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Imunodeficiencias

Carlos Vasconcelos
Medicina Interna
Imunologia Clinica
Hospital Geral de Santo António
Porto
Globalização

 só caracterizamos menos de 1 %
(cerca de 2000 espécies) das bactérias
que se pensa existirem
(um número estimado entre 300.00 e 1 milhão)

Rita Colwell citada em


“The coming plague” Laurie Garret
Globalização e Bactérias
Nós estamos em constante competição com os
micróbios que habitam dentro de nós com o objetivo
último de atingir a co-adaptação: o micróbio
desenvolve meios de sobrevivencia e o hospedeiro
desenvolve factores de resistencia.

Evolução microbiana.
Resposta à selecção ambiencial.
 os micróbios evoluíram adquirindo a capacidade
de ultrapassarem barreiras anatómicas e celulares,
 e escapar aos mecanismos de resistencia do
hospedeiro
 Os micróbios são muito mais que nós
 Adaptam-se mais facilmente
 Reproduzem-se mais rapidamente
 e são geneticamente muito mais diversos e
resistentes.
GLOBALIZAÇÃO

Diseases without borders

“No country can consider itself safe from


the risk of the disease due to increased
international trade, tourism, the movement
of animals, animal products, and foodstuff.”

UNFAO 2001
The Big Four Pandemics
Top Ten Infectious Diseases -- Globe: Frequency
Condition Frequency (x 1000)
Diarrhea 4,000,000
Tuberculosis 1,900,000
Worms 1,400,000
Malaria 500,000
Hepatitis (HBV & HCV) 450,000
Pneumonia 395,000
Sexually transmitted diseases 330,000
Measles 42,000
Pertussis 40,000
HIV (new infections) 3,100
Meningococcal meningitis 350

Top of page | Next page -- Top Ten Infectious Diseases -- Globe: Mortality
Infecção pelo
P VIH e Doenças associadas

• As doenças oportunistas: infecçoes e neoplasias

•As coinfecçoes pelo VHB e VHC

• A toxicodependencia

• A discriminaçao social
• A insegurança e medo

• As consequencias da doença cronica


• As consequencias da Terapeutica cronica
Epidemiologia da SIDA
Global summary of the HIV/AIDS
epidemic,
December 2003
Number of people living with HIV/AIDS Total 40 million
(34 – 46 million)
Adults 37 million (31 – 43
million)
Children under 15 years 2.5 million (2.1 – 2.9
million)

People newly infected with HIV in 2003 Total 5 million


(4.2 – 5.8 million)
Adults 4.2 million (3.6 – 4.8
million) The ranges around the estimates in this table define the boundaries within which the actual numbers
lie, based on the best available information. These ranges are more precise than those of previous
Children under 15 years 700 000 (590 000 –
years, and work is under way to increase even further the precision of the estimates that will be
published mid-2004.
810 000)
Global estimates for adults and
children
end 2003
• People living with 40 million [34 –
HIV/AIDS 46 million]

• New HIV infections in 5 million [4.2 –


2003 5.8 million]

3 million [2.5 –
• Deaths due to HIV/AIDS
3.5 million]
Adults and children estimated to be
living
with HIV/AIDS as of end 2003
Eastern
Europe
Western & Central
North America Europe
790 000 – Asia East Asia &
520 000 – 1.2 – 1.8
1.2 million North Pacific
Caribbean 680 Africa
000 &million700 000 –
Middle East South
350 000 – 590 1.3 million
470 000 – 730 & South-East
000 000 Asia
Sub-Saharan
Latin Africa 4.6 – 8.2
Australia
million
America 25.0 – 28.2 & New
1.3 – 1.9 million Zealand
million 12 000 –
18 000

Total: 34 – 46 million
Estimated number of adults and
children
newly infected with HIV during 2003
Eastern
Western Europe
North & Central
Europe
America Asia East Asia &
30 000 –
36 000 – North Africa & 180 000 Pacific

Caribbean
54 000 40 000 280 000
Middle East South150 000 –
45 000 – 43 000 – 67 & South-East 270 000
80 000 000
Sub-Saharan
Asia
Latin America Africa
610 000 –
1.1Australia
million
120 000 – 3.0 – 3.4 & New
180 000 million Zealand
700 – 1
000

Total: 4.2 – 5.8


million
About 14 000 new HIV infections
a day in 2003
• More than 95% are in low and middle
income countries

