Neurotramisores

GABA
Clase de recuperación: Viernes 7am Area 4
 Excitadores Inhibidores

Acido γ-Amino Butírico

Segundo neurotransmisor más abundante del SNC

Neurotransmisor Inhibitorio

Produce la hiper-polarización de la neurona post-sináptica

Principal precursor: Glucosa

Actúa a través de receptores Ionotrópicos y Metabotrópicos

acoplados a Proteínas G

Su síntesis y receptores son dianas terapéuticas importantes

Síntesis de GABA

α-Cetoglutarato
Ala
Transaminasa
Pir
Glutamato
Glutamato Fosfato de
Descarboxilasa
(GAD) Piridoxal
Ciclo
de GABA
Glucosa Krebs GABA
αCG Enzima muy activa
Aminotransferasa (más que la GAD)
Glut

Semi-Aldehido
Succinico
Enzima muy activa
Semi-Aldehido Succinico (más que la GABA-T)
Deshidrogenasa Km μM

Es dificil detectar el
Succinico Semi Ald.Succ
 Glutamato GABA
Glutamato
Descarboxilasa (GAD)

Glutamato Descarboxilasa (GAD)

Enzima expresada en el citoplasma neuronas GABAérgicas
exclusivamente
Exceso de actividad:
Actividad in vivo: 0,31 nmol/min x gr de tejido
Reserva de GAD en
caso de necesidad de
Actividad in vitro: 6,5 nmol/min x gr de tejido síntesis de GABA

Único limitante: Disponibilidad de precursor (hipoglicemia insulínica ↓GABA)

Utiliza el cofactor Fosfato de Piridoxal

F. Piridoxal
Apoenzima (inactivas) Holoenzima (activa)
Glutamato Glutamato
Descarboxilasa Descarboxilasa
(GAD) (GAD) F. Piridoxal

50% 50%
 Principal mecanismo de control de la síntesis de GABA
Regulación de la activación de la GAD

Apoenzima (inactiva)
Glutamato
Descarboxilasa

ATP + + Pi
(GAD)

Holoenzima (activa)
Glutamato
Descarboxilasa
(GAD) F. Piridoxal

- -
ATP Hidrazidas
(convulsivantes)

La eficiencia de la Vitamina B6 se manifiesta como síndrome convulsivo

Tratamiento de las convulsiones en recién nacidos. Favorece la síntesis de GABA

 Transportadores de
GABA de membrana

Transportador de
membrana
GAT-A
GAT-B
+ Glicina
Cotransporte de GABA con
Transportador Sodio
vesicular
Km: 5 mM
TIAGABINA:
Baja afinidad
Inhibidor de los
transportadores
(Anticonvulsivante)
GABA
Aumentan la
concentración
GABA-T sináptica de GABA
Semi.A.Succ
ELIMNACIÓN DEL GABA

αCG Glutamato
Semi Ald.
GABA
GABA Transaminasa Sucinico
GABA-T

Enzima muy activa

Garantiza la eliminación del GABA

Localizada en las células gliales

Los inhibidores de la GABA-T producen sedación y son anti-

convulsivantes: GABAPENTINA
La eliminación del GABA regenera su precursor: Glutamato

αCG Glutamato
Semi Ald.
GABA
GABA Transaminasa Sucinico
GABA-T
 Catabolismo y reutilización del GABA

Glutamina Glutamina Glutamina

Glutaminasa

Glutamina
Sintetasa
Semi
Ald.Succ
Glutamato Glutamato
GAD

GABA
Na
GABA GABA GABA
Na
RECEPTORES PAR GABA

Antagonista: Bicuculina
GABA-A Agonista: No por Baclofen
IONOTRÓPICO

Antagonista: No por Bicuculina

GABA-B
Agonista: Baclofen
METABOTRÓPICO

α
GABA-A
IONOTRÓPICO: Permeable a Cloro β

Hetero-Pentamérico γ

Subunidades: α1-6, β1-3, γ1-3, δ

Presenta 2 sitios de unión para GABA

δ
Presenta diversos sitios de unión para α
Moduladores Alostéricos: Benzodiazepinas,
Barbitúricos, Etanol y neuroesteroides
Composición del Receptor de GABA
Composición hetero-pentamérica
α1-6:
Los receptores que contienen α1 son considerados
farmacológicamente como receptores para Bendodiazepinas Tipo
1 (α1 β2 γ2). Representan el 43%. CTX, HPC, Cel Purkinge

Los receptores que contienen α2 y α3 son considerados

farmacológicamente como receptores para Bendodiazepinas Tipo
2. Representan el 35%. HPC, STR, Medula Espinal.

