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Farmacocintica de Carbamazepina en combinacin con anticido en plasma humano.

La carbamazepina (CBZ) es un iminoestibeno derivado de la estructura triclclica, tiene forma de cristales, es soluble en alcohol, acetona y propilenglicol: prcticamente insoluble en agua.

La carbamazepina es un anticonvulsivo desarrollado en 1957; particularmente eficaz en pacientes aquejados de epilepsia psicomotora o de crisis parciales complejas, enfermedades conocidas como epilepsia temporal. En la dcada de los aos setentas se inicio el uso de la carbamazepina en los trastornos efectivos y tambin en los dolores neuropticos tipo neuralgia del trigmino.

Farmacocintica

La absorcin es lenta y variable, pero se absorbe casi completamente en el tracto gastrointestinal. Su unin a las protenas es muy alta (55% a 59% en nios, 76% en adultos). Se metaboliza en el hgado produciendo induccin enzimtica disminuyendo la concentracin de otras drogas metabolizadas por el citocromo P-450, ello hace que su vida media (de 40 horas) pueda disminuir o variar ostensiblemente y se requiera un aumento de la dosis entre las primeras 2 a 8 semanas de tratamiento. La mejor manera de controlar su dosificacin es monitoreando la concentracin de CBZ plasmtica. Posee un metabolito activo, la carbamazepina-10, 11-epxido, que posee una actividad anticonvulsiva, antidepresiva y antineurlgica. Su comienzo de accin como anticonvulsivo vara entre das y meses, lo que depende de cada paciente debido a la autoinduccin del metabolismo; el alivio del dolor en la neuralgia del trigmino vara entre 24 y 72 horas. Se elimina 72% por va renal (3% como frmaco inalterado) (Mariani, 2010). Por tratarse de una droga de estrecho margen teraputico, pequeas fluctuaciones en la velocidad de absorcin y/o cantidad absorbida, pueden resultar tanto en toxicidad como en prdida de efecto, y por lo tanto del control de las convulsiones. Resulta imprescindible entonces minimizar la variabilidad en el proceso de absorcin de drogas como CBZ. Sin embargo, las formas farmacuticas convencionales de liberacin inmediata de CBZ suelen requerir administracin frecuente, y existen reportes de variabilidad considerable en los niveles sanguneos de la droga. Por otro lado, la CBZ es una droga capaz de autoinducir su metabolismo heptico en aproximadamente un perodo de dos semanas. Todos estos factores tienen un impacto negativo en la biodisponibilidad y bioequivalencia de CBZ. Si bien existen en la bibliografa varios mtodos por HPLC para la determinacin de CBZ en plasma humano, muchos de ellos requieren largos procesos de extraccin, tanto en fase slida, como en fase lquida. Por otro lado se encuentran mtodos cuyo proceso de preparacin de la muestra resulta simple pero que luego requieren condiciones cromatogrficas complicadas, como altas temperaturas, fase mvil compleja o equipamiento especfico y/o costoso (Volont, 2009).

Farmacodinamia La efectividad de su accin anticonvulsiva ms importante es su accin sobre el "efecto kindling" (de actividad propagada) de la amgdala. El bloqueo de los canales de sodio y la reduccin de la liberacin de glutamato produciran la estabilizacin de la membrana neuronal, responsable de su accin antiepilptica. La explicacin de los mecanismos de accin por el aumento del GABA, por la disminucin de la somatostatina como efecto anticonvulsivo, por las acciones agonistas sobre la vasopresina y por la capacidad de inhibir, al igual que el electroshock, las descargas epilpticas provocadas por estimulacin elctrica en el sistema lmbico de animales de laboratorio, es an insuficiente. Los mecanismos de tipo GABA-agonista no seran responsables de los efectos anticonvulsivos ni antidepresivos. Su efecto en la mana estara mediado a travs de la disminucin de AMPc, que est aumentado en este trastorno. Adems, en estudios de laboratorio in vitro e in vivo en ratas se vio que la CBZ inhibe la induccin del C-FOS por la forscolina, que tambin est aumentada en la mana. La accin antimanaca se desarrollara fundamentalmente en el sistema lmbico al reducir el turn-over