• Almost 2000 are in children under 15 years


of age

• About 12 000 are in persons aged 15 to 49


years, of whom:
— almost 50% are women
— about 50% are 15–24 year olds
MMWR 02 / 1997
O Vírus
Ligação CD4 – gp120

 conformação retractil da gp41 que expõe o


pépido de fusão (proteínas do invólucro e membrana
citoplamática celular) e leva `a sua fusão com o
involucro viral

Ligação co-receptores (receptores de quimiocinas)

CCR5 (monócitos) – quimiocinas : RANTES, MIP, etc


CXCR4 (linfócitos) – quimiocinas: SDF-1

Ligação – DC-SIGN (cells dendríticas – APC’s)


. A grande diversidade genética do HIV deve-
se à progressiva acumulação de mutações
durante o processo de retrotranscrição
Joel Blankson, M.D
Transmissão
HIV
Mucosa genital
Cells Langherans (CCR5)
Apresentação do antigénio nos MALT
Activação de CD4
SANGUE

• VHB - risco de transmissão de 5 - 30 %

• VHC - risco de transmissão de 5 - 10 %

• HIV - risco de transmissão de 0.1 a 0.3 %


TYPE OF EXPOSURE RISK OF HIV
(from a source known as TRANSMISSION PER
HIV positive) EXPOSURE
Accidental needle stick 0,2%-0,4%
Mucosal membrane exposure 0,1%

Receptive Oral Sex Varied from 0 to 6,6%

Insertive vaginal sex ≤ 0,1%

Insertive anal sex ≤ 0,1%

Receptive vaginal sex 0,01%-0,15 %

Receptive anal sex ≤ 3%

Sharing IDUs needle 0,7%

Transfusion 90-100%
EUROPEAN PROJECT ON NON-OCCUPATIONAL POST EXPOSURE PROPHYLAXIS (EURO-NONOPEP)
Diagnóstico
ELISA
Western Blot
RNA do HIV (PCR) – seu interesse na
monitorizaçao da doença

Fase de janela – aos 3 meses após a infecção


95 % seroconverteram
História Natural da doença
Natural History of HIV Infection
1200
Primary
infection Possible acute HIV syndrome Death
1100
Wide dissemination of virus
Seeding of lymphoid organs
1000
Opportunistic
diseases 1:512
900
CD4 T Cells/mm3

Clinical latency
800 1:256
)

Plasma Viremia Titer


700 1:128
Constitutional
600 symptoms 1:64

)
(

500 1:32

400 1:16

(
Primo-infecção:
300 1.8
1 a 10 % de
1.4
CD4 Infectados;
200

Carga virica100 1.2


1 milhão de0 0
0 3 6 9 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
cópias
Weeks Years

Quanto maior o controlo da virémia na primo-infecção


menor a velocidade de progressão para SIDA
•Primo-infecção:
- síndrome mononucleósico
- resposta imune T CD8 citolítica (1 em cada 17 dos
CD8 no sangue periferico é especifico para o HIV)
 diminuição da virema, mas não erradicação do
vírus
 persistente activação celular

•Infecção crónica:
- diminuição lenta dos T CD4
- latencia clínica mas não imunologica
 replicação activa do vírus no tecido linfoide
 persistente activação do S. Imune  produção
de cells T sem capacidade proliferativa e de lutar
eficazmente contra patogéneos
. SIDA:
- linfopenia CD4 < 200 /mm3
- destruição da arquitectura dos ganglios devido a
intensa replicação vírica
Deplecção de cells T

-EXAUSTÃO:
grande turn-over CD4
(70 vezes o normal…talvez só 2 a 8 vezes afinal!)

-HIPERACTIVAÇÃO:
marcadores de activação nos CD4 e CD8
correlacionam-se com a progressão da doença.
HIV-2 : menor activação, maior sobrevida.
História Natural da Infecção pelo HIV

CD4
1000
Tuberculose
Pneumonias

500

200 PPC
0 MAC, CMV
0 5 10 15
ANOS
História Natural da Infecção pelo HIV
Long non progressors
RNA
CD4 >500.000
1000 cópias /ml

500

200

0 <50
0 5 10 15 cópias /ml

ANOS
História Natural da Infecção pelo HIV
Rapid progressors
RNA
CD4 >500.000
1000 cópias /ml

500

200

0 <50
0 5 10 15 cópias /ml

ANOS
Long term non progressors

•Polimorfismo dos receptores de quimiocinas CCR5: deleação leva a


produção de proteína deficiente que gera protecção nos
homzigóticos e menor progressão da doença em heterozigóticos

