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UNIVERSIDADE DO PORTO

INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS


ABEL SALAZAR

Clínica Médica - Oncologia

FUNDAMENTOS DO TRATAMENTO DO CANCRO

1º Parte

FRANKLIN PEIXOTO MARQUES


Cancro – Carcinogense

Cancro

Equilíbrio entre proto-oncogénios/genes supressores

Proliferação descontrolada e indefinida de células


Cancro – Carcinogense
História natural do cancro

Hetrogenicidade
Clones de células transformadas
das células tumorais
Subclonos
Variabilidade genética adquirida dentro do tumor
Cancro – Mecanismo da doença
Stem cells

Geração de organismos multicelulares complexos

Desenvolvimento dos tumores

Figura
Cancro – Mecanismo da doença

Craig T. Jordan.
N Eng J Med
2006;355:1253-61
Cancro – Mecanismo da doença
Stem cells
Stem cells ocorrem em muitos tecidos somáticos diferentes e são
importantes para a sua fisiologia
A população de células derivadas das stem cells têm organização
hierárquica – stem cells no vértice

•Auto-renovação
•Capacidade de se desenvolver em múltiplas linhagens
•Capacidade de proliferar extensivamente
Cancro – Mecanismo da doença
Cancer stem cells ou “célula iniciante do tumor”

Mantém características das stem cells normais

Subgrupos de stem cells do tumor (tumor-initiating cells)

Essenciais para o desenvolvimento e perpetuação de vários


tipos de cancros
Cancro – Mecanismo da doença
Cancer stem cells

Auto-renovação - Subversão

Oncogenese e malignidade

Auto-renovação aberrante aumentada


+
Potencial de crescimento intrínseco das stem cells

Fenótipo malignos
Figura
Cancro – Mecanismo da doença

Craig T. Jordan.
N Eng J Med
2006;355:1253-61
Cancro – Mecanismo da doença
Cancer Stem cells
Essenciais para o desenvolvimento e perpetuação de vários
tipos de cancro

Erradicação do componente cancer stem cells do tumor

•Essencial para remissão a longo tempo e mesmo cura


•Avanços no conhecimento das propriedades das stem cells
Alvos específicos para novas terapêuticas
Erradicar as cancer stem cells
Cancro – Mecanismo da doença
Cancer stem cells ou “célula iniciante” do tumor

Células biologicamente distintas


e
Relativamente raras

•Cancro do sistema hematopoiético


•Cancro cerebral
•Cancros da mama
Cancro – Mecanismo da doença
Cancer stem cells ou “célula iniciante” do tumor”
Mutações da stem cells normais

Células progenitoras mutadas (transit-amplifying


cells)
• Substancial capacidade replicativa

• Sem a capacidade de auto-renovação de stems cells

• Mutações para re-adquirir propriedades auto-renovação


Cancro – Mecanismo da doença

Craig T. Jordan.
N Eng J Med
2006;355:1253-61
Cancro – Mecanismo da doença
Cancer stem cells ou “célula iniciante do tumor”

Origem de todos as células malignas no tumor primário

Pequeno reservatório de células resistentes ás drogas

Responsáveis pela recidiva após remissão induzida pela


quimioterapia

Dar origem a metástases á distancia


Figura
Cancro – Mecanismo da doença

Craig T. Jordan.
N Eng J Med
2006;355:1253-61
Cancro – Mecanismo da doença
Cancer stem cells ou “célula iniciante do tumor”

Tratamentos que falham na eliminação das cancer stem cells

Recrescimento do tumor
Cancro – Mecanismo da doença
Cancer stem cells ou “célula iniciante do tumor”
Estratégias terapêuticas especificamente dirigidas às cancer
stem cells

Erradicar os tumores

Reduzir o risco de recidiva e metástases


Cancro – Mecanismo da doença
Cancer stem cells ou “célula iniciante do tumor”

Terapêuticas dirigidas às cancer stem cells - desafios


• Conhecer as stem cells normais ou células progenitoras
• Conhecer as cancer stems cells e suas funções

