LINFOMA NO HODGKING

Dra. Mara Colquicocha Murillo

Hematologa Clnica U.N.M.S.M.

Estructura Anatmica del Ganglio

Transformacin de los linfocitos B en el folculo Linfoide Secundario

LINFOMA NO HODKING
(LNH) DEFINICION

Neoplasia slida del tejido inmunitario, compromete clulas

linfocitarias de estirpe B o T que por lo comn se originan en

ganglios linfticos y pueden diseminarse a otros rganos.

LNH Aspectos Historicos 1832 Thomas Hodgkin el primero en definir que linfadenopata podra ocurrir como un desorden primario de Ganglios linfticos. 1865 Virchow introduce el termino de aleucemia y linfosarcoma para diferenciar enfermedad linfoproliferativa de leucemia. 1871 Billroth emplea termino de linfoma maligno para sealar enfermedades linfoides primarias. A fines de siglo Stemberg y Reed destacan importancia de histopatologa en estudio de linfomas para identificar las caracteristicas clulas gigantes de la Enf.Hodgkin. A partir de 1920 ya se describen caracteristicas malignas de linfomas con introduccin de la histopatologa.

LNH Aspectos Historicos

1956 Rappaport desarrolla clasificacin Morfolgica (reproducible y relevante). 1967 en Ann Arbor Michigan se discute relacin de clulas B y T en neoplasia linfoide. 1972 Se confirma origen Inmunolgico de neoplasias linfoides por presencia de Inmunoglobulinas sobre superficie celular ( clulas B) o por formacin de roseta eritrocitaria con clulas neoplsicas (clulas T). 1974 Luckes y Collins clasifica LNH sobre la base de origen de la clula dentro del sistema inmune. 1982 introduce aspectos de gentica molecular

LNH
-Linfomas son neoplasias clnica y patolgicamente diversas. -LNH puede derivar de Linfocitos T(15%) B(85%). - Histopatolgicamente linfomas comprenden una mixtura de clulas malignas idnticas(monoclonales) con variables cantidades de clulas linfoides, reactivas y estroma.

Se subclasifica por AP alrededor de 20 tipos diferentes, en base a la tincin citolgica convencional, tinciones especiales para determinar subtipo , linaje y anormalidades cromosmicas. El tratamiento depender del cuadro clnico y la histopatologa y de otros factores como edad, estadio de enfermedad.

EPIDEMIOLOGIA LNH Datos de Sociedad Americana de Hematologia EE.UU.: 1 500,000 personas padecen en el mundo de LNH Ocupa el 3 lugar despus de Ca. pulmn y mama. Incidencia anual :14 -19 casos/100,000 habitantes. Corresponden al 4% de todos los Ca en EE.UU. Desde 1970 tiene incremento de 3-4% por ao. Causa del 3% de la mortalidad por Ca. Son 4 veces mas frecuentes que los LH y cursan con mayor tasa de mortalidad(10 veces)

LNH EE.UU. 2009

Casos Nuevos: 65,980 Defunciones: 19,500. Incidencia se incrementa con la edad , que esta en relacin con mayor sobrevida de la poblacin, mejora en los diagnsticos, pandemia de HIV, tratamientos inmunosupresores. Relacion M/F: 3/2

EPIDEMIOLOGIA LNH - La mayora de los LNH aparecen en la edad adulta( 55-65 aos), pero algunos tipos de linfomas se presentan en edad infantil y otros tienen presentacin bimodal. -En nios los linfomas T son 2 veces ms frecuentes que B y a menudo agresivos, con frecuencia comportamiento leucmico. -Sobrevida a 5 aos es de 50 60%. -Entre 30 60% LNH de rpido crecimiento pueden curarse. -Recidivas se presentan mayormente a los 2 aos de terminado tratamiento.

