Facultad de Medicina Miguel Alemn Valdez

Universidad Veracruzana

ENFERMEDADES GENETICAS

ACETILCOLINA

Acetiltransferasa de colina

Acetilcoenzima A mitocondrias citoplasma- vesculas vesamicol Transportador propio de vesculas (VAT)

Colina

hemicolinos

Lquido extracelular interior de la terminal neuronal

Transportador de colina

Los subtipos de receptores acetilcolnicos primarios recibieron su nombre con base en los alcaloides utilizados en forma original para su identificacin: muscarina y nicotina

Colinoceptor: receptores que reaccionan a la acetilcolina

Colinorreceptores muscarnicos

Conductos propios de la protena G

Los receptores muscarnicos contiene siete dominios transmembrana cuyo tercer bucle citoplsmico est acoplado a protenas G que actan como transductores

Selectividad dependiente del subtipo de receptor y protena G

UBICACIN:

Clulas del SNC rganos inervados por nervios parasimpticos Tejidos inervados por nervios colinrgicos simpticos posganglionares

Produccin de segundos mensajeros intracelulares Modulacin de conductos inicos

Tipo de receptor M1 M2 M3 M4 M5

Otros nombre

Sitio Nervios, neuronas posganglionares simpticas y algunos sitios presinpticos

M2 del corazn

Miocardio, msculo liso, algunos sitios presinpticos; neuronas del SNC Glndulas exocrinas, msculo liso, endotelio; neuronas del SNC Neuronas del SNC, pb terminaciones del nervio vago Endotelio de vasos, en particular los del cerebro; neuronas del SNC

Parasimpaticomimtico s de accin directa

steres de colina

Alcaloides

Acetilcolina

Muscarina

Nicotina

 4 esteres de colina importantes: acetilcolina,metacolina, carbacol, betanecol. Insolubles en lpidos

O || H3C -C -O-CH2-CH2-N+
O || H3C -C- O-CH-CH2-N+ | CH3

CH3

CH3 CH3

CH3
CH3 CH3

O || H2N- C- O-CH2-CH2-N+ O || H2N-C -O-CH-CH2-N+ | CH3

CH3
CH3 CH3

CH3
CH3 CH3

Parasimpaticomimticos naturales o sintticos que no son steres

Muscarina Pilocarpina Nicotina Lobelina

Accin predominantemente muscarnica

Accin predominantemente nicotnica

 En el SNC es pequea la absorcin y distribucin de los steres de colina porque son hidrfilos.

Acetilcolina
Hidroliza muy rpido

Metacolina
Resistente a hidrlisis

Carbacol y Betanecol
Ms resistentes a hidrlisis

Acciones duras ms

 Alcaloides parasimpaticomimticos naturales terciarios Absorcin de la : Menor que la de las aminas terciarias Toxica

Absorcin satisfactoria

Pilocarpina Nicotina Lobelina

se excretan por los riones

activacin

directa

activa

SNP

Ach liberada

R. muscarinicos interacta

indirecta

Liberacin neurotransmisor

Activan R. muscarnicos

Fenmenos celulares

SEGUNDOS MENSAJEROS

Protena G

Ca

IP3

DAG

Ca

Agentes muscarinicos

cGMP

Flujo de K+

Flujo de K+
cAMP

de la protena G

Conducto de potasio

AGONISTAS MUSCARINICOS

CONTRACCIN

SACO CONJUNTIVAL

DESPLAZA

MIOSIS Y ACOMODACIN

HUMOR ACUOSO

Disminucin de resistencia vascular perifrica

Efectos primarios de agentes muscarnicos

Cambios en la frecuencia cardiaca

Nudo sinoauricular
Auricula Nudo auriculoventricular

Disminucin de la frecuencia (cronotropismo negativo)

Disminucin de la potencia contrctil (inotropismo negativo) Acortamiento del periodo refractario

Disminucin de la velocidad de conduccin (dromotropismo negativo) Prolongacin del periodo refractario Dilatacin (a travs del EDRF) Constriccin (efecto directo de dosis grandes)

