Testi di Endocrinologia (esempi)
• Testi base
– Capitoli trattati di medicina
interna
• Harrison’s (McGraw Hill)
• Cecil & Loeb (Piccin)
• Rugarli (Masson)
• Teodori (S.E.U.)
• Approfondimento
– Pinchera (McGrawHill)*
– Faglia (McGraw Hill)
– Andreoli (Il Pensiero Scientifico)
– Greespan (Piccin)
*: disponibili solo in lingua inglese
• Consultazione
– DeGroot (Saunders)*
– Williams (Saunders)*
– Felig (McGraw Hill)
– Becker (Lippincot)*
– Wass & Shalet (Oxford Univ. Press)*
• Multimediali
– Besser & Thorner Clinical
Endocrinology (Mosby, CD)*
– Thyroid Disease Manager (internet:
http://www.thyroidmanager.org/)*
 Unità ipotalamo-ipofisaria

IPOTALAMO

Arteria ipofisaria
superiore

Vasi portali lunghi Peduncolo

Ipofisi Anteriore Ipofisi Posteriore

Arterie ipofisarie posteriori

Vene ipofisarie inferiori Vasi portali brevi
 Stimolo Inibizione
Interrelazione tra ormoni ipotalamici e ipofisari

Ghrelin VIP
PRLrh

VP CRF GnRH GHRH SMS TRH PRFs DA

POMC
LH FSH GH TSH PRL
ACTH
β-LP β-En
Tumori Ipofisari
 Patogenesi dei tumori ipofisari
Iperplasia
Espansione ADENOMA
Cellula
Clonale
differenziata
Cellula
progenitrice
CARCINOMA
Cellula (rarissimo)
trasformata

Promozione: Mutazioni
Iniziazione: -eccesso RH secondarie
-mutazioni primarie -difetto IH
Oncogeni -fattori crescita
Perdita oncosoppressori
-alterato feed-back
A

Da Melmed S. and Kleinberg D. Anterior Pituitary – Williams’ Textbook of Endocrinology 10th ed, 2002
 A

Da Melmed S. and Kleinberg D. Anterior Pituitary – Williams’ Textbook of Endocrinology 10th ed, 2002
 Classificazione dei tumori ipofisari in rapporto alle
dimensioni e all’infiltrazione di strutture contigue

Microadenomi Macroadenomi (≥ 10 mm)

(< 10 mm)
Intrasellari Extrasellari

Non invasivi

Invasivi
A RNM ipofisi normale
Chiasma ottico

C. Mamillari

Infundibolo

Ipofisi post.
(spot
Iperintenso)

Ipofisi ant.

Chiasma ottico

Infundibolo

Ipofisi ant.

Seno
cavernoso

Tratto cavernoso
art. carotide
A
Immagine TAC e RNM di microadenoma
ipofisario

TAC RNM
A
Macroadenoma ipofisario (RNM, immagine
sagittale )
 SINTOMATOLOGIA LOCALE TUMORI IPOFISARI

Cefalea Paralisi
nn. cranici
-Stiramento Dura
-estensione
laterale del
tumore

Rinoliquor-
-Idrocefalo rea
(raro)

-estensione in-
feriore del tu-
more
Difetti campo
visivo
-Compressione n.
ottico (fibre nasali)
Anomalie del campo visivo nei
macroademoni ipofisari
 Classificazione endocrina dei tumori ipofisari
• SECERNENTI ORMONI BIOLOGICAMENTE ATTIVI
– PRL (prolattinomi): 40-50%
– GH e GH/PRL: 20-25%
– ACTH: 8-10%
– TSH e Gonadotropine: <2%
• NON SECERNENTI ORMONI BIOLOGICAMENTE
ATTIVI
– non secernenti ormoni nè peptidi ormonali
– secernenti α-subunità ≈ 25%
– gonadotropinomi “silenti”
• Adenomi scernenti FSH/LH in post-menopausa
ACROMEGALIA E
GIGANTISMO
 Stress, sonno ASSE GH-IGF-1
glicemia, aminoacidi
+ Acetilcolina
Catecolamine (α 2)
GHRH + - Galanina
Ipotalamo Peptidi oppiodi
NEUROMODULATORI