• Compreender como as cancer stems cells diferem da stem


cells normais

• Compreender como as terapêuticas efectivas contra a


massa de células tumorais não erradica as cancer stem cells
Craig T. Jordan. N Eng J Med 2006;355:1253-61
Cancro – Invasão

Localmente invasivo
Disseminação hematogénica, linfática, nervosa
Mista
Padrão ordenado de progressão
Padrão desordenado
PRINCIPAIS CAUSAS DE MORTE EM PORTUGAL *
25 23,3 22,7 A - Doenças
cerebrovasculares

20 18,2 17,4 B - Tumores malignos


C - Doenças do coração
15 D - Sintomas, sinais e
afecções mal definidas
10 E - Acidentes
F - Diabetes
3,9
5 3,1 3
G - Restantes causas

0
1st Qtr
A B C D E F G

* Fonte: INE, estatística de saúde


Cancro - Epidemiologia
Incidência Mortalidade Prevalência

10.0 Milhões 6.2 Milhões 22.4 Milhões


Bexiga Mama Colo útero Cólon/Recto
Corpo Útero Leucemia Fígado Pulmão
Esófago Próstata Estômago Outros

Parkin DM. E.J.Cancer 2001:37, Supl 8


Cancro - Epidemiologia
Homens Mulheres
Pulmão
Mama
Cólon/recto
Estômago
Fígado
Próstata
Colo útero
Esófago
Bexiga
L. Não Hodgkin
Cavidade oral
Leucemia
Pâncreas
Incidência
Ovário, etc.
Mortalidade
Rins, etc.

Milhares
Numero de novos casos e mortes a nível mundial para os 15 cancros mais comuns. 2.000
Parkin DM. E.J.Cancer 2001:37, Supl 8
Cancro - Epidemiologia
Homens Mulheres
Mama
Cólon/recto
Próstata
Colo útero
Estômago
Pulmão
Bexiga
Corpo útero
Cavidade oral
L. Não Hodgkin
Melanoma
Ovário, etc.
Rins, etc.
Tiróide Prevalência 5 anos
Incidência
Laringe

Milhares
Numero de novos casos e prevalência aos 5 anos a nível mundial para
Parkin DM. E.J.Cancer 2001:37, Supl 8 os 15 cancros mais comuns. 2.000
Cancro - Epidemiologia
Países mais desenvolvidos Países menos desenvolvidos
2.000 2.000
Homens Mulheres Homens Mulheres

Países mais desenvolvidos Países menos desenvolvidos


2.050 2.050
Homens Mulheres Homens Mulheres

Pirâmide projectada da população para as regiões mais e


menos desenvolvidas em 2.000 e 2.050 Parkin DM. E.J.Cancer 2001:37, Supl 8
Cancro – Rastreio
Prioridade
Prevenção primária do cancro

Rastreio do cancro
Detecção de cancro num estado precoce de invasão ou
mesmo antes de se tornar invasivo

Indicador chave de efectividade


Diminuição na mortalidade específica da doença ou
incidência
Cancro – Rastreio
Decisão da implementação de um plano de rastreio
Dentro dos limites da prioridade geral no uso de recursos
da saúde
Rastreio do cancro - Apenas em pessoas saudáveis
Se o rastreio provou diminuir a mortalidade ou incidência
da doença específica
Se os benefícios e os riscos são bem conhecidos
Se a razão custo/beneficio do rastreio é aceitável
Apenas em programas organizados com qualidade assegurada a todos
os níveis e boa informação acerca dos riscos e benefícios
Cancro – Rastreio
Métodos de rastreio actualmente recomendados
Citologia Papanicolau para rastreio de anormalidade cervicais
Iniciar o mais tardar aos 30 anos e não antes dos 20
Pelo menos até aos 60 anos
Intervalo de 3 -5 anos
Mamografia para o rastreio do cancro da mama
Mulheres entre os 50 - 6 9 anos
Intervalo de rastreio 2-3 anos
Sangue oculto das fezes para rastreio do cancro colorrectal
Homens e mulheres entre os 50 - 74 anos
Intervalo de 1-2 anos
Colonoscopia para investigação dos testes positivos
Recomendações rastreio do cancro na União Europeia. EJC 2000,36,1473-1478
Cancro – Rastreio
Rastreios potencialmente promissores
(Devem ser confirmados em ensaios randomizados controlados)