Arterias
Venas

Dilatacin (a travs del EDRF) Constriccin (efecto directo de dosis grandes)

Acetilcolina
Vasodilatacin

Acetilcolina
Bradicardia Disminucin de conduccin del nudo AV Hipotensin

Disminucin de T.A. Aceleracin de refleja de frecuencia cardiaca

 Incremento de corriente de K en nudos SA y AV, clulas de Purkinje y miocitos auriculares y ventriculares Disminucin de corriente lenta de Ca dentro de la clula Disminucin de corriente activada por hiperpolarizacin

Receptores M2

frecuencia sinoauricular

La lentificacin directa
conduccin auriculoventricular

antagoniza

descarga simptica refleja

Agonistas muscarnicos se reflejan ms en los estmulos simpticas del ventrculos que los parasimpticos
Los agonistas muscarnicos ocasionas vasodilatacin intensa

 La vasodilatacin inducida por acetilcolina proviene de la activacin de los receptores M3

Agonistas muscarnicos

Relajacin

Oxido ntrico

cGMP

 La acetilcolina liberada de los nervios parasmpaticos posganglionares relaja el msculo liso de las arteriolas coronarias a travs de la va NO/GMPc
El dao al endotelio elimina dicha accin, y la acetilcolina puede contraer el msculo liso en arterias y originar vasoconstriccin.

 Efectos de steres de la colina son similares a la de la acetilcolina con la diferencia en su potencia y duracin

Efectos similares Accin ms duradera

Metacolina

Carbacol

Betanecol

*Pilocarpina
hipertensin

ESTIMULANTES MUSCARINICOS

CONTRAEN SECRETAN

PULMONES Musculo bronquial Glandulas bronquiales Broncoconstriccin Estimulacin

AGONISTAS MUSCARINICOS

INCREMENTA LA ACTIVIDAD MOTORA Y SECRETORA.

M2 y M3

Oxotremorina Muscarinicos

M2= temblor,
hipotermia y antinocepcin

S.N.C . 5 subtipos de M.

M1

M3

3 grupos qumicos:

Alcoholes simples que tienen un grupo de amonio cuaternario (edrofonio).

steres de cido carbrmico de alcoholes que tienen grupos de amonio cuaternario o terciario (neostagmina) Derivados orgnicos de cidos fosfricos (ecotiofato).

Interactan por medio de vinculacin reversible y no covalente con el sitio activo en la AChE. Edrofonio: Se limita a sinapsis del SNP. Afinidad moderada con la AChE Volumen de distribucin: limitado Eliminacin por los riones: rpida.

Tacrina y donepezilo

Afinidad alta con AChE Hidrfobos Cruzan la barrera hematoenceflica SNC Accin ms prolongada.

Los estuios de Stedman mostraron que la molcula de la fisostigmina era el metilcarbamato de fenol. El derivado de amonio cuaternario, neostigmina posee mayor estabilidad, y de igual o mayor potencia.

Liposolubilidad alta Cruzan con facilidad la barrera hematoenceflica Duracin de accin ms prolongada.

Carbamatos cuaternarios:
Pequea la absorcin en conjuntivas, piel y pulmones Se torna lipoinsoluble Distribucin en el SNC es insignificante Fisostigmina Distribuye en el SNC Pueden ser metablizados por esterasas inespecficas en el cuerpo y por colinesterasa. Duracin de su efecto: depende de la estabilidad del complejo inhibidor/enzima.