SMS - + Ghrelin
-
+
Ipofisi
GH
-
GH Effetti metabolici

+
Periferia IGF-1 Accrescimento
(fegato)
 SMS

GHRH
Secrezione
pulsatile del
GH

GH

Tempo
 Ritmo circadiano di secrezione del GH

150

%
media 100
24 ore
50

-50
8 12 16 20 24 4 8
Ore del giorno
Peptidi
-GHRP-6
GH-secretagoghi
-GHRP-1
-GHRP-2
-Hexarelin
Molecole sintetiche di natura
peptidica e non peptidica
Non-peptidi Dotatedi potente azione
GH-liberatoria in vivo

Agiscono tramite recettori

distinti da quelli del GHRH

A
REGOLAZIONE METABOLICA SECREZIONE DI GH
+ - ↑ Glucosio
↓ Glucosio
IPOTALAMO ↑ Aminoacidi INTESTINO
↓ FFA
+ +
↑ FFA
SMS - + GHRH

-
IPOFISI

GH

FEGATO TESSUTO
MUSCOLO
ADIPOSO

↑ IGF-1 ↑ Sintesi proteica ↑ Lipolisi

↑ Gliconeogensi ↓ utilzzazione glucosio
 Malattie ipotalamo-ipofisarie:
ACROMEGALIA E GIGANTISMO - 1
• Conseguenze iperproduzione di GH
– Prima della saldatura delle cartilagini epifisarie: GIGANTISMO
– Dopo saldatura delle cartilagini epifisarie: ACROMEGALIA
• Epidemiologia
– Prevalenza nella popolazione generale: 40/1.000.000
– Età esordio (acromegalia): 20-40
– F/M: 1,4
• Anatomia patologica
– Macroadenomi: 70-80%; Microadenomi: 20-30%
Adenoma GH-secernente: istologia

Ematossilina-eosina Immunoistochimica con anti-GH

 Malattie ipotalamo-ipofisarie:
ACROMEGALIA E GIGANTISMO - 2
• Etiopatogenesi
– Adenoma ipofisario GH-secernente: 95% (talora ereditario: s.
da neoplasie endocrine multiple [MEN] di tipo I)
– Nel 40% degli adenomi presenti mutazioni puntiformi della
prot. Gαs (oncogene gsp)  attivazione costitutiva AC
– Produzione ectopica (s. paraneoplastica) di GHRH (< 5%) o di
GH (<<1%)
• Fisiopatologia essenziale
Ipersecrezione di GH  Aumento IGF-1
-insulino-resistenza -crescita osteo-cartilaginea
-ridotta tolleanza glucidica -crescita parti molli e visceri
Acromegalia e Gigantismo

ACROMEGALIA GIGANTISMO
 Manifestazioni cliniche dell’acromegalia-1
• Eccesso di GH Ingrossamento acrale
e/o IGF-1 Cute Aumentata sudorazione
Aspetto untuoso
Apparato Cardiovasc. Ipertensione arteriosa
Cardiopatia ischemica
Ipertrofia ventr. sin.
Cardiomiopatia
Apparato Respiratorio Apnea notturna
S. restrittiva (cifosi)
Tratto gastro-enterico Macroglossia
Visceromegalia
Poliposi colon (K)
Nervi periferici S. tunnel carpale
S. muscolo-scheletrico Artrosi grave (anca,
ginocchio, colonna
lombare)
App. riproduttivo Amenorrea
Disfunzione erettile
 Effetti del sistema GH/IGF-1
sulla massa cardiaca

+ crescita cardiomiociti +

GH/IGF-1 Massa cardiaca e spessore

delle pareti cardiache

- -
apoptosi cardiomiciti
 Cardiomiopatia acromegalica
• Definizione
– Complesso di alterazioni cardiache imputabili ad eccesso cronico di
GH/IGF-I in assenza (teorica) di altre malattie cardiovascolari
concomitanti
• Patogenesi
– Effetti del GH e IGF-1 su cardiomiociti e fibroblasti
• Anatomia patologica
– Ipertrofia concentrica (↑ larghezza cardiomiociti)
– Fibrosi interstiziale con deposizione extracellulare di collageno,
infiltrazione linfo-monocitaria, e alterazioni strutturali miofibrillari
• Clinica
– Progressione lenta verso scompenso ventricolare sinistro
– Frequente combinazione con cardiopatia ipertensiva
 Manifestazioni cliniche dell’acromegalia-2