• efeito protector do HLA B27

• resposta CD8 mais especifica (citolitica e não citolitica (factor anti-


HIV)

• APOBEC3G: factor antivírico sintetizado normalmente pelo


hospedeiro e que tem forte potencial anti-HIV, se o gene Vif (HIV viral
infectivity factor) for inactivado
( a mais prometedora investigação actual: sobre produtos que
bloqueiem este Vif e a sua ligação a APOBEC3G)
A relação HIV – hospedeiro e´ muito complexa e
pode incluir múltiplos factores
de resistência / sensibilidade

• variações HLA
• polimorfismo dos receptores das quimioquinas
• respostas imunes citotoxicas
• idade
• estado nutricional
• heterogeneidade virica
• resposta individual ao tratamento
• adesão a terapêutica
• estado psicológico
Doença HIV-1, resposta ao tratamento
e influencia genética
Susceptibilidade à infecção
CCR5 (receptor de quimioquinas)
RANTES (quimioquina)
História Natural
CCR5, CCR2, CX3CR1 (receptor de quimioquinas)
SDF1, MIP-1 (quimioquina)
Rantes, IL-10
HLA B57
HLA B35, Cw04
Resposta ao tratamento
CCR5, MDR1, CYP2D6 (transporte de fármacos, CYP450)
Toxicidade da terapêutica
SREBP-1c (regulador do colesterol /
triglicerideos)
HLA B57, DR7, DQ3 (Hipersensibilidade)
Lancet 359, 722-3, 2002
Doença HIV
Esperança de vida

Antes 10 anos

1996 –99 20 anos

Doentes 25 – 34 anos HIV+

Sobrevida aos 10 anos:

em 1997 –98 aumentou de 57 para 82 %


(Cascade colaboration)
Clínica
Doenças definidoras de SIDA
Euro – HIV
No ano de 2001

Tuberculose
MAC
Toxoplasmose
PPC
Criptococose
Cand Esof
Kaposi
Emaciação
Pneumonia
LNH
CMV
Encefalopatia
PML
Ca cervical
Outros
0 500 1000 1500 2000
Doenças definidoras de SIDA
Portugal
Ate 30.06.2002 (CVEDT)
N=9386 doenças

Tuberculose
PPC
Encefalopatia
Kaposi
Emaciação
LNH
Ca cervical
Outros

0 1000 2000 3000 4000 5000


Probabilidade de Infecção Oportunista ou Morte
….. CD4 cell count ≤100 & detectable viral load
0.5
___ CD4 cell count ≤100 & undetectable viral load
….. CD4 cell count >100 & detectable viral load
___ CD4 cell count >100 & undetectable viral load
0.375
Probability of OI/death

0.25

0.125

0.000
0 100 200 300 400 500 600 700

Time (days)
Adapted from Moore R, Chaisson R. AIDS. 1999;13:1933-1942..
Zona
Herpes
Candidiase
Oral
Candidiase
Esofagica
Risco de TB:

• HIV negativo: 5-15 % durante a vida


• HIV positivo: 8 % por ano

TB e HIV
TB monoresistente à RIF parece estar fortemente
associada à coinfecção HIV
•Resposta aos antibacilares pode ser mais lenta: >
90 % negativos aos 2 meses
TB Multirresistente e HIV
• A taxa de cura diminui de 90 para 50 % nas TB-
MDR
• Taxa de mortalidade elevada
• Em 2000 o CDC –USA reportou 1 % de TB-MDR
• Hospital Joaquim Urbano:
- 1986-97: 212, MB r- 31,4%; MDR- 18,6%
- 1/6/98 a 31/5/00: 64, MB r- 14,7%; MDR- 5,9%
• Hospital Curry Cabral:
- 1995–96: 42% TB-MDR - 1999: 11% TB-MDR
- Portugal (DGS): 1105 isolados
- TB-MDR (30% HIV+): 1ª- 1,8% ; adquirida – 20,9 %
Pneumocistose
Toxoplasmose
Retinite a CMV
PML – Leucoencefalopatia Multifocal
Kaposi
Kaposi
Linfoma
Terapeutica
Aprender a viver Estimular com
Erradicá-lo
com ele vacinas

Sistema
HIV
Imune

Pandemia SIDA
História Natural da Infecção pelo
HIV

CD4
1000

500

200

0
0 5 10 15
ANOS
Inibidores
da Fusão Inibidores da transcriptase reversa
T20 NRTI e NNRTI

Inibidores
da Integrase

Antagonistas
CCR5
Inibidores da
entrada

Inibidores
da Protease
Inibidores da Transcriptase Reversa

Análogos Nucleosídeos:

