanidas Glitazonas Inibidores da DPP4

Intestinos
Absoro da glicose

Glitazonas Inibidores da -Glucosidase Biguanidas Biguanidas

DPP-4=dipeptidil peptidase 4; TZDs=tiazolidinedionas. Buse JB e col. In: Williams Textbook of Endocrinology,11th ed. Philadelphia: Saunders; 2008:13291389; DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281303; Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360372; Porte D e col. Clin Invest Med. 1995;18:247254.

Biguanidas
Mecanismo de aco:

Reduo da produo heptica de glicose Inibe a gliconeognese Inibe a actividade da glicose-6-fosfatase glicognio sparing Diminui a insulino-resistncia heptica e perifrica Mediado pela activao da 5AMP-activated protein kinase (AMPK) nos hepatcitos e msculo Metformina aumenta GLP-1, provavelmente por aumento
da sntese de GLP.

Biguanidas
No produzem hipoglicemia Efeitos secundrios benficos no perfil lipidico Triglicerideos Colesterol total LDL HDL Hiperinsulinismo e insulino-resistncia Perda de peso, da obesidade visceral Ligeira TA Estado pr-coagulante Aterosclerose Preveno da DM 2 em indivduos de alto risco Tratamento do SOP: insulino-resistncia e hiperandrogenismo ovrico

Biguanidas
Efeitos adversos:
Gastrointestinais
nuseas vmitos diarreia Anorexia Descoforto abdominal

Acidose lactica (1/100000 doentes ano)

Biguanidas
Contraindicaes:

Disfuno renal (creatinina srica Cr > 1,4 mg/dL em mulheres e 1,5 mg/dL para os homens) Doena heptica grave (aguda ou crnica) Uso de meios de contraste iv Intervenes cirrgicas major Doena aguda grave Insuficincia cardaca congestiva Enfarte agudo do miocrdio Histria de acidose lctica Histria de abuso de lcool Gravidez Amamentao

BIGUANIDAS
METFORMINA: cloridrato - Glucophage - comp. 500mg cloridrato - Risidon 850 - comp. 850 mg cloridrato - Risidon 1000 - comp. 1000 mg embonato - Stagid - comp. 700mg (500 3000 mg/dia)

Glitazonas
Actuam nos adipocitos- receptores PPAR- Aumentam a captao dos c. Gordos livres - diminuio da insulinorresistencia Consumo da glicose pelo msculo Diminuio da produo de glic pelo figado

Tiazolidinedionas ou Glitazonas
Efeitos adversos: Aumento de peso Hepatotoxidade (aumento das transaminases > 3xs o N; raro) Edema (3 a 5%, por aumento do volume plasmtico) Anemia dilucional (2,5%) Aumento das fracturas sseas distais (precauo nos doentes em risco de osteoporose) Aumento de risco de eventos cardiovasculares?

Glitazonas
Contraindicaes:
Insuficincia renal grave ou em HD Disfuno heptica moderada a grave (Child-Pugh B/C, score>6) Menores de 18 anos Isuficincia cardca congestiva Edemas Gravidez e amamentao Combinao com insulina Edema macular/retinopatia diabtica*

GLITAZONAS
Rosiglitazona: Avandia comp. 4 e 8 mg (2 8 mg/dia) Pioglitazona: Actos comp. 15, 30 e 45 mg (15 45 mg/dia)

Inibidores das -glucosidases


Actuam ao nvel do intestino delgado
Diminuio da absoro dos HC

Menor subida da glicemia pp

Inibidores das -glucosidases


Efeitos adversos:
Meteorismo Flatulencia Diarreia Espasmos e deconforto abdominal Obstipao Nuseas e vmitos

Inibidores das -glucosidases


Contraindicaes:
Gravidez Lactao Insuficincia renal Diverticulite Hrnias grandes Doenas gastrointestinais agudas Colite Doenas obstrutivas do intestino

Inibidores das glucosidases


Acarbose: Glucobay comp. 50 e 100 mg (150 300 mg/dia)

Sulfunilureias
Promovem a secreo de insulina de forma independente do valor da glicemia Necessitam de clula funcionante

Sulfunilureias
Efeitos adversos: Hipoglicemias graves A frequncia e intensidade das hipoglicemias graves est relacionada com a durao da SU Metabolizao em metabolitos inactivos ou apenas metabolizao parcial Ganho de peso Hiponatremia (raro) Eritema, reaces cutneas alrgicas, fotosensibilidade Discrasias sanguneas (agranulocitose) Disfuno heptica (hepatite colesttica)