• Conseguenze metaboliche Aumentata resistenza all’insulina

eccesso di GH -Ridotta tolleranza al glucosio (40%)
-Diabete Mellito (25%)
Ipercalciuria
Ipercalcemia (se coesiste iperPTH in MEN I)
Gozzo multinodulare
• Altri effetti endocrini Co-secr. di PRL (frequente): iperprolattinemia
dell’adenoma ipofisario Co-secr. di TSH (raro): ipertiroidismo
Ipopituitarismo (distruzione ipofisi normale)*
• Effetti locali del tumore Cefalea
Difetti visivi campimetrici
Paralisi nervi cranici
* In questi casi spesso presente aumento lieve o moderato della PRL per
interruzione vie dopaminergiche del peduncolo ipofisario (vedi
iperprolattinemie)
Tipiche alterazioni somatiche in un
paziente con acromegalia
Cifosi dorsale
Ingrandimento bozze
frontali

Prognatismo

Deformazione gabbia
toracica
 Acromegalia: Prognatismo, diastasi
dentaria e macroglossia

Lingua Lingua normale

acromegalica

Prognatismo,
diastasi dentaria
Modificazioni dell’aspetto
in un paziente con
acromegalia nel corso di 13
anni
 ACROMEGALIA E GIGANTISMO:
DIAGNOSI-1

• Clinica (anamnesi e esame obiettivo)

• Laboratorio

Dosaggio GH e IGF-1
– GH basale > 5-10 ng/ml in ripetuti controlli
– IGF-1 aumentata (>300 ng/ml in adulti)
– Raramente (5%) GH <5, IGF-1 elevata
– GH non sopprimibile con carico di glucosio per os
– TRH e GnRH test: risposta paradossa
 Risposte paradosse del GH ad alcuni test
nell’acromegalia
OGTT TRH (♦ ♦) e GnRH (■ ■) test
70 80
GH
Acromegalia 70
(ng/ml) 60
50 60
50
40
40
30
Sogg.normale 30
20
20
10 10 Acromegalia
0 0
0 30 60 90 120 150 180 0 30 60 90 120 150 180 210

minuti minuti
 Algoritmo diagnostico per ipersecrezione di GH

DIAGNOSI
Elevati ACCERTATA GH non
entrambi soppresso

Sospetto Elevato solo

GH/IGF-1 OGTT
clinico GH o IGF-1

GH
Normali soppresso
entrambi DIAGNOSI
ESCLUSA (<0,1 ng/ml)
 ACROMEGALIA E GIGANTISMO:
DIAGNOSI-2

• Diagnosi di laboratorio (segue)

– Studio altre tropine ipofisarie (difetti da distruzione ipofisi
normale)
– NB: nel 20-30% è presente iperprolattinemia*
• Adenomi misti GH e PRL-secernenti
• Deconnessione ipotalamo-ipofisaria (Macroadenomi extrasellari ad
estrinsecazione superiore)
– Altri esami (opzionali):
• Idrossiprolina urinaria aumenta
• Fosforemia, fosfatasi alcalina aumentate

*>20 ng/ml nella donna; >15 ng/ml nell’uomo

 ACROMEGALIA E GIGANTISMO:
DIAGNOSI-3
• Diagnosi strumentale
– Studio sellare
• Rx standard cranio
– Slargamento sellare (gradi I-IV); calcificazioni sellari
• TAC/RNM
– Dimensione/estensione del tumore (indispensabile per follow-up
terapeutico)
– Risoluzione immagine: RNM > TAC
– RNM non idonea per studio lesioni ossee
• Indagini oftalmologiche
– Oftalmoscopia (atrofia ottica, edema papillare
– Campimetria (eminanopsia bitemporale omonima)
– PEV
• Scintigrafia con octreotide marcato (Octreoscan)
– Rx ossa
• Cranio, estremità, col. vertebrale
Quadri radiologici ossei nell’acromegalia
A
Macroadenoma ipofisario (RNM, immagine
coronale )
A
Macroadenoma ipofisario (RNM, immagine
sagittale )
Quadri radiologici ossei nell’acromegalia