Anticolinesterasas organofosforados: Se absorben:

Estabilidad menor cuando se disuelven en agua, vida media limitada. El ecotiofato es ms estable. Preparacin acuosa para uso oftlmico

Acetilcolina

Liga al sitio activo de la enzima

Se rompe el enlace covalente acetilo/enzima (hidratacin)

Colina libre y enzima acetilada

Alcoholes cuaternarios: edrofonio

Manera reversible por mecanismos electrostticos y por enlace de H

Sitio activo

Evita el exceso de acetilcolina

Complejo enzima/inhibidor

No incluye enlace covalente (2 a 10 min)

steres carbamato: neostigmina y fisostigmina

Organofosforados
Pasan por unin e hidrlisis por parte de la enzima (sitio activo fosforilado)

Rapidez del envejecimiento

Somn: se produce en 10 min. Agente VX: 48 hrs

Enlace covalente fsforoenzima estable, muestra hidrlisis

Y refuerzo de la unin fsforo enzima

Administracin antes del envejecimiento los nuclefilos (pralidoxima)

La enzima fosforilada pasa por una etapa: envejecimiento

Rotura de uniones oxgeno/fsforo del inhibidor

Rompen el enlace fsforo/enzima, utilizados como regeneradores de colinesterasas

Los agentes Anti-ChE

Estimulacin de las reacciones de los receptores muscarnicos al nivel de los rganos efectores autnomos
Estimulacin, seguida de depresin o parlisis, de todos los gnglios autonmicos (vegetativos) y msculo estriado (acciones nicotnicas) Estimulacin, con depresin subsecuente ocasional, de los sitios receptores colinrgicos en el SNC

OJO: Cuando se aplica localmente en la conjuntiva producen:

Bloqueo del reflejo de acomodacin del msculo ciliar

La presin intraocular logra disminuir como resultado de la facilitacin del flujo de salida al humor acuoso.

TUBO DIGESTIVO: Neostigmina estimula la porcin inferior del esfago. Incremento saludable del tono y peristaltismo Incremento de actividad motora en: Efecto global: convinacin de acciones A nivel de clulas ganglionares del Plexo de Auerbach, y en las fibras de msculo liso

UNIN NEUROMUSCULAR. En estados normales En una rama motora se libera ACh La Ach se hidroliza con rapidez por la AChE Despolarizacin

Vida 200 seg

Inicia un potencial de accin muscular

El tiempo de la ACh se incrementa Permite que se fije de nuevo al receptor = prolongacin del tiempo de desaparicin del potencial. Anula la sincrona entre las despolarizaciones y aparicin de los potenciales de accin.

ACCIONES EN OTROS SITIOS. Glndulas:

Aumentan la contraccin de las fibras del msculo liso.

EFECTOS CARDIOVASCULARES Efectos ganglionares y posganglionares Bradicardia = disminucin del gasto cardiaco presin arterial

Uso y elaboracin de insecticidas agrcolas. Casos de homicidio y suicidio Agentes organofosforados: 80% de los casos de hospitalizacin por plaguicidas Vas drmicas y pulmonar.

Efectos oculares y respiratorios.

Miosis, dolor ocular, congestin conjuntival, visin disminuida, espasmo ciliar.

Rinorrea e hiperemia de vas respiratorias superiores. opresin del trax y respiracin sibilante Anorexia, nausea, vmito, clico y diarrea.

Unin neuromuscular: Fatiga, debilidad generalizada, parlisis. SNC: Confusin, ataxia, prdida de reflejos, respiracin Cheyne-stokes, convulsin, coma. Muerte: exposicin aguda: 5 min 24 hrs. insuficiencia respiratoria

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO. Antecedentes de exposicin Actividad de ChE en los eritrocitos y plasma Atropina. Antagoniza los efectos a nivel de los receptores muscarnicos Pralidoxima reactivador de la colinesterasa 1 a 2 gr en solucin IV

OJOS: Glaucoma: estimulantes muscarnicos y anticolinesterasa Contraen el corpusculo ciliar y facilitar la salida de humor acuoso, aminorar la rapidez de su secrecin

TUBO DIGESTIVO Y VAS URINARIAS. Neostagmina leo posoperatorio Atona de la vejiga Pilocarpina acrecentar la secrecin de saliva.