El HPLC ha sido ampliamente utilizado en el anlisis de una gran variedad de principios activos en fluidos biolgicos; para la cuantificacin de carbamazepina en plasma humano se describen numerosas variantes aplicando extraccin lquido-lquido, extraccin en fase slida y columnaswitching. En este trabajo se propone un mtodo por HPLC con extraccin lquido-lquido para la determinacin de carbamazepina en plasma humano, este fue validado siguiendo las regulaciones vigentes para la validacin de mtodos en fluidos biolgicos (revista cubana). El detector HPLC es el componente que emite una respuesta por el compuesto muestra de enjuague, y posteriormente las seales dan un pico en el cromatograma. Se encuentra inmediatamente despus de la fase estacionaria para detectar los compuestos, ya que eluyen de la columna. Los detectores ultravioleta (UV) miden la capacidad de cromforos en los compuestos en una muestra que absorbe luz ultravioleta. Esto se puede lograr con una o varias longitudes en el rango de 190-400 nm, la medida se puede fijar en una sola longitud de onda en los detectores, por lo general en 254 nm, la longitud de onda puede ser variable a medida que los detectores de longitud de onda sean individuales y de forma secuencial, se pueden detectar muchos rangos y se pueden medir espectros de longitud de onda de matrices de diodos simultneamente. La mayora de los compuestos orgnicos pueden ser analizados por los detectores de UV y la mayora de los anlisis del HPLC se utilizan detectores de rayos UV.

Mecanismos de interaccin Las interacciones farmacocinticas entre drogas pueden ser consecuencia de cambios en la absorcin, desplazamiento de la unin a las protenas plasmticas o a la induccin o inhibicin del metabolismo enzimtico heptico. La administracin conjunta de drogas antineoplsicas, anticidos y carbn activado disminuye la absorcin de antiepilpticos como fenitona, fenobarbital y carbamazepina, con la consiguiente reduccin de su biodisponibilidad. Las interacciones farmacolgicas que producen desplazamiento del anticonvulsivante de las protenas plasmticas son de relevancia clnica. Sin embargo, esto se aplica slo a aquellos frmacos con elevado grado de unin a las protenas. Las interacciones que inhiben la biotransformacin de una droga conducen a su acumulacin. Varios antiepilpticos tienen la capacidad de inducir la sntesis de enzimas de conjugacin y de oxidacin. Debido a que diferentes anticonvulsivantes estimulan diferentes isoenzimas, sus interacciones con otras drogas pueden variar (Loiseau, 1998).

OBJETIVOS Comprobar si el anticido influye en la capacidad de absorcin de la CBZ. Comparar las farmacocinticas de la CBZ en dos sujetos en condiciones experimentales diferentes Determinar la farmacocintica de la CBZ (concentracin mxima, vida media, rea bajo la curva, depuracin, volumen de distribucin y biodisponibilidad).

MATERIAL Y MTODOS Equipo: Se utilizo un HPLC marca Agilent 1200 Series con las siguientes caractersticas: Columna: Agilent Zorbax eclipse XDB-c18, Analitical de 4.6 x 150 mm, 5 microm. Software: Chem Station for LCRCV.A.!=.02 (1757). Para la preparacin de la muestra se utilizaron micropipetas, una balanza analtica, vortex y centrifuga. Para la preparacin de la fase mvil se filtro el agua desionizada y se utilizo un papel Millipore con un poro de 22 micras y matraz kitasato.

Condiciones Cromatogrficas La fase mvil que se empleo consisti en una mezcla de acetonitrilo, metanol y agua desionizada, de la cual se prepararon dos litros en la siguientes proporciones 400:600:1000 ml respectivamente, previamente filtrada y desgasificada. Con un flujo de fase mvil de 2 ml/min, con deteccin a 210 nm, las inyecciones se realizaron de forma automtica y el volumen de las mismas ser de 20 l.