Normale Acromegalico
Acromegalia e mortalità
Presidi terapeutici per l’acromegalia
Chirurgica
Transfenoidale
Transfrontale

Medica
Octreotide Combinazione di:
Ocretide-LAR
Terapia Lanreotide Chirurgia
Acromegalia Antagonisti GH-R
(Bromocriptina) Rx
Medica
Radiante
Interna
Esterna
Approcci chirurgici nell’acromegalia

Percentuale di successo:

Microadenomi: >90%
Macroadenomi: 45-50%

Tipo di intervento
attualemente prevalente:

Transfenoidale
Effetti di SMS e octreotide sul GH circolante
Tempi di somministrazione e dosi degli
analoghi della SMD

• Octreotide
– 100 - 200 µg ogni 8 h s.c.
• Lanreotide
– 20 - 60 mg/15 gg
• Octreotide-LAR
– 20 - 40 mg/28 gg
 Terapia con analoghi SMS: efficacia
Effetti sulla massa tumorale
Effetti sui livelli di GH TAC
Inizio terapia

24 sett

43 sett

Efficacia terapia con analoghi SMS

GH < 5 ng/ml normalizzazione IGF-I
75-80% 60-70%
 Terapia con analoghi SMS: effetti collaterali

Locali -Dolore in sede di iniezione

Gastrointestinali Breve termine -Diarrea
-Dolori addominali
Lungo termine -Calcoli biliari
-Gastrite
Endocrino-metabolici -Riduzione tolleranza glucidica
(raro)
-Ipoglicemia
-Dipendenza
Biochimici -Formazione anticorpi
A Meccanismo di azione del nuovo
farmaco antagonista reettoriale del GH
Pegvisomant
Effetto della radioterapia esterna sui livelli di GH
IPERPROLATTINEMIE
 Regolazione della secrezione di PRL
Sonno Stress
Ipoglicemia Orgasmo SER +
IST +
ACH +/-
Ipotalamo GABA +/-
Serotonina
Oppiodi end.
Inibizione
Stimolo PRF’s PIF’s
TRH Dopamina
VIP
GAP (?)
PRLrp Estrogeni
Gravidanza
PRL
Afferente Stimolo capezzolo
Spinale (suzione)
IPERPROLATTINEMIE E PROLATTINOMI

• EPIDEMIOLOGIA
– L’iperprolattinemia è molto frequente:
• 25-30% nelle donne con disordini del ciclo mestruale
• Solo in una minoranza è presente PRLoma
– Prolattinomi
• 40-50% di tutti i tumori ipofisari
• Prevalenza nella popolazione generale: 80-120/1.000.000
• Microadenomi >> macroadenomi (rarissimi carcinomi!)
• F:M microadenomi 20/1; Macroadenomi 1/1
• Età media alla diagnosi: 25-35 aa microadenomi
45-55 aa macroadenomi
 Cause di iperprolattinemia - 1

• Fisiologiche • Farmacologiche
– Anti-dopaminergici
– Sonno, stress • Fenotiazione
– Rapporti sessuali • Butirrofenoni (aloperidolo)
• Sulpiride
– Gravidanza • Metoclopramide
• Domperidone
– Suzione capezzolo • α-metil-DOPA
– Periodo neonatale – Depletori Catecolamine
– Oppiacei
– Anti-H2
– Imipramina
– Estrogeni (alte dosi)
 Cause di iperprolattinemia - 2

• Iperprolattinemia patologiche
– Lesioni ipotalamiche/peduncolo (s. da deconnessione
ipotalamo-ipofisaria)
– Patologia espansiva ipofisaria
• Prolattinomi, adenomi misti, adenomi con espansione sovrasellare,
s. sella vuota
– Altre cause
• Ipotiroidismo primitivo, PCO, lesioni toraciche, insufficienza
renale, cirrosi epatica, paraneoplastica (molto rara)
• IPERPROLATTINEMIA IDIOPATICA (frequente; diagnosi di
esclusione)
 Fisiopatologia iperprolattinemia