Sulfonilureias
Contraindicaes:
Diabetes mellitus tipo 1 Diabetes secundria destruio ou remoo do pncreas Gravidez e lactao Cirurgias Infeces graves Stress grave ou traumatismos Insuficincia heptica ou renal Cetoacidose ou hiperosmolaridade necessitando de insulina Acidente cardiovascular agudo Alergia s sulfonamidas* Nestes casos administrar insulina

Sulfonilureias
GLIBENCLAMIDA - Potente; controla a glicemia de jejum GLICLAZIDA - Aco antiagregante? Menor risco de hipoglicemia: idoso - Dissocia-se do receptor de forma mais rpida - Menor risco de hipoglicemia - Menor hiperinsulinismo - Aco perifrica - Toma nica
JMBP-2007

GLIMEPIRIDA

SULFONILUREIAS
2 Gerao GLIBENCLAMIDA - Daonil , Semi-D: 5 / 2,5mg GLIPIZIDA - Minidiab: 5mg GLICLAZIDA - Gliclazida MG 80 Diamicron LM: 30mg Nova gerao GLIMEPIRIDA - Glimial: 2 e 4 mg - Diapiride: 2 e 4 mg -Gludon: 1, 2, 3 4 mg

Glinidas (Metiglinides)
Ligao as clulas Estimulam a produo e libertao de insulina Perodo de aco mais curto

Glinidas (Metiglinides)
Precaues: Evitar na doena heptica grave Outras caractersticas Risco de hipoglicemia, raras reaces de hiperssensibilidade Aumento ponderal

GLINIDAS
Nateglinida: Starlix comp. 60 e 120 mg (60 360 mg/dia)

INCRETINAS

JMBP-2008

GLP-1 e GIP so sintetizadas e segregadas pelo intestino em resposta a uma refeio


Cl. L (ileum)
Proglucagon

ProGIP

GLP-1 [737]

GIP [142]

GLP-1 [736 NH2]


GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Adaptado de Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26: 29292940.

Cl. K (jejuno)

GLP-1
libertado pelas clulas L no leo e no clon Estimula a secreo de insulina pelas clulas de forma glicose-dependente Inibe/atrasa o esvaziamento gstrico Reduz o apetite, a ingesto de alimentos e o peso corporal Inibe a secreo de glucagon pelas clulas de forma glicose-dependente

GIP
libertado pelas clulas K no duodeno Estimula a secreo de insulina pelas clulas de forma glicose-dependente Exerce efeitos mnimos no esvaziamento gstrico No exerce efeitos significativos na saciedade ou no peso corporal No parece inibir a secreo de glucagon pelas clulas

O bloqueio da DPP-4 vai prolongar a actividade das Incretinas e corrigir a relao Insulina:Glucagon na DMT2
DMT 2 Reduo da resposta s incretinas Insulina
Funo alterada das clulas B

Hiperglicemi a

Glucagon Inibidor DPP4 Actividade incretnica prolongada

Insulina
Melhoria funcional dos ilhus

Melhoria do controle glicmico

Glucagon
DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; T2DM=type 2 diabetes mellitus Adaptado de Unger RH. Metabolism. 1974; 23: 581593. Ahrn B. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1: 6573.

Inibidores da DPP-4
Ausncia de hipoglicemia Outras reaces adversas: Dor abdominal (2,3%) Nuseas (1,4%) Diarreia (3,0%) Vmitos (0,8%) Experincia Ps-comercializao: Reaces de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, angioedema, exantema cutneo e urticria Infeco respiratria superior Nasofaringite (relaco causal no estabelecida)

INIBIDORES DA DDP-4
Sitagliptina: Januvia/Xelevia comp. 100 mg Vildagliptina: Galvus comp. 50 mg

Modo de aco dos antidiabticos orais habitualmente utilizados


Anlogo do GLP-1 (exenatide)
Melhora indirectamente a insulino-secreo, suprime parcialmente a do glucagon e retarda o esvaziamento gstrico

Inibidores da DPP-4

Prolongam a aco das incretinas (GLP-1/ GPI) com estimulao da secreo de insulina e supresso do glucagon

Reduzem a produo heptica de glucose e aumentam a sua captao perifrica

Biguanidas (metformina)

Tiazolidinedionas

Aumentam a captao da glucose no msculo esqueltico e reduzem a liplise no tecidoadiposo

Sulfonilureias

Aumento da secreo de insulina endgena

Glinidas

Aumento da secreo de insulina endgena

Inibidortes das -glucosidases Atrasam a absoro intestinal dos hidratos de carbono

DDP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1; Adaptado de Cheng AY, Fantus IG. CMAJ. 2005; 172: 213226.