UNIN NEUROMUSCULAR Miasteniua gravis Edrofonio prueba diagnstica, se inyecta 2 mg Piridostigmina, neostigmina. Niveles ptimos potemcia muscular

SNC Tacrina Enfermedad de Alzheimer Donepezil, galantamina y rivastigmina

Subtipos
Receptor Muscarnico M1 Neuronas del SNC Pericarion de neuronas posganglionares Muchos sitios presinpticos Miocardio rganos con msculo liso Sitios neuronales Tejido galdular Msculo liso SNC Pncreas y pulmn SNC Glndulas salivales y msculo ciliar

M2

M3 M4 M5

64

Bloquean

Muscarnicos

Parasimpaticolticos

Efectos de descarga del SN autnomo parasimptico

Antimuscarnicos

No anulan la accin de los nervios

ATROPINA

65

Atropina y sus congneres

steres alcaloides de aminas terciarias

Base

cido trpico

Escopolamina

L (-)
66

cido trpico

 Muy diversas molculas sintticas y semisintticas poseen efectos antimuscarnicos

Ojos
Mayor efecto

SNC

Zonas perifricas

SNC
Menor efecto

Antihistamnicos

Antidepresivos

67

10 a 30%

Antimuscarnico cuaternario

Menor liposolubilidad molcula cargada

68

No capta los derivados cuaternarios En dosis pequeas

30 a 60 min Se alcanzan niveles notables en el SNC

SNC

Escopolamina
Breve y completa
69

 Una vez administrada la atropina, su eliminacin de la sangre se efecta en dos pasos:

Fase rpida: 2 hrs Fase lenta: 13 hrs

72 h o ms
Produc tos de Atropina hidrli sis y conjug acion
70

Acciones colinomimticas

Atropina

Receptores muscarnicos

Acetilcolina Atropina
Agonista muscarnico equivalente

71

Receptor muscarnico

Liberacin
Trifosfato de inositol

Atropina Inhibicin
Adenilciclasa
Atropina Pirenzepina Trihexifenidilo AF-DX 116 4-DAMP

Evitan la unin con el agonista

72

 Eficacia vara con el tejido en que actan y el origen del agonista

Sensibles Menos sensibles

73

Atropina

Escopolamina

Estimulacin

Inhibicin

Somnolencia y amnesia

* Estimulacin del SNC Centros bulbares parasimpticos

* Sedacin Encfalo

Excitacin, agitacin, alucinaciones y coma.

Atropina tpica y otros antimuscarnicos terciarios antagonistas muscarnicos Relajacin de los msculo de la pupila.

Atropina Relajador del msculo ciliar Ciclopeja

Disminuir el lagrimeo

 Midriasis y ciclopeja son tiles en oftalmologa, pero pueden inducir glaucoma agudo.

nodo sinoauricular
sensible bloqueo de receptores muscarnicos

atropina

Dosis moderadas

taquicardia

dosis menores

bloqueo vagal

bloqueo de los receptores M1 presinpticos en fibras posganglionares vagales

bradicardia

 AntimuscarnicosEn dosis txicas originan bloqueo Intraventricular La estimulacin de los nervios dilata las arterias coronarias

Atropina

Bloquea

Dilatacin

Glndulas secretoras y el msculo liso de vas respiratorias Atropina

Reciben fibras vgales y contienen receptores muscarnicos

Broncodilatacin moderada Disminuir la secrecin

Efecto es ms importante en sujetos con neumopatas

COPD

escasa

broncodilatacin

ANTAGONIZAR

bloqueo de receptores M2 de tipo auto inhibidor en los nervios parasimpticos posganglionare

La accin antimuscarnica de la atropina y sus anlogos relaja el msculo liso de los urteres y la pared vesical, y lentifica la miccin.

Es til para tratar el espasmo inducido por inflamacin leve, operaciones y algunos cuadros neurolgicos.
Pero desencadena retencin de orina en varones con hiperplasia prosttica.

Los antimuscarnicos no ejercen efecto importante en el tero.

