46,XX DSD: the masculinised female

RichardJ.Auchus,M.D.,Ph.D.,Professor a,, Alice Y.Chang,M.D.,M.S.C.S.,AssistantProfessor

 El trastornos de la diferenciacin sexual 46 XX (DSD) causa virilizacin o masculinizacin de la mujer o el feto. La va final comn de todos los DSD 46 XX es el exceso de DHT durante el perodo crtico de la diferenciacin sexual.

 La masculinizacin de los fetos humanos se produce independientemente del sexo cromosmico cuando los genitales externos estn expuestos a los andrgenos durante ciertos momentos crticos de desarrollo.

 Andrgeno dominante en el hombre testosterona (DHT) fusin labioescrotales y el crecimiento normal o patolgica del falo. La fusin labioescrotal slo puede ocurrir cuando DHT est presente durante las 8 y12semanas, en contraste con el crecimiento flico que se produce durante la gestacin, pero sobre todo se manifiesta en el tercer trimestre.

Enfermedades que causan 46xxDSD

HSC virilizantes Alteraciones en sntesis de cortisol. Hiperplasia de glndula adrenal. Manifestaciones clnicas secundarias a:
Desviacin de precursores de cortisol en menores cantidades La actividad biolgica de los precursores Deficiencia de cortisol

21-hydroxilasa deficiencia (21OHD)

Causa ms comn de HSC, frecuencia 1:15000 Nacidos Vivos Variedad clsica cuando deficiencia enzimtica severa, causa 46,XX DSD. La forma moderada en adolescencia y adultos jvenes con exceso de andrgenos en la mujer, y es llamada no- clsica.

21OHD

GENETICA
Alta Prevalencia Consecuencia De Organizacin Molecular Del Gen De la 21OH(CYP21A2) Cromosoma 6p21.1 CYP21A1 duplicacin 30kb se transforma CYP21A2 que inactiva la enzima Dos genes similares diferencia 9 regiones discretas

Genetica
Clsica: no copias de gen, actividad residual menor 5%. No clasica una copia de gen, actividad residual 15%.

Clnica
Clasica
Perdedora de sal Virilizante simple

Casos mas severos no suficiente aldosterona(40ngdL) para mantener sodio en primera semana despus del catabolismo de los derivados esteroideos. Virilizante simple aldosterona parcialmente sintetizada y previene perdida de sodio.

 Variables grados de clitoromegalia y fusion labioescrotal Nias detectadas. Nios no Dx a menos que baje sodio, aumente crecimiento, acne, voz Algoritmo de genitales ambiguos

DIAGNOSTICO
Determinacion de 17OHP Clasica basal diagnostica Estandar de oro estimulacion con cosytropin 300nmolL(10000ngdL) Marcador mas especifico 21 desoxicortisol

 NO CLASICO: Pubarca prematura, acne, hirsutismo,menstruaciones irregulares, infertilidad. SIMILAR SOP

NO CLASICA MAS COMUN 1:300 en caucasicos, 1:27 askanazi

Tratamiento
Neonato DSD Hospitalizacin ----remplazo de lquidos, gluco y mineralocorticoides Dosis alta para disminuir ACTH y tamao adrenal Hidrocortisona preferida por vida corta limitando supresin de crecimiento

 20mgm2dia se disminuye gradualmente comunmente a 10mgm2dia Monitorizacin dosis ajustada para mantener 17OHD en rangos normales bajos. Aumentar dosis en enfermedades que causen deplecin de volumen: fiebre, diarrea, vomito, sepsis, hemorragia.

 Rion resistente a mineralocorticoides 17OHP antagoniza accin de mineralocorticoides Hidrocortisona a 20mgm2dia efecto mineralocorticoide. Fludrocortisona no efectiva ssin aporte de sodio

 Leche bajas concentraciones de sodio(menos10meq) Neonato mayor perdida renal ------ 1-2grdia IV agudo Qx genitales masculinizacin genital
Clitoris grande Fusin labioescrotal

Prader I-II clitoroplastia Prader III-V tratamiento mas complicado

 Nios y adolescentes Nios prevenir crisis adrenal,

optimizar crecimiento, prevenir pubertad prematura

Ajustar glucocorticoide Se pueden usar prednisona, prednisolona, metilprednisolona o dexametasona

 Tx baja

Aumento crecimiento EO acelerada Acne hirsutismo Cltoris aumentado

Tx alto

Alteracin glucosa Dislipidemia Masa osea baja Crecimiento bajo

No suplemento de sodio, solo sodio dieta

 17OHDP normalizada sobretx EO 2 veces ao Adrenelectomia bilateral Antagonista de receptor andrgeno o inhibidor de sntesis de andrgenos aumenta costo, efectos adversos e interacciones Pubertad precoz agonistas de GnRH , GH

11OHD
Segunda Causa Mas Frecuente Israel 1 :5000 Rara <1:100 000 Clnicamente exceso de andrgenos de 21OHD sin el exceso de 17OHD

11OHD

Genetica
Gen CYP11B1 Cromosoma 8q21-q22 sin 40kB con el gen homologo CYP11B12 aldosterona sintasa. Actividad enzimtica total en mutaciones Mutacin R488H mas frecuente

Clnica
Nia 46 DSD = 21OHD Nios no diagnosticados
Rpido crecimiento EO avanzada Adrenarca prematura Acne Iso o contrasexual pseudo pubertad precoz