Associaes
Metformina/ Glibenclamida Glucovance Metformina/ Pioglitazona
Competact

Metformina/Rosiglitazona
Avandamet

Metformina/Sitagliptina
Janumet Velmetia

Metformina/Vildagliptina Eucreas

JMBP-2008

Algoritmo para o tratamento da Diabetes tipo 2

Algoritmo para o tratamento da Diabetes tipo 2

Diagnstico Interveno comportamental + metformina No


Juntar Insulina Basal mais efectiva

HbA1c 7
Juntar Sulfonilureia menos dispendiosa

Sim*
Juntar Glitazona sem risco de hipo

No

HA1c 7
Intensificar Insulina

Sim No

HA1c 7

Sim No

HA1c 7

Sim

Juntar Glitazona

Juntar Insulina Basal

Juntar Sulfonilureia

No

HA1c 7

Sim

No

HA1c 7

Sim

Juntar Insulina Basal ou intensiva

Insulina intensiva + metformina +/- glitazona


ADA -Diabetes Care, 30, sup. 1, 2006

TERAPUTICA SEQUENCIAL DA DMT2 NO IDOSO Interveno comportamental (HbA1c 8) Sim HA1c desejvel No

Acarbose

ou

Metformina
(excepto IRC /DPOC)

ou

Pioglitazona
(excepto ICC)

Efeitos adversos GI - (flatuncia, diarreia, obstipao) GI - (nuseas, diarreia, acidose lctica (rara)) Aumento de peso, edemas, ICC, fracturas sseas, RCV (rosiglitazona)

TERAPUTICA SEQUENCIAL DA DMT2 NO IDOSO Interveno comportamental (HbA1c 8) Sim HA1c desejvel No

Acarbose

ou

Metformina
(excepto IRC /DPOC)

ou

Pioglitazona
(excepto ICC)

Sim

HA1c desejvel
Associao de 2 ou 3 destes princpios activos: ex. Metformina+pioglitazona (Competact 850+15 mg)

No

TERAPUTICA SEQUENCIAL DA DMT2 NO IDOSO Interveno comportamental (HbA1c 8) Sim HA1c desejvel No

Acarbose

ou

Metformina
(excepto IRC /DPOC)

ou

Pioglitazona
(excepto ICC)

Sim

HA1c desejvel

No

Juntar um IDPP-4 ou Nateglinida

TERAPUTICA SEQUENCIAL DA DMT2 NO IDOSO -2


Juntar um IDPP-4 ou Nateglinida

Sim

HA1c desejvel

No

Estimulao mantida da clula Hipoglicemias

Juntar uma sulfonilureia

Necessidade de injeco (es) Maiores riscos de ganho ponderal e hipoglicemia

Juntar um insulina basal

TERAPUTICA SEQUENCIAL DA DMT2 NO IDOSO -2


Juntar um IDPP-4 ou Nateglinida

Sim

HA1c desejvel

No

Estimulao mantida da clula Hipoglicemias

Juntar uma sulfonilureia

Concluses-1
H um benefcio significativo do tratamento intensivo, sobretudo nas complicaes microvasculares Nos diabticos tipo 2 com excesso ponderal a metformina a teraputica de escolha Nenhuma das alternativas teraputicas teve um efeito adverso na doena cardiovascular (UKPDS)

Concluses-2

O Tratamento deve ser intensivo (se possvel) e as teraputicas combinadas administradas mais cedo.

UKPDS 49. JAMA 1999; 281: 2005-12.

Concluses-3

1. Diabtico jovem com esperana de vida prolongada: *Controlo glicmico apertado: A1c < 6,5% preveno da doena microvascular atraso da evoluo da macrovascular 1. Diabtico idoso e/ou com diabetes de evoluo longa: Controlo glicmico menos exigente: A1c < 8% Controlo eficaz da presso arterial

*O limite continua sempre a ser a hipoglicmia...

Tratamento da DM2 nas Crianas


Alterao dos estilos de vida
Exercicio fsico Alimentao

Medicamentos
Metformina

Bibliografia

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