ETIOLOGIA LNH
Se demostr asociaciones virales, virus linfotrpicos: -EBV(B) y HTLV-1(LL-T). En pacientes con linfoma Burkit se identifica anormalidad citogentica 14q+ y traslocacin cromosmica 8,14. EBV(L.Burkitt y Linf. de alto grado relacionados a inmunodeficiencia). Factores asociados con LNH: -Inmunodeficiencia congnita; ataxia telangiectasia, Sd de Wiskott Aldrich, inmunodeficiencia combinada X-linked. -Inmunodeficiencia adquirida: Drogas inmunosupresoras, transplante, HIV(LNH de alto grado, frecuentemente en sitios extranodales, ej.cerebro). Factores familiares: Riesgo se incrementa en 2-3 veces (gentico/ambiental?)

ETIOLOGIA LNH
-Linfoma sirve como modelo para el conocimiento del Ca. como enfermedad gentica: el reordenamiento y mutacin gentica ocurre en la diferenciacin de clulas B, y la respuesta a Ags ofrece posibilidades para accidentes como traslocaciones o mutaciones que comprometen locus de genes y que caracterizan a la mayora de linfomas. - Estudios moleculares han permitido determinar que la mayora de traslocaciones involucra genes comprometidos con proliferacin celular(c-MYC) apoptosis(BCL-2). -Agentes ambientales (virus, drogas, exposicin qumica a txicos como pesticidas, herbicidas, fertilizantes, solventes pueden condicionar alteraciones cromosmicas irreversibles.

CLASIFICACION NEOPLASIAS LINFOIDES Histricamente la clasificacin de LNH se caracteriza por falta de uniformidad. La descripcin y clasificacin de linfomas a evolucionado aplicando nuevos conceptos al conocimiento de linfomas. La clasificacin OMS 2001, se basa en la REAL 1994. Clasificacin OMS tiene el consenso de muchos expertos en estudio de linfomas y esta basado en importantes aportes conceptuales.

Clasificacin LNH
El estudio de linfomas pasa por momento histrico, definido por: -La existencia de una clasificacin de consenso (REAL actualizada OMS) y -Utilizacin de inmuno histoqumica /biologa molecular en estudio y diagnostico de linfomas.

Clasificacin OMS de neoplasias linfoides Fue criticada por presentar listado muy amplio de entidades. En esta clasificacin cada entidad o la mayor parte de ellas tiene su contrapartida en clulas linfoides normales. Se relaciona grados histolgicos y pronstico. Recoge el concepto linfoma/leucemia de forma integral cuando la entidad lo exige. Se incluyen como entidades los linfomas extranodales. Toma en cuenta el comportamiento clnico. Aplica la inmunohistoquimica(Acs monoclonales); la citogentica y biologa molecular para definir y tipificar los linfomas, tambin definir pronostico.

Clasificacin REAL - OMS (1995)

Neoplasias de clulas B
I. Neoplasias precursoras de clulas B a) Leucemia/linfoma linfoblstico de clulas B precursoras(LBL) II. Neoplasias de clulas B maduras.(cel.B perifricas) a) Predominantemente diseminados, leucmicos . Leucemia linfoctica crnica B/linfoma de clula pequea B Leucemia prolinfoctica de clulas B Linfoma / Inmunocitoma linfoplasmactico Linfoma de clulas B de la zona marginal esplnica (con linfocitos velloso). Leucemia de clulas peludas (hairy cell). Mieloma Multiple: Leucemia de celulas Plasmaticas/ Plasmocitoma

Clasificacin REAL-OMS b.- Procesos Primarios Extranodales Linf de cl B de la zona marginal extranodal, de tipo tejido linfoide asociado a mucosas (MALT). c.-Predominantemente Nodales Linfoma de clulas del manto Linfoma folicular(centrofolicular) Linfoma de clulas B de la zona marginal (MZL)nodal(c/s clulas monocitoides). Linfoma difuso de clulas B grandes: Subtipo mediastinico subtipo intravascular Subtipo primario de efusiones/cavidades. Linfoma B rico en clulas T Burkitt-like Linfoma de Burkitt