* Zidovudina * Didanosina * Zalcitabina


* Lamivudina * Emtricitabina * Estavudina
* Abacavir

Análogos Nucleotídeos:

* Tenofovir

Não Análogos Nucleosídeos:

* Nevirapina * Efavirenz *Delavirdine


Inibidores da Protease

* Indinavir
* Nelfinavir
* Ritonavir
* Saquinavir
* Amprenavir
* Fosamprenavir
* Lopinavir / Ritonavir
* Atazanavir

Inibidores da Fusão

* Enfuvirtide (T20)
Highly 1996 –
Active Terapeutica tripla:
Anti
2 inibidores da
Retroviral transcriptase reversa
Therapy +
1 inibidor da protease
Hospitais Universitários de Coimbra
Campelo, Isabel - Lebre, A C; Proença, M M; Santos, RC; Isabel,
O
4º Congresso Virtual sobre SIDA
Mortalidade por SIDA em Nova Iorque

• 1995 – 7046 mortes por SIDA

• 1996 – 4998 “ “
• menos 29 % : a 1ª descida na mortalidade desde o inicio
da epidemia

• 1º semestre 1997 2118 mortes por SIDA


• menos 33% em relação ao 2º semestre de 1996

Chiasson et al 5ª Conf. Retrovirus


Mortalidade por SIDA nos USA

• 1996
menos 42 % de mortalidade
• 1997
20 %
• 1998
5%
• 1999
10 %
• 2000

resistencias..... Mortes nao relacionadas com SIDA


Mortalidade por SIDA nos USA

• 18.315 doentes com SIDA entre 1990-96

• 8652 mortes : sobrevida media de 32 meses

• 1984 sobrevida media de 11 meses


• 1995 sobrevida media de 47 meses

• todos os regimens ART reduziram a mortalidade


• a terapêutica tripla HAART reduziu o risco de morte 2,5
vezes o conseguido pela monoterapia
MMWR 02 / 1997
MMWR 02 / 1997
Mortalidade no coorte Euro Sida (n= 7200)

Aids – events Morte

• 1994 31 % 23,3 %
• 1998 3 4,1

CD4 50 –99 / mm 3

• 1994 20 %
• 1998 7
CD4 < 50 / mm3

• 1994 60 %
• 1998 8
Doenças definidoras de SIDA em
doentes HIV+ com HAART
Swiss HIV cohort study (n=5000), Egger et al
Periodo de Tempo Periodo de Comparaçao de
de entrada dos Tempo de risco de
doentes no coorte entrada dos progressao para
doentes no SIDA com o
coorte periodo HAART
1988 - 1990 1991 - 1992 Menos 18 %
1988 - 1990 1993 - 1994 Menos 23 %
1988 - 1990 1995 - 1996 Menos 73 %
Doenças definidoras de SIDA em
doentes HIV+ com HAART
Swiss HIV cohort study, H. Furrer
Tempo Incidencia de I.O.
Por 100 doentes -
ano
6 meses pré- 15
HAART
0-3 meses pós- 8
HAART
6 meses pós- 2,5
HAART
12 meses pós- 2
HAART
Data Show High Levels of Adherence
Required for Virologic Success

Relationship of adherence
(measured by MEMS) to
100 virologic failure
% of Patients with Virologic Failure

• Results show that 
82
75 71

≥95% adherence is 
67
55
50 required for optimal 
virologic suppression
25 22

0
≥ 95% 90%-94.9% 80%-89.9% 70%-79.9% <70%

Adherence, %

MEMS = Medication Events Monitoring System

Paterson DL et al. Ann Intern Med 2000;133:21–30. STO 2002-W-6148-SS


HAART - e Imunoreconstituição

1ª fase - simples redistribuição dos linfócitos dos tecidos linf.


(os fast responders tem menores subidas dos CD4)
- CD4 memória
2ª fase - lenta, modesta, ao longo de 2 anos de terapêutica
- CD4 e CD8 naive (produção timica, divisão
extratimica de T maduros não contrabalanceada
pelos efeitos do HIV?)
- redução da activação dos linf. T correlacionada
com diminuição da carga virica e melhoria da
reactividade T contra antigenios conhecidos
3ª fase - aumento tardio de linf. CD4 naives, com
diminuição dos linf. CD8, mas sem completa normalização
B. Autran et al Science 4/ julho / 1997
Impacto de HAART no Sistema Imunologico

Quão completa é esta imunoreconstituição?