α5 y α6: Muy sensibles a BZDZ. Pero α6-δ4 no sensible a BZDZ

α
α4 No sensibles a BZDZ.
β
SITIO DE UNÓN A GABA β
Unión entre las subunidades α-β
Unen 2 moléculas de GABA δ
γ
RECEPTOR PARA GABA
Moduladores alostéricos

(+) (-)
GABA +
Convulsivantes

GABA

Potencial de

Conductanci
Membrana

a al Cloro
GABA +
Neuroesteroides
GABA +
Benzodiazepinas

GABA +
Barbitúricos

(-) (+)

Jesús F. Torres-Peraza, MD
 α
SITIO DE UNÓN A BENZODIZEPINAS
β
En la unión de BZDZ participan las
subunidades α y γ. Puede ser modificada por
α
las subunidad δ. α 4 no sensible a BZDZ.

δ
γ
Conductancia a cloro

-Disminuye la Km del
receptor por GABA:
GABA Aumenta la afinidad de por
GABA + BZDZ GABA
-No aumenta la Vmax: No
activa el receptor por si sólo
-Necesita GABA
(subsaturante) para efectuar
su acción. AGONISTAS
Concentración de GABA INDIRECTOS
Sub-saturante Saturante -No actúan en ausencia de
GABA
 Benzodiazepinas: Moduladores
alostéricos positivos del Receptor
para GABA. Agonistas indirectos.
Aumentan la inhibición dependiente
de GABA
DIAZEPAN:
BENZODIAZEPINA
CLÁSICA DE REFERENCIA

-Todas las BZDZ se unen al receptor y

producen un cambio conformacional: Son
agonistas del “receptor de BZDZ”.
-Algunas BZDZ modifican la Km del
receptor por GABA.
-No todas las BZDZ aumentan la afinidad
por GABA.
-Algunas BZDZ disminuyen la afinidad del
receptor por GABA: Agonistas inversos

Jesús F. Torres-Peraza, MD
 Benzodiazepinas No clásicas
Agonistas del Receptor de BZDZ: Se unen a sitios diferentes al de las BZDZ
Clásicas y producen un cambio conformacional del receptor

Producen el efecto
inverso: Aumentan la Km.
Conductancia a cloro

Son AGONISTAS
INVERSOS (no
competitivos)
GABA
GABA + BZDZ no
clásica Las BZDZ no Clásicas son
clasificadas como agentes
CONVULSIVANTES

Concentración de GABA
Sub-saturante Saturante
 Existen BZDZ no clásicas que se unen al receptor sin
modificar la afinidad del receptor por GABA…PERO:
Modifican la afinidad del receptor por BZDZ clásicas (ocupan
en sitio de unión de éstas)
% Unión de BZDZ

BZDZ clásica
BZDZ clásica + ANTAGONISTAS
BZDZ no clásica COMPETITIVOS DEL
RECEPTOR DE BZDZ

Este efecto se
revierte al
aumentar la
Concentración de BZDZ concentración de
Sub-saturante Saturante BZDZ clásicas
SITIOS DE UNÓN DE BARBITÚRICOS, ETANOL Y NEUROESTEROIDES
BARBITÚRICOS: Se unen a α1. Sitio diferente al de las BZDZ Recp. Tipo 1
ETANOL: Se unen a α1. Sitio diferente al de las BZDZ de BZDZ

NEUROESTEROIDES: Se unen a β1. (Hidroxi-Progesterona)

- A bajas concentraciones:
Conductancia a cloro

Disminuye la Km del receptor por

GABA: Aumenta la afinidad de
GABA GABA por ()

GABA + BBT -No aumenta la Vmax.

-A altas concentraciones: No
GABA+ N.Est
necesitan GABA para efectuar su
GABA+ Etanol acción. Activan directamente al
GABA-R.
-AGONISTAS DIRECTOS del
GABA-R
Concentración de GABA
Sub- Saturante
saturante
SITIOS DE UNÓN DE BARBITÚRICOS, ETANOL Y NEUROESTEROIDES

A BAJAS COCENTRACIONES

Aumentan la afinidad del receptor por sus mediadores alostéricos:

disminuyen la Km del Receptor por BZDZ, BBT, NE y Etanol.