Neoplasias de clulas T
I. Neoplasias de clulas precursoras T Leucemia /linfoma linfoblstico de cl. T precursoras a) Predominantemente diseminados, leucmicos - Leucemia linfoctica crnica T(?) - Leucemia de clulas T, prolinfoctica - Leucemia linfoctica de clulas T granulares - Leucemia agresiva de clulas NK - Linfoma/leucemia de clulas T del adulto (HTLV1+)

b) Procesos primarios extranodales - Linfoma de clulas T/NK extranodal, de tipo nasal - Linfoma de clulas T, tipo asociado a enteropatas - Linfoma de clulas T gamma- delta hepatosplnico - Linfoma de clulas T subcutneo seudopanicultico

- Micosis fungoides / sndrome de Szary

- Linfoma anaplsico de clulas grandes CD30+, primario cutneo c) Predominantemente nodales - Linfoma T perifrico, sin especificar: Linfoma de Lennert o linfoepiteloide - Linfoma de clulas T angioinmunoblstico - Linfoma anaplsico de clulas grandes, primario de tipo sistmico.

Clasificacin REAL - OMS Linfoma Hodgkin

Linfoma Hodgkin nodular predominantemente linfoctico.
Linfoma Hodgkin Clsico: -LH esclerosis nodular -LH clsico rico en linfocitos. -LH celularidad mixta. -LH con deplecin linfoctica.

Clasificacion LNH.
De acuerdo a la categora en que se incluyan cada una de ellas presentan diferencias en cuanto a desarrollo de tumor, agresividad y posibilidad de curacin. Pronostico de enfermedad depende del tipo de linfomas: Linfomas Indolentes: Foliculares Linfomas Agresivos: Difusos de clulas grandes. Representan el 65% de todos los linfomas diagnosticados. Foliculares: 25-30% Difusos de clulas grandes: 30 35%

Here is a lymph node involved by lymphoma, a malignant process characterized by the proliferation of neoplastic lymphoid cells. The capsule of the node has been invaded and the lymphomatous cells extend into the surrounding adipose tissue. Note that the follicles are numerous and irregularly sized. This is a malignant lymphoma, small cleaved cell type, follicular (also known as: malignant lymphoma, poorly differentiated lymphocytic type, nodular).

CLNICA LNH
La mayora de pacientes con LNH presentan linfoadenomegalias indoloras comnmente en regin cervical o supraclavicular, de consistencia firme y dura. Puede haber compromiso de tejido linfoide orofaringe (anillo de Waldeyer). Sntomas gastrointestinales no especficos con dolor abdominal bajo es la presentacin comn de linfoma intestinal. Sangrado puede ocurrir en menos de 30% de pacientes con linfomas gastrointestinales (gstrico o intestino grueso) Obstruccin, especialmente intususcepcin en un nio o perforacin asociado especialmente en linfoma primario de intestino delgado

Sndrome de vena Cava superior puede ocurrir linfoma linfoblstico o linfoma mediastinico a clulas B.
Sntomas sistmicos ocurren en menos del 25% de pacientes, cuando estn presentes se asocian con estadios avanzados de enfermedad.

CLINICA LNH Pacientes con linfoma B muy agresivos tales como difusos ,tipo clulas grandes se presentan con masas abdominales o mediastinales. LNH se extiende en forma centrifuga invadiendo compartimientos anatmicos, a diferencia de enfermedad Hodgkin. Compromiso de MO no es raro. En general LNH constituyen grupos de neoplasias linfoides de gran heterogeneidad histolgica, clnica y evolutiva, lo cual hace que su tratamiento sea uno de los aspectos mas complejos y controversiales en la oncohematologia.

Linfoma agresivo -Constituye el 20-40% de todos los LNH. -Linfoma B difuso a celulas grandes es la de mayor frecuencia. -Incidencia a cualquier edad. -Presentacin clnica ganglionar o extraganglionar. -Frecuente repercusin en el estado general del paciente. -Mayor frecuencia de estadios localizados (30%) -Historia natural agresiva pero quimiosensible. -Recaidas < de 10% despues de 3 aos de remision completa. -Ocacionalmente ,antecedente de un linfoma indolente. -Sobrevida aproximada a largo plazo(40-50%)

Linfoma muy agresivo -Constituye el 2% de los LNH del adulto y el 40% de la infancia. -Su agresividad clnica exige un tx intensivo -Las 2/3 partes de los pacientes al Dg presentan masa mediastinica que por la velocidad del crecimiento pueden comprimir la vena cava. -Las poliadenopatias cervicales ,supraclaviculares y axilares son manifestaciones comnes en el inicio de la enfermedad. -Medula sea puede estar afectada en 30-40% de casos .La leucemizacin es frecuente.