 La atropina suprime la generacin de sudor con fines de termorregulacin. Las fibras colinrgicas simpticas inervan las glndulas ecrinas y los antimuscarinicos pueden actuar fcilmente en los receptores muscarinicos.

El bloqueo de receptores muscarnicos influye extraordinariamente en la motilidad y en algunas de las funciones secretorias de los intestinos

El bloqueo completo de tales receptores no anula del todo la actividad del tubo digestivo

Modulan la funcin gastrointestinal

Hormonas locales Neuronas no colinrgicas en el sistema entrico

La actividad de los estimulantes muscarnicos exgenos es bloqueada con mayor eficacia que los efectos de la actividad de la de nervios parasimpticos (vgales).

La eliminacin de la autoinhibicin, el mecanismo de retroalimentacin negativa , podra explicar la menor eficacia de los antimuscarnicos contra los efectos de la acetilcolina endgena.

 Los antimuscarnicos ejercen efectos notables en la secrecin salival.

Xerostoma Enfermedad de Parkinson o por trastornos de vas urinarias.

La secrecin gstrica es bloqueada con menor eficacia.

El volumen y la cantidad de cido, pepsina y mucina
Grandes dosis de atropina

La secrecin gstrica basal es bloqueada con mayor eficacia que la estimulada por alimentos, nicotina o alcohol.
La a pirenzepina y un anlogo ms potente, la telenzepina, disminuyen la secrecin de acido por el estomago, con menores efectos adversos que la atropina.

 Desde el estomago hasta el colon queda afectada la motilidad del msculo liso del tubo digestivo. Surge relajacin de las paredes viscerales y aminoran el tono y los movimientos de propulsin. Como consecuencia, dura ms el vaciamiento gstrico y el tiempo de trnsito intestinal.

1. Enfermedad de Parkinson
Tratamiento en base a una estrategia de polifarmacia Algunos frmacos con propiedades antimuscarnicas Mesilato de benztropina Biperiden Orfenadrina Prociclidina Trihexifenidilo

2. Cinetosis

Algunos trastornos vestibulares mejoran con antimuscarnicos La escopolamina es uno de los frmacos ms antiguos . Inyeccin, oral o parche.

 Medicin precisa de los errores de refraccin.

Nios de corta edad Paralizar el musculo ciliar

Exploracin de la retina con oftalmoscopio.

Midriasis
Antimuscarnicos administrados tpicamente gotas o pomadas

En adultos y nios de mayor edad se prefiere frmacos de accin ms breve.

Frmaco Atropina Escopolamina Homatropina Tropicamida Das 7-10 3-7 1-3 0.25 Concentracin 0.5-1 0.25 2.5 0.5-2 0.5-1

Ciclopentolato 1

Atropina preparacin preoperatoria sistmica, cundo se utilizan anestsicos voltiles como el ter.

Escopolamina ocasiona amnesia notable de hechos vinculados con la ciruga y el parto. La hiperactividad bronco constrictora refleja neurgena presente en muchos asmticos es mediada por el neumogstrico, y acta en los receptores muscarnicos del msculo liso bronquial. El ipratropio es anlogo sinttico de la atropina que utiliza como frmaco inhalado en el asma.

tiene la ventaja de que alcanza su concentracin mxima en el tejido bronquial efector y hay menores efectos a nivel sistmico til en el EPOC

Los pacientes con EPOC se benefician usando Ipratropio y tiotropio

Accin broncodilatadora ms larga

 El dolor del infarto del miocardio suele acompaarse de extraordinaria descarga vagal refleja y puede deprimir las funciones del nodo sino auricular o auriculoventricular en grado suficiente para disminuir el gasto cardiaco. Individuos sin otras cardiopatas detectables muestran hiperactividad de los reflejos del seno carotideo y presentan lipotimia o incluso sncope como consecuencia de la descarga vagal en reaccin a la presin ejercida en el cuello.
Adecuada la administracin parenteral de atropina o un antimuscarnico similar

Se utilizan muy en las ulceropatas ppticas.