Neuroesteroides: Disminuyen la Km de BBT

Etanol: disminuye la Km de BBT y BZDZ (Tolerancia cruzada)

BBT disminuyen la Km de BZDZ

A ALTAS COCENTRACIONES

Activan el Receptor GABA-A directamente

Pueden actuar en ausencia de GABA
 RECEPTORES METABOTRÓPICOS DE GABA
RECEPTOR GABA-B

Pre- y Post-sinápticos en la sinapsis GABAérgica

Pre-sinápticos en otras sinapsis (control de la liberación de NT)

Presinápticos: disminuyen la liberación de los NT

Receptor Receptor
GABA-B Presináptico

Proteína Gi
-
GABA GABA Inhibición de
canales de Calcio

Disminución de la
liberación vesicular
RECEPTORES GABA-B POST-SINÁPTICOS

Receptor Post- Receptor Post-

sináptico sináptico

Proteína Gi Proteína Go

Inhibición de la Activación de
Adenilciclasa canales de Potasio

Hiperpolarización
?

DISMINUCIÓN DE LA EXCITABILIDAD NEURONAL

Hiperpolarización lenta

La hiperpolarización rápida la efectúan los receptores GABA-A

GLICINA
 Glicina
Acción muy diversa dependiendo del receptor sobre el cual actúe

Neurotransmisor en la médula espinal:

acción de tipo inhibitora (receptores G1). RECEPTORES G1

Co-agonista de los receptores NMDA (que poseen

la subunidad NR2a-d): Acción excitatoria. RECEPTORES
NMDA
Agonista de los receptores NMDA compuestos (ANTIGUOS
por las subunidades NR1 y NR3 a-b: Acción de RECEPTORES G2)
tipo excitatoria. (Chatterton JE, Nature 2002)
Glicina. Síntesis
Serina Hidroximetil-
Transferasa
SERINA Glicina

Deshidrogenasa
3-Fosfoglicerato 3-Fosfoenol
Piruvato

3-Fosfoenol Transaminasa
3-Fosfo Serina
Piruvato

Fosfatasa
3-Fosfo Serina Serina

Serina Hidroximetil-
Transferasa
SERINA Glicina
 Liberación Vesicular
y no vesicular

Liberación no
Transportador de
vesicular:
membrana Cotransporte de
Sodio y cloro (igual
que GABA)
+ Glicina
Transportador
vesicular GABA
Glicina

GABA

Semi.A.Succ GABA-T
Recaptación de Glicina
Transportadores de Glicina Neuronales y Gliales

Transportador de Glicina GlicT 1a (Neuronal)

En la sinapsis
Transportador de Glicina GlicT 1b (Glial) Glutamatérgica
(cerebro)

El GlicT 1a Pueden mediar la liberación No Vesicular de

Glicina durante la despolarización: Aumento de Glicina en
la sinapsis Glutamatérgica

En la sinapsis
Transportador de Glicina GlicT 2 Glicinérgica
(Médula Espinal)
RECEPTORES PARA GLICINA Expresado por la interneuronas
inhibitorias de la Médula Espinal y
tronco encefálico
Receptor ionotrópico
Permeable a Cloro

Receptores G1 Hetero-pentamérico (3α 2β)

Sitios de unión a Glicina en la

subunidad α
Modulado alostéricamente por
Zn++
Sensible a la inhibición por
Estricnina
Insensible al Ac. Kinurénico

INHIBITORIOS
 Insensible a Estricnina

Sensible al Ac. Kinurénico

Antiguos Ionotrópicos Corresponde a la

Receptores G2 SUBUNIDAD NR1 de
Permeables a sodio, los NMDA-R
Potasio y calcio
Sensibles a la inhibición
por MK-801

EXCITATORIOS
 Receptor para Glicina

Insensible a Estricnina
Sensible al Ac. Kinurénico Corresponde a
Receptor tipo
NMDA para Ionotrópicos: poco permeable a calcio NMDA-R
Glicina compuestos por
No activable por NR1-NR3a-b
Glutamato ni porNMDA
No bloqueado por Mg++

EXCITATORIOS

Chatterton et al, Nature 2002