This pattern of malignant lymphoma is diffuse and no lymphoid follicles are identified. Under low power, note that the normal architecture of the lymph node is obliterated. The lymph node is replaced by an infiltrate of small (mature-appearing) neoplastic lymphocytes, and the infiltrate extends through the capsule of the lymph node and into the surrounding fat. The diagnosis is: malignant lymphoma, small lymphocytic type, diffuse (also known as: "well-differentiated" lymphocytic lymphoma).

Linfoma Indolente- Linfoma Folicular

-Raro en pacientes <40 aos , frecuente en>50 a. -Son nodales, incluye la mayora de linfomas foliculares. -Debido a su naturaleza indolente,inicialmente no influye en la calidad de

vida del paciente, al diagnstico es frecuente adenomegalia y estn

diseminados comprometiendo bazo y MO - Reordenamiento del gen bcl-2 en 90% de pacientes.(proteina inplicada en

inhibicion de apoptosis).
-Algunos pacientes pueden presentar sntomas B o enfermedad voluminosa y necesitan tratamiento tempranamente. -La cura se logra muy raramente y la sobrevida media es de 8-15 aos . -Pronostico relacionado a edad (mal en edad avanzada)y extensin de enfermedad (principalmente)definidos en termino de masa y efectos del tumor.

Exploraciones indispensables en el estudio de extensin de un linfoma no hodgkin

1. Historia clnica: Duracin y ritmo de crecimiento de las adenopatas , presencia o ausencia de sntomas B, sntoma de afeccin extraganglionar.

2. Examen fsico: Exploracin de todas las regiones ganglionares detallando la localizacin y tamao de las adenopatas, exploracin del anillo de Waldeyer, presencia o ausencia de hepatosplenomegalia, examen de la piel y masas palpables. 3. Laboratorio: Hemograma, VSG, citomorfologa, LDH, 2-microglobulina, creatinina, urea, glucosa, proteinograma, pruebas de funcin heptica.
4. Tcnicas de Imagen: Radiografa de trax; TC torcica, abdominal y plvica. 5. Biopsia medular Aspirado de medula osea .

Exmenes de laboratorio

Puede haber compromiso sanguneo perifrico, observndose en FP linfocitos inmaduros con ncleo hendido. Parmetros de laboratorio importantes: DHL y Ac rico(valor predictivo). Puede presentar alteracin del perfil heptico, sugiriendo compromiso de este rgano , tambin puede haber incremento de bilirrubinas causado por enfermedad extraheptica con obstruccin del tracto biliar que puede semejar Ca pancretico incurable por diagnstico de imgenes. Puede haber creatinina incrementada reflejando compromiso renal directo por linfoma u obstruccin uretral.

Exmenes Laboratorio Citopenias en caso de compromiso importante de M.O o en problemas inmunes(AHAI, PTInmune). -Puede haber alteraciones metablicas inusuales: Hiperuricemia, hipercalcemia, hipoglicemia severa.

El diagnstico definitivo se realiza con la Biopsia de ganglio linftico y estudio anatomopatolgico inmunohistoquimica.
Menos del 10% de pacientes con patrones histolgicos de alto grado se presentan en fase leucmica, ste esta asociado con mal pronostico.

- Inmunotipificacin-Inmunohistoquimica linfomas permiten identificacin

de clonalidad en proliferaciones linfocticas anormales y asignacin de origen clula neoplsica (linaje) TB, disposicin arquitectural y topografa ganglionar. - Estudios citogenticos de neoplasias linfoides han identificado translocaciones no al azar que comprometen locus del cromosoma de IgG y a genes receptores de clulas T. - Las anormalidades citogentica estn presentes en 80 90 % y cada tipo de linfoma est en relacin a mutaciones puntuales. Es importante en el pronostico de la enfermedad. -Otros exmenes a realizar en ganglio linftico : pruebas de biologa molecular.