Reactivos
La sustancia de referencia es carbamazepina pura 100.53%, Lote: 0509013, distribuido por Psicofarma. Los solventes orgnicos utilizados fueron Acetonitrilo, Metanol, Agua desionizada grado HPLC para la fase mvil. Los medicamentos utilizados para el estudio fueron: carbamazepina: Nombres Comerciales: Carbamazepina, su forma farmacutica: tableta de comprimida de 200 mg. Hidrxido de aluminio y magnesio: Nombre comercial: Aluminio de Magnesio. Forma farmacutica y formulacin: suspensin cada 100 ml contienen: Gel de hidrxido de aluminio equivalente a 3.7 g de hidrxido de aluminio, Gel de hidrxido de magnesio equivalente a 4.0 g de hidrxido de magnesio. Vehculo, c.b.p. 100 ml.

Botella de melox y caja de carbamazepina

Preparacin de las soluciones estndar para la curva de calibracin Las soluciones stock del estndar se preparo en acetonitrilo (5 ml), con una concentracin final de 1000 g/ml de CBZ. De la solucin stock de CBZ se elaboraron diluciones en concentracin 2, 5, 10, 15, 20, 25 y 50 g/ml. Las soluciones estndar utilizadas para determinar la linealidad del mtodo se prepararon agregando plasma humano libre de frmaco aforando a un volumen final de 2 ml.

Preparacin de las muestras Se tomo una muestra de sangre inicial (basal), antes de la administracin de la CBZ a los dos sujetos experimentales sanos. A uno de los sujeto experimentales se le administro por va oral 10 ml del anticido en suspensin (hidrxido de aluminio y magnesio) media hora antes de la toma del comprimido, posteriormente a ambos sujetos se les administro por va oral un comprimido de CBZ de 200 mg, media hora despus de administrar el comprimido se inicio la recolecta de las muestras de sangre a ambos. La recolecta se realiz por venopuncin, se colectaron de 2 a 4 ml de sangre. en tubos Vacutainer color lila que contienen anticoagulante K2 EDTA con 7.2 mg, los tiempos de recoleccin de muestra fueron los siguientes: 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 30, 36, 48, 54, 60 y 72 hrs. Cada muestra obtenida se centrifug por un periodo de 10 min a 1500 rpm para separar el plasma y se congelo para su posterior anlisis.

Procedimiento de extraccin Una vez elaboradas las diluciones para curva de calibracin se descongelo el plasma de las muestras problema, se tomaron volmenes de 400 l de plasma y se agregaron 800 l de acetonitrilo para desproteinizar cada una de las muestras a analizar. Inmediatamente se agitaron en vortex durante un minuto, las muestras se centrifugaron durante 15 min a 1500 rpm. El sobrenadante se decanto a un vial para su posterior inyeccin en el sistema HPLC. La velocidad de flujo fue 2 ml x min y se leyeron a una longitud de onda 210 nm (UV).

Anlisis de resultados

A= - 8.7494 B= 22.1054 r= 0.9960.

4.0000

via
1 2

3.0000

Los puntos/lneas muestran Medias

Sinantiacido

2.0000

1.0000

0.0000 0.0000 20.0000 40.0000 60.0000

Tiempo

CARBAMAZEPINA SIN ANTIACIDO C.P. 0.5241 0.6801 1.715 2.1568 2.0175 1.9359 1.8277 1.8232 1.8547 1.422 1.404 1.3499 1.259 A= 0.7913 B= - 7.8966 x 10-3 r= 0.9568 t = 87.7 hrs Tiempo (Hr) 0.5 1 2 4 8 12 24 30 36 48 54 60 72 ln C.P. -0.646 -0.3856 0.5394 0.7686 0.7018 0.6605 0.603 0.6005 0.6177 0.352 0.3393 0.3 0.2309