Antimuscarnicos

brindan alivio moderado en el tratamiento de la diarrea comn y otros cuadros leves de hipermotibilidad.

Regularmente se combina con algn antidiarreico opioide

Atropina

Duifenoxilato

Combinaci n clsica

 La atropina y otros antimuscarnicos han sido utilizados para obtener el alivio asintomtico en el tratamiento de la urgencia miccional causada por inflamaciones en la vejiga.
Acta de manera indirecta por inhibir la relajacin por accin de catecolamidas. Media la activacin directa de contraccin del musculo intestinal.

Receptores M2 En la cistitis bacteriana son esenciales los antimicrobianos especficos

Receptores M3

La oxibutinina

Moderada selectividad por los receptores M3

Se utiliza para aplacar el espasmo vesical Despus de operaciones de vas urinarias

Tambin se utiliza para frenar la miccin involuntaria de personas con trastornos neurolgicos

Ej. Nios con meningomieloc ele

similar

trospio

Antagonistas aprobados recientemente son la darifenacina y la solifenacina

Selectividad mayor por receptores M3

Se administra una vez al da

Vida media larga

La Tolterodina y la fesoterodina

selectividad por receptores M3

adultos con incontinencia urinaria

Se expende en comprimidos de liberacin prolongada

La imipramina, antideoresivo triciclico con potentes acciones antimuscarinicas.

Propiverina nuevo

Aminora la incontinencia en ancianos

Notables efectos txicos del SNC

Eficacia moderada

Los antimuscarnicos tambin se han utilizado contra la urolitiasis para aplacar el espasmo uretral doloroso, causado por la expulsin del clculo.

En situaciones letales se necesita 1gr de atropina diaria, para control completo.

Grandes dosis de atropina para contrarrestar los efectos muscarnicos de agentes muy potentes como el paratin y los gases neurotxicos.

Los efectos de la nicotnicos y muscarinicos de los inhibidores de la colinesterasa pueden ser letales
Para revertir efectos se ocupa una amina 3ria, para tratar los efectos en SNC y perifrico, causado por los inhibidores organofosforados

Existen una segunda clase de compuestos que sirven para combatir la intoxicacin por rganos fosforados, que pueden regenerar la enzima activa a partir del complejo organofosforado-colinesterasa.

Estas oximas comprenden pralidoxima (PAM), diacetilmonoxima (DAM) y otros mas.

El grupo oxima (= NOH) tiene una enorme afinidad por el fosforo y estos frmacos hidrolizan la enzima fosoforilada si no madura el complejo.

Pralidoxinaes el mas estudiado en seres humanos

El nico que se puede administrar. Su eficacia es mxima para regenerar la colinerasa que esta en las uniones neuromusculares del musculo estriado.

Es ineficaz para revertir los efectos txicos. Pues al tener carga + no pasa la barrera hematoenceflica.

No es recomendable para la inhibicin de acetilcolinesterasa por inhibidores de tipo carbamato.

en dosis excesivas causa debilidad neuromuscular.

se administra IV de 1 a 2 g x cada 15 o 30 min y esto puede ser durante varios das.

El diacetilmonoxima regenera parte de la colinerasa del SNC pues cruza la barrera hematoenceflica.

 Otra forma de proteccin contra la inhibicion acetilcolinesterasica excesiva es el tratamiento previo con inhibidores enzimaticos reversibles para la union irrevesible del organofosforado; esta se puede llevar con piridostigmina = intoxicacion letal y se usaria con atropina para controlar el exceso muscarinico.

Intoxicacin por Hongos

Comienzo rpido

Comienzo tardo

15 a 30 min hay signos de exceso muscarinicos Nausea vomito vasodilatacin

Amanita muscaria Puede causar los sntomas de intoxicacin x atropina y no muscarinico TX 1 a 2 g de atropina

Amanita phalloides; Avirosa G. autumnalis y G marginata

sitomas de 6 a 12 hrs dao a clulas hepticas y renales por las amatoxinas que inhiben la polimerasa de ARN.