Evaluacin de paciente
El estudio de extensin de enfermedad es un requisito previo fundamental antes de iniciar el tratamiento, pues permitir: Ubicar al paciente en un determinado estadio. Evaluar sus factores pronsticos. Sealar una concreta estrategia teraputica. Tan importante como la estadificacin es el conocimiento de la histopatologa , historia natural de las diferentes entidades anatomoclnicas que constituyen los LNH .por ej.Linfoma Burkitt tiene tropismo por el SNC.

ESTADIAJE 1971 propuesto para la enfermedad de Hodgkin ,determina la extensin de la enfermedad al Dg ,est basado en el supuesto origen unifocal de la enfermedad y en su propagacin progresiva por contigidad ,esta caracteristicas no son aplicables completamente a los LNH sin embargo es aceptado internacionalmente y define las pautas teraputicas a seguir.

Clasificacin del estadio clnico de la enfermedad de Hodgkin

Ann Arbor,1971
Estadio I. II: Descripcin Afeccin de una sola regin ganglionar (I) o de un solo rgano o localizacin extralinftica (IE). Afeccin de dos o ms regiones ganglionares al mismo lado del diafragma (II) o afeccin localizada de un rgano o localizacin extralinftica y de una o ms regiones ganglionares al mismo lado del diafragma (IIE) Afeccin de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma (III) a las que pueden acompaar afeccin localizada de rganos o localizaciones extralinfticas (IIIE) o afeccin del bazo (IIIS) o ambas (IIISE) Afeccin difusa o diseminada de uno o ms rganos o tejidos extralinfticos con afeccin asociada de ganglios linfticos o sin ella. El motivo por el que se clasifica al paciente con estadio IV debe indicarse mediante el smbolo del rgano o tejido afecto.

III.

IV.

ESTADIAJE LNH

Cada estadio se subdividir en A o B segn la ausencia o presencia, respectivamente, de los siguientes sntomas generales:
a) Prdida inexplicable de peso superior al 10% en los ltimos 6 meses. b) Fiebre inexplicada con temperaturas superiores a 38 C. c) Sudoracin nocturna. El sistema de Ann Arbor determina extencin de enfermedad al momento del Dg, y todo el plan de trabajo permite identificar factores pronsticos individuales y disponer de parmetros para evaluar respuesta al tratamiento: - localizada _ I-II -diseminada III-IV

Indicadores Pronsticos en Linfomas agresivos

Biolgicos Clnicos Marcador Inmunofenotipo T Significado Peor pronstico

Ki-67(actividad proliferativa)

80%, menor % RC y SG
Menor % RC

IPI

Mutacin p53

Protena bcl-2(ndice de apoptos) Disminucin SLE

CD44 (lymphocyte homing receptor) bcl-6 (reordenamiento) IL-6 (aumento) Diseminacin linfoma Aumento SG y SLE Menor % RC

IPI:ndice pronstico internacional; RC:remisin completa; SG:supervivencia global SLE:supervivencia libre de enfermedad.

Factores pronsticos:IPI se realizo para LNH agresiva y fue validada para todos los estadios clnicos de LNH como predictor de respuesta al tratamiento, recaida y sobrevida.

Se asigno 1 punto para cada uno de las sgtes caracteristicas: edad>60a IIIIV; >=2 sitios extranodales comprometidos; status prefrmense>=2; incremento LDH.Se identifico 4 grupos de riesgo. Score Riesgo 0-1 Bajo 2 Bajo/Interm. 3 Interm/Alto 4-5 Alto % RC 87% 67% 55% 44% Sobrevida >5a 73% 51% 43% 26%

Rappaport

Luckes y Collins

W.F

Hechos Diferenciales

Confusin en el Define origen B o T La de mayor utilidad trmino histioctico por morfologa para el clnico (linfocitos grandes) Fcil de aprender Concepto de transformacin. Centro folicular del linfocito B. Dificultad de encasillar los linfomas T perifricos