Depuracin = 0.7807 L/h Volumen de distribucin = 98.88 L

CARBAMAZEPINA CON ANTIACIDO C.P. 2.4317 2.8825 3.2836 3.0357 4.1085 2.7472 2.2063 2.1027 2.1432 1.8457 1.7916 1.7962 1.3679 A= 1.0856 B= - 9.7720 x 10-3 r= 0.9922 t = 70.9 hrs Tiempo (Hr) 0.5 1 2 4 8 12 24 30 36 48 54 60 72 ln C.P. 0.8885 1.0586 1.1889 1.1104 1.413 1.0105 0.7913 0.7432 0.7623 0.6128 0.5831 0.5856 0.3132

Depuracin = 0.7693 L/h Volumen de distribucin = 79.3092 L

REA BAJO LA CURVA SIN ANTICIDO ABC12-72= 96.6213 mg/L/Hr ABC72-= 159.5370 mg/L/Hr ABC12-= 256.1583 mg/L/Hr

REA BAJO LA CURVA CON ANTICIDO ABC12-72= 119.979 mg/L/Hr ABC72-= 139.98 mg/L/Hr ABC12-= 259.9605 mg/L/Hr

Biodisponibilidad relativa = 101.4843 %

Como se puede observa en los resultado las regresiones de ambos son confiables con valores de r son cercanos a 1, la vida media del frmaco en que no se le administro el anticido es de 87.7 hrs y en el que se administro el anticido es de 70.9 hrs, esta diferencia de horas puede deberse a que la absorcin es ms intensa en la sujeto que se administro el anticido y por motivo se redujo la vida media por su mayor biodisponibilidad. La biodisponibilidad calculada es relativa porque no se compararon con datos de va intravenosa referenciada, se tomo de referencia el valor del ABC sin anticido y se observa que la biodisponibilidad es mayor al 100%, con la administracin del anticido. La mayora de los documentos consultados sealan que los anticidos retardan la absorcin de la carbamazepina, en el PLM (2009) nos dice que la farmacocintica del hidrxido de aluminio con magnesia actan principalmente por reaccin qumica con el cido clorhdrico produciendo su neutralizacin total o parcial. Estos anticidos son sustancias insolubles y que se solubilizan a medida que reaccionan con el cido clorhdrico, por lo que sus efectos, aunque de principio rpidos, son prolongados. Sus interacciones con otros medicamentos debido al fenmeno de absorcin de los anticidos sobre las drogas tranquilizantes, antibiticos (tetraciclinas) quimioterapias antituberculosas, antianemias, la absorcin digestiva puede disminuir, por lo que se aconseja administrar estos medicamentos dos horas despus de administrar los anticidos. Pero al parecer esto no es del todo cierto, en este estudio el anticido intensifico la absorcin de la carbamazepina, en el artculo de Bhise (2008), donde realiza experimentaciones de la solubilidad de la carbamazepina en simulaciones de fluidos gastrointestinales, concluye que el pH desempea un papel muy pequeo en la disolucin de la CBZ, pero que la escasa biodisponibilidad se debe por la formacin de dihidratos de CBZ en el tracto gastrointestinal. La formacin de dihidratos es facilitada por el pH acido. Los dihidratos son cristales en forma de agujas, las cuales pueden crecer hasta un tamao de partcula de 500 m. En ayunas, la combinacin del pH acido con grandes dosis del la CBZ (200 mg) y bajo volumen de fluido gstrico permiten la formacin de dihidratos de CBZ y por lo tanto reduce la biodisponibilidad de la CBZ en en plasma. Con las afirmaciones de Bhise podemos determinar que al haber administrado la CBZ en ayunas afecto su absorcin en el sujeto sin anticido, provocando la formacin de dihidratos por el pH acido y que este no se pudieran absorber de forma eficiente por va gastrointestinal. En el caso del sujeto con anticido, al inducir que el pH se neutralizara con el hidrxido de aluminio con magnesia favorecimos que no se formaran los dihidratos y facilitara la absorcin al 100%.