Adolescentes

Irregulardad menstrual hirsutismo

Clnica
Hipertension 60-70% Mediador de esto 11 deoxicorticosterona. Crisis perdedora de sal secundarias a aumento de 17OHP y progesterona que antagoniza la accin de mineralocorticoides y su receptor, sobre todo en neonatos

Diagnostico
Hipertensin e hiperkalemia ayuda a distinguir 11HD de 21OHD y 3 Hidroxiesteroide dehidrogenasa D. Exceso de andrgenos 11 DE 17OHD DX
11 deoxicortisol basal o estimulada 11 deoxicorticosterona Cortisol

17OHP elevada y heterocigotos =controles

Tratamiento
Neonatos = 21OHD Nios y adolescentes: glucocorticoides, raro mineralocorticoide
Hidro 10-25mgm2d, prednisona 0.1mgkgd o dexa 0.5mgd Dosis de estrs EF, ES, EO,VC

 Hipertension e hipokalemia sin suprimir renina ----- amiloride 12.5-25mgdia Qx

Dx prenatal limitado, dexa 20mcgkgd

3 HSD
Similar a 21OHD Exceso de andrgenos mas leve

1: 1 000 000

3 HSD

GENETICA
Cromosoma 1p13 Gen HSD3B2 mutado Gen HSD3B1 no mutaciones descritas Severidad proporcional a deficiencia

Clnica
Nios 46XY DSD Nias no diagnosticadas clitoromegalia no severa, labio esccrotal nula o ausente. Primera semana perdida de sal, Posterior
Rpido crecimiento EO avanzada Exceso de andrgenos

 17OHP elevada Presencia de 3BHSD1 puede confundir Estimulacin

bajo cortisol y aldosterona alta ACTH, renina, Testos, DHEAS, Y Androstenediona

 Relacin 17 Hidroxipregnenolona/17OHPpost estimulacion al menos 6DE arriba de lo normal. 17 Hidroxipregnenolona 100nmol (3300ngdL) Relaciones pregnegnolona/progesterona y DHEA/Androstenediona

Tratamiento
Neonato restituir ES y H2O Glucocorticoide, mineralocorticoide y sal, dosis de esteroide se reduce a 10mgm2dia al mejorar. Nios y adolescentes: Glucocorticoide, mineralocorticoide prevenir crecimiento de vello, acne y crecimiento lineal y aceleracion de EO Objetivo normalizar T y suprimir DHEAS

 NIAS Estrogenos a 10 a, dosis bajas

Etinil estradiol 2.5MCGDIA incrementndose 2.5 cada 6 meses , depues de 2-3aos se agrag un progestageno para inducir ciclos menstruales( efecto androgenico ideal)

Prenatal Qx

P450 oxidoreductasa deficiencia(sindrome Antley Bixler con desorden de esteroidogenesis)

POR proteina de transferencia de electrones de los mixccrosomas Incluye esteroidogenesis CYP17A1, CYP21A2, CYP19A1 C450 Hepaticos que participan en metabolismo de medicamentos MULTIPLES DEFECTOS PARCIALES EN ESTEROIDOGENESIS

P450 oxidoreductasa deficiencia

PORD
1. Esteroides requieren de 2 actividades de PORD 2. Esteroide pre-bloqueo es alto. Progesterona es siempre alta Esteroides que requieren una actividad son normales o ligeramente elevados

 Muy variable: genitales ambiguos 46XX, 46XY y anormalidades craniofaciales caracteristicas de Sx de Antley Bixley. Absencia de displasia no excluye Dx progesterona elevada en esteroides urinarios 17OHP elevada Gen de POR

Tratamiento
Glucocorticoides Dosis de estrs,No mineralocorticoide Ortopedia Adolescencia nios progresin puberal, nias poca maduracin, SOP-----ESTROGEENOS

ALTERACIONES MATERNO FETALES

DEFICIENCIA DE AROMATASA Androgeno a estrogeno Placenta protectora Rara

Clnica
Nias con genitales ambiguos, similar a HSC NORMAL 17OHP,11deoxicortisol, cortisol SOP despus de la pubertad , retraso EO que progresa a hipo-hipogonadotropico, amenorrea primaria, acne, virilizacion.

Tratamiento
Neonatos ninguno

Nios y adolescentes estrogenos

Andrgenos maternos

 Los andrgenos responsables de la virilisacion 46, XX DSD son casi siempre derivados de las glndulas suprarrenales del feto y raramente derivados de la madre o a andrgenos exgenos. Las estrategias de tratamiento en general, consisten en el reemplazo de glucocorticoides con lquidos y equilibrio de electrolitos, asi como en caso necesario cirugas de reconstruccin vaginal.

 La presentacin y laboratorios de tamizaje puede ser similar entre estos trastornos y requieren una evaluacin detallada para distinguir 21OHDd la ms comn de otros diagnsticos . Pautas posible el diagnstico incluyen la presencia o ausencia de virilizacin materna, la gravedad de la ambigedad de los genitales, la co-existenciaexistencia de una disfuncin gonadal y malformaciones esquelticas asociadas.

 En consecuencia, se requieren terapias adicionales para optimizar el crecimiento y el desarrollo y mitigar los efectos de tratamiento crnico con glucocorticoides sobre las enfermedades crnicas. El tratamiento Prenatal encierran la promesa de reducir la virilizacin de estas enfermedades, pero se desconoce las consecuencias a largo plazo de la exposicin fetal a la funcin potente de glucocorticoides sintticos.

 La adrenalectoma bilateral, el tratar aadultos con 46 XXDSD y el uso ptimo de los antiandrgenos o inhibidores de la esteroidognesis son algunos de los problemas de las enfermedades aun sin resolver.