Poco utilizada actualmente

Clasificacin funcional

No es una clasificacin patolgica, compromiso terminolgico

Clasificacin de Rappaport de los linfomas no hodgkinianos Patrn Histolgico Aspecto citolgico en cortes histolgicos Linfoctico, bien diferenciado Linfoctico,pobremente diferenciado Mixto (linfoctico-histioctico) Histioctico Indiferenciado Nodular (%) 0,8 17,8 17,2 5,3 0 Difuso (%) 5,4 12,2 12,2 24,0 8,7

Tratamiento de los LNH

La estrategia teraputica en LNH se adapta de acuerdo a su conducta clnica: indolente y agresiva y con su estadificacin:I,II (localizados),III,IV (enf. diseminada). La excepcin a esta estrategia la constituyen los linfomas muy agresivos (linfoblstico y Burkitt) pues su propia histologa determina la aplicacin de quimioterapias intensivas. Actualmente en linfomas agresivos, aparte de lo anterior los factores pronsticos van a influir en la intensidad del tratamiento. Linfomas indolentes: estadio I y II En este tipo de linfomas es infrecuente su presentacin clnica localizada. Es frecuente en el caso de los linfomas indolentes presentarse en estadios avanzados. Realizar Bx de M.O.

El tratamiento de eleccin en estos casos es la radioterapia reservndose la quimioterapia en caso de recada.

Estadio III y IV La enfermedad avanzada es la presentacin ms frecuente en los pac. con linfoma indolente y frecuentemente compromete M.O. La poliquimioterapia es el Tx. de eleccin en pacientes con gran carga tumoral, sntomas B, disfuncin visceral, crecimiento ganglionar rpido o cuando se necesita una rpida respuesta. Consigue una mayor tasa de respuestas y RC que la monoterapia. Esquemas ms usados: CPV,CHOP. Otros tratamientos usados en linfomas indolentes: anlogos de las purinas como la Fludarabina.

Linfomas Agresivos:Estadio I y II:

Los linfomas clnicamente agresivos constituyen el 40% de los LNH .El grupo cooperativo norteamericano comparo la eficacia del tratamiento de los estadios localizados (I,IE voluminoso y II o IIE no voluminoso) con 8 ciclos de Qt. CHOP respecto a 3 ciclos de este con Radioterapia .El resultado fue que la supervivencia global y libre de enfermedad a los 5 aos fue mejor para el brazo de Qt y Rt. Los estadios II y IIE voluminosos (bulky) deben tratarse como los estadios III y IV. Estadio III y IV:Todos los paciente con enfermedad avanzada (II bulky, III y IV) deben recibir poliquimioterapia debe contemplarse Tipo histolgico y factores Px adversos (IPI). Esquema CHOP, se administra en forma intermitente cada 3 semanas en un total de 6 a 8 ciclos (60-80% de RC y 30 a 50% de curaciones)

Esquemas de poliquimioterapia en LNH:

Ciclofosfamida 400 mg/m2 i.v. 1 al 5 da. Vincristina 1.4mg./m2 i.v. 1 da.

Prednisona 100mg/m2 v.o. / i.v./i.m. 1 al 5 da.

Ciclofosfamida 750mg/m2 i.v. 1 da Adriamicina Vincristina Prednisona 50mg/m2 i.v. 1da 1.4 mg/m2 i.v. 1da 100mg/m2 v.o. 1 al 5 da.

Uso de anlogos de la purina: Fludarabina25-30mg/m2 sc/d como droga nica o en combinacin con ciclofosfamida a dosis:250-300mg/m2 sc/dia x 3dias mensual

Terapia con anticuerpos monoclonales: Rituximab: AC monoclonal antiCD-20 puede adm. como agente nico a dosis de:375mg/m2 infusion administrado semanalmente por 4 semanas. Tambin puede adm. Combinado con quimioterapia.

This karyotype of 46, XY, t(8;14) demonstrates the translocation typical for a Burkitt type (small non-cleaved) lymphoma. This is one of the most common lymphomas in Africa and most often appears in children. In the U.S., it is less commonly seen in children and young adults and involves the abdomen. Cytogenetic analysis is useful in characterizing many hematologic malignancies.