PSA para o cancro da próstata

Mamografia para mulheres entre os 40 - 49 anos


• Informar a mulher claramente dos benefícios e risco
• Programa organizado, desencorajar rastreios espontâneos em unidades sem
sistemas de controlo de qualidade
• Mamografia com duas incidências com dupla leitura a intervalo de 12-18
meses
• Monitorização de dados

Colonoscopia para o cancro colorectal

Recomendações rastreio do cancro na União Europeia. EJC 2000,36,1473-1478


Cancro – Sobrevida

✦ 50% dos doentes - Sobrevivem 5 anos

• A maioria estão “curados”

✦ Grande maioria - Prolongamento da sobrevida ou


melhoria da qualidade de vida
Cancro – Tratamento
Tratamento multimodalidade e multidisciplinar

✦ Cirurgiões ✦ Radioterapêutas
✦ Oncologistas ✦ Enfermeiras
✦ Psicólogos ✦ Psiquiatras
✦ Nutricionistas ✦ Farmacêuticos
✦ Assist. Sociais ✦ Reabilitadores
Cancro – Tratamento

Escolha da terapêutica

Participação do doente na decisão


Cancro – Tratamento

Escolha da terapêutica

Factores do tumor específico

Factores do tratamento disponível

Factores do doente específico


Cancro – Tratamento
Escolha da terapêutica - Factores do tratamento
Cirurgia e radioterapia - terapêutica local
Previne recorrência local
Não controla doença sistémica
Quimioterapia e modificadores de resposta biológica
Tratamento sistémico

Equipa de tratamento flexível e sofisticada


Cancro – Tratamento
Finalidade do tratamento
Intenção curativa
Sentido estatístico
Curva de sobrevida de grupos de doentes
Sentido pessoal ou individual
Analise retrospectiva do que aconteceu
Intenção paliativa
12

U Cancro – Tratamento
M
Cancro Morte
E |
10 10 -- visível
R Paliação
O
.

Cancro |
D 10
8
--
invisível .
E
|
|
.
|
.

6
. C2
|

A
.
|
.

--
|
.
|
.

C
|

10

B|
É

L
. C1
U 4

L
10 -- |
A
.
Cura Cura
S 2 Tempo
Cancro – Tratamento

Finalidade do tratamento

A vida é uma condição terminal

Como e quando o doente vai morrer?


Cancro – Tratamento

Intervenção nas várias etapas da carcinogenese

Interrupção da evolução do cancro


Cancro – Tratamento
Factores de risco atribuíveis para cancro
Principal tipo Contribuição calculada para
Agente de cancro excesso de morte por cancro (%)
Tabaco Pulmão, orofaringe, 30
colo do útero
Dieta Mama, cólon, próstata, 35
tubo digestivo
Radiações Pulmão, leucemias 3
ionizantes
Químicos ou Bexiga, 4
ocupacional Mesotelioma
UNIVERSIDADE DO PORTO

INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS


ABEL SALAZAR

Clínica Médica - Oncologia

FUNDAMENTOS DO TRATAMENTO DO CANCRO

2º Parte

FRANKLIN PEIXOTO MARQUES


Cancro – Tratamento Farmacológico

CANCRO SISTÉMICO DEVE SER TRATADO SISTEMICAMENTE

Quimioterapia - Drogas anticancerosas


- Hormonas

Imunoterapia - Modificadores de resposta biológica


Cancro – Tratamento Farmacológico

Toxidade selectiva

Mais tóxicas para células malignas sensíveis

Menos tóxicas para as células normais do hospedeiro


Cancro – Tratamento Farmacológico

Toxidade selectiva

✦ Diferença qualitativa célula maligna/normal

Quantidade de reacção química

Taxa de reacção química

MARGEM DE SEGURANÇA MUITO ESTREITA


Cancro – Tratamento Farmacológico
Terapêutica biológica ou imunoterapia

Alteram o balanço de factores biológicos

Controlam o crescimento ou adormecimento das células

Controlam diferenciação

Ambas
Cancro – Tratamento Farmacológico
Agentes quimioterápicos

Agentes alquilantes
Antibióticos tumorais
Alcalóides das plantas
Antimetabolitos
Agonistas e antagonistas hormonais
Agentes vários
Cancro – Tratamento Farmacológico
Mecanismo e sítio de acção
6-Mercaptopurina
6-Tioguanina Síntese purinas Síntese pirimidinas
I. Síntese anel purina
Falso precursor ADN Alquilantes
Ribonucleotideos L. Cruzadas DNA
Metotrexato
I. Dihidrofolato redutase Procarbazina
5-Fluouracilo Lesão DNA
Desoxirribonucleotideos
I. Timidilato sintetase
Antibióticos
Hidroxiureia L. Directa DNA
Alquilação
I. Ribonucleo. redutase DNA I. Topoisomerase II
Citarabina
I. ADN Polimerase

Etopósideo
I. Topoisomerase II L-asparaginas
Proteínas RNA Deaminação
Taxanes L-asparaginase
Estabiliza
Microtubulos Enzimas Microtubulos Alcalóides vinca
I. Microtubulos
Cancro – Tratamento Farmacológico
Factores farmacocinéticos
Administração oral Administração intravenosa
Absorção GI Terapêutica cutânea
Colaboração do doente

Metabolismo hepático Pele


Efeito da 1ª passagem T

Circulação geral

Distribuição Metabolismo Excreção

Urina
LCR, Cérebro e Espaço pleural Outros Bílis
outros santuários Cavidade abdominal Órgãos
T T T
Terapêutica intratecal Terapêutica intracavitária Terapêutica intra-arterial
Perfusão-isolamento
Cancro – Tratamento Farmacológico
Factores farmacocinéticos - Intensidade de dose
Geralmente há uma relação dose/resposta íngreme
Dosagem
Órgão ou órgãos alvo limitante de dose
Estudos empíricos em grupos de doentes
Raramente medição da concentração da droga (MTX)
Área de superfície corporal
Peso corporal
Cancro – Tratamento Farmacológico
Toxidade das drogas
✦ Gastrintestinal ✦ Hepática
– Náuseas, vómitos ✦ Pancreática
– Mucosite ✦ Pulmonar
✦ Medula óssea ✦ Cardíaco
✦ Imunossupressão ✦ Genito - urinária
✦ Reacções cutâneas ✦ Nefrológica
– Extravasamento da droga ✦ Gonodal
– Alopécia ✦ Neoplasias secundárias
– Fotossensibilidade ✦ Miscelânea
✦ Hipersensibilidade e vascular
Cancro – Tratamento Farmacológico

Factores biológicos

A célula cancerosa é um alvo variável e flutuante

A sensibilidade às várias drogas varia de tumor


para tumor
Cancro – Tratamento Farmacológico
Factores biológicos

Ciclo celular das células individuais

Cinética de crescimento da população de células

Cinética de morte celular pelas drogas


“Hipótese de morte celular logarítmica”

Resistência às drogas das células tumorais


Cancro – Tratamento Farmacológico
Factores biológicos - Ciclo da célula
Divisão celular G
0+ Primeiro “gap”
M G
1

Ciclo
Vida Celular
G2

Segundo “gap”
Tempo

Fase - S
Replicação cromossómica
Cancro – Tratamento Farmacológico
Factores biológicos - Crescimento da população de células
Relação entre tamanho da população celular e taxa
de crescimento