• Nella donna:
Normale Profilo ormonale
– A livello ipotalamico
• Abolizione picco ovulatorio gonadotropine
• Riduzione pulsatilità LH e FSH
• Riduzione secrezione pulsatile GnRH
• Abolizione feed-back positivo estrogenico su LH
– A livello ovarico Iperprolattinemia

• Inibizione secrezione E2 e Progesterone

• Blocco maturazione follicolo ovarico-->anovulazione--
>sterilità
• Nell’uomo:
– Effetto antiandrogenico
• Ridotta secrezione di T (riduzione LH)
• Ridotta conversione periferica T  5αDHT
 Manifestazioni cliniche Iperprolattinemia

Donna Uomo

Galattorrea Galattorrea
30-80% <30%
Irregolarità
Impotenza
mestruali
oligomenorrea
amenorrea Difetti
polimenorrea (rara) campo visivo

Infertilità Cefalea

Ipoestrogenismo Diplopia

Ipopituitarismo
Iperprolattinemia: Galattorrea

Manovra di spremitura
del capezzolo per
evidenziare galattorrea
Malattie ipotalamo-ipofisarie: Iperprolattinemia
valutazione di Laboratorio
• VALORI NORMALI
– Donna: < 20 ng/ml
– Uomo: < 15 ng/ml
• VALUTAZIONE IPERSECREZIONE
– Iperprolattinemia: >20 ng/ml (D); > 15 ng/ml (U)
– Valori > 200 ng/ml altamente indicativi di prolattinoma
(macro)
– Valori tra >20 e <200 ng/ml: prolattinoma (micro) o
iperPRLemia funzionale
– Prove dinamiche (TRH, metoclopramide)
• Scarso potere discriminante
• Mancata risposta: orientativa di prolattinoma
 PROTOCOLLO DIAGNOSTICO
IPERPROLATTINEMIE
+ Macroadenoma
(non PRLoma)
<200 ng/ml TAC/RNM

Negativa

IPER- PRL IperPRL

+ - MicroPRLoma
PRLEMIA basale -funzionale TRH test
-idiopatica

>200 ng/ml TAC/RNM MacroPRLoma

A
Microadenoma ipofisario (RNM, immagine
coronale )
IPERPROLATTINEMIE: INDIRIZZI TERAPEUTICI
• Iperprolattinemia idiopatica
– Farmaci dopamino-agonisti
• Bromocriptina
• Cabergolina
• Altri (Lisuride, Metergolina, Quinagolide)
• Microprolattinoma
– Farmaci dopamino-agonisti
– Chirurgia transfenoidale (raramente)
• Macroadenomi
– Farmaci dopamino-agonisti
– Chirurgia transfenoidale (se indicata)
– Radioterapia esterna (eccezionale)
• Altre neoplasie ipotalamo-ipofisarie
– Chirurgica
– Radiante
 Farmaci Dopamino-agonisti per il trattamento
dell’iperprolattinamia

Nome generico Nome commerciale Dose e somministrazione

Bromocriptina -Parlodel cp 2,5-5 mg 2,5 – 30 mg/die per os

-Bromocriptina Dorom
cp 2,5-5,0-10 mg
Cabergolina -Dostinex cp 0,5 mg 0,25 - 2,0 mg 2 – 4/sett.
-Actualene cp 0,5 mg per os
-Cabaser cp 1,0-2,0 mg

Effetti collaterali:
-Gastrointestinali: nausea, vomito
-Cefalea, vertigini, ipotensione ortostatica
-S. psichiatrici: depressione, ansia
Effetto di bromocriptina e cabergolina sui livelli
di PRL circolanti

Terapia Medica iperPRL

-Lunga durata, talora
vita natural durante
-Remissioni <15%
-Nei microadenomi può
essere interrotta (es. meno-
pausa): non c’è evoluzione
in macroadenomi
-Talora interrotta per:
-inefficacia
-effetti collaterali
Macroprolattinoma prima e dopo
terapia dopaminergica

RNM Basale RNM dopo terapia

 Prolattinomi: indicazioni all’intervento
chirurgico (adenomectomia transfenoidale)

• Non-responder (<5% con cabergolina)

• Effetti collaterali gravi
• Preferenza paziente
(>80% microadenomi guariti con intervento)
• Progressione rapida verso la cecità (apoplessia
ipofisaria)
• Prolattinomi cistici