Quanto mais pequena a população de células


maior a taxa de divisão

Tempo de duplicação da população de células

Fracção de crescimento
Crescimento gompertziano
Cancro – Tratamento Farmacológico
Factores biológicos
Cinética da morte celular pela quimioterapia

A morte de células pela quimioterapia é fraccional

O tratamento deve ser repetido muitas vezes

As abordagens imunológicas são mais efectivas com


pequena massa tumoral
5
(0,1 mg ou 10 células)
“hipótese de morte celular logarítmica”
Cancro – Tratamento Farmacológico
Factores biológicos - Mecanismo de resistência às drogas

Resistência a múltiplas drogas clássica (mdr - 1)

Resistência a múltipla drogas atípica

Resistência relacionada à reparação do DNA e


desintoxicação molecular
Cancro – Tratamento Farmacológico

Quimioterapia de combinação

Apenas drogas activas no tumor

Drogas com mecanismos diferentes de acção

Drogas com diferentes efeitos laterais tóxicos


Cancro – Tratamento Farmacológico
Quimioterapia de combinação

Esforços para melhorar os programas de QT de combinação

Modulação bioquímica

Abordagens citocinéticas

Sequência óptima dos diferentes agentes


Cancro – Tratamento Farmacológico
Guias para uso da quimioterapia

Confirmação histológica
Resposta ao tratamento numa percentagem
razoável de casos
Marcadores objectivos de resposta
Meios de suporte adequados disponíveis e
doentes cooperativos
Cancro – Tratamento Farmacológico
Ensaios clínicos

Fase Fins
I Determinar a dose máxima tolerável (MTD)
II Determinar se a droga é ou não activa contra
a neoplasia específica
III Comparar duas ou mais drogas, esquemas,
ou doses de drogas para definir o valor clínico
da nova terapêutica
Cancro – Tratamento Farmacológico
Papel da quimioterapia no tratamento do cancro

Usada isolada com intenção curativa


Neoplasia trofoblástica Cancro do testículo
gestacional (GTN) Doença de Hodgkin
Linfoma de grandes Linfoma de Burkitt
células difuso Leucemia linfoblástica difusa
Leucemia mielogénica
difusa
Princípios da Quimioterapia do Cancro
Papel da quimioterapia no tratamento do cancro

Usada com intenção curativa como parte de terapêutica de


modalidade combinada
Tumor de Wilms Sarcoma de Ewing/PNET
Osteossarcoma Cancro da mama
Cancro do ovário Leucemia mielogénica crónica
C. epidermóide do anus C. epidermóide da laringe
Carcinoma colon/recto Cancro cervical
Princípios da Quimioterapia do Cancro
Papel da quimioterapia no tratamento do cancro
Usada para prolongar a vida e/ou paliar sintomas
C. pequenas células do pulmão Linfoma linfocítico nodular
Tumor germinativo extragonodal Leucemia linfocítica crónica
Carcinoma da próstata Metastático primário
Sarcoma de Kaposi desconhecido
Carcinoma do endométrio Carcinoma das supra-renais
Carcinoma das ilhotas Carcinoma da bexiga
Neuroblastoma Mieloma múltiplo
Sarcoma de tecidos moles Mycosis fungoide
Leucemia Hairy Cell Tumor carcinóide
Melanoma maligno Carcinoma do esófago
Carcinoma não P. C. Pulmão Carcinoma gástrico
Carcinoma colon/recto
(metastizado)
Princípios da Quimioterapia do Cancro
Papel da quimioterapia no tratamento do cancro

De valor mínimo em prolongar a vida e/ou paliar sintomas em


doentes com cancro avançado ou metastizado

Carcinoma epidermóide Adenocarcinomas


Colo útero Estômago
Cabeça e pescoço Pâncreas
Origem desconhecido Fígado
Vias biliares
Origem desconhecida
Carcinoma da tiróide Carcinoma renal
Tumores cerebrais