- CD4 raramente aumentam para os níveis normais
- a função mostra-se alterada em vários tipo de testes
funcionais

B. Autran et al Science 4/ julho / 1997


Impacto de HAART no DOENTE
Infectado pelo HIV

• não pode ser avaliado exclusivamente em termos de


sobrevida

• existem escalas de avaliação da morbilidade, dos


sintomas, do estado funcional a nível
• físico
• emocional
• mental
• social
Impacto de HAART no Sistema Imunologico

• O impacto na função T helper tem relação com a


precocidade da sua introduçao, como o demonstram os
testes efectuados com linfocitos T de doentes HIV+ com
níveis indetectaveis de RNA-HIV e que tinham começado
HAART ainda antes de seroconverterem

B. Walker Science 11/ 1997


Impacto de HAART no HIV

• o impacto de HAART e´ indissociável do efeito da


terapêutica profiláctica das infecções oportunistas

• deve ter em conta a fase de evolução da infecção HIV


quando a terapêutica foi iniciada

• deve ter em conta os múltiplos factores responsáveis por


heterogeneidade nas respostas ao mesmo factor
Impacto de HAART no HIV

• Doentes em HAART ha 30 meses e com níveis de RNA-


HIV indetectaveis apresentam ainda virus latentes num
pequeno nº de linfocitos T memória.

•Investigadores como Siliciano, Richman e David Ho


encontraram uma relação de 16 destas células para 1
milhão de linf. T.

•Os virus infectantes destas células memória quando


expostos a determinados reagentes são capazes de replicar
e infectar outras células.

Science 11/ 1997


Impacto de HAART no HIV

• células latentes reservatórios : 10.000 a 1 milhao

• com uma semi-vida de 6 meses

• necessário 7 a 10 anos de terapêutica efectiva


HAART, Infecções Oportunistas
e função imunológica
# os doentes em HAART podem manter-se em risco para I.O. nos
primeiros meses apesar da subida dos CD4, possivelmente porque
esse aumento se deve a redistribuição dos linfócitos e não a novos
clones;

# os níveis de CD4 ao diagnóstico de SIDA são na era HAART


significativamente mais baixos, reflectindo o efeito imunoprotector
dessa terapêutica

# um estudo espanhol mostrou que mesmo em doentes sem resposta


virulógica a HAART e com menos de 200 CD4, estes sofrem menos
I.O. do que o esperado;

# assim como há heterogeneidade na rapidez e profundidade da


imunodeficiencia após a infecção HIV, o mesmo acontece na
imunoreconstituição
HAART, função imunológica
e síndrome da imunoreconstituição

# as manifestações da recuperação da função imunológica são


possivelmente devidas a reacções inflamatórias a antigénios de I.O.
prévias ou de infecções latentes, o que pode explicar o aumento de
incidencia ligeiro de TB (nos primeiros 3 meses – Swiss cohort) e
outras como a, uveíte por CMV, linfadenite por MAC e subida das
transaminases nos doentes VHB+ e VHC+
Sindrome da imunoreconstituiçao
Doença Oportunista Efeito
Criptosporidiose Clinico e microbiologico. Resolução
Microsporidiose coincidente com redução da carga virica
em 2,0 log
Leucoencefalopatia Remissão da hemiparesia e melhoria
MP radiologica
MAC Desenvolvimento de linfadenite por MAC

CMV Estabilização da retinite; desenvolvimento


de retinite aguda apesar da subida de CD4;
retinite atípica
Hepatite B Negativaçao do HBeAg coincidente com a
com redução da carga virica em 2,0 log
Molusco contagioso Resolução de doença severa coincidente
com a subida 10 x de linfocitos CD4
Sarcoma Kaposi Regressão das lesões coincidente com a
com redução da carga virica em 1,3 log
Mortalidade por SIDA nos USA

249 mortes nao relacionadas com SIDA

1995 1999

D. Cardiacas 3 19 %
Insuf. Hepatica 2 14 %

(Valdez 2001)
HAART, Infecções oportunistas
e mortalidade

EuroSIDA, 1994-2000: 1670 mortes


Ratio
mortes relacionadas com SIDA / não relacionadas
1996 1997 - 2000
17 5-6
+ Linfomas NH,
doenças hepáticas
- VHB, VHC
Ao contrário do que se tem observado com a diminuição
dos eventos infecciosos definidores de SIDA após a intro-
dução de HAART, tal não tem acontecido com as neoplasias,
excepto os Sarcomas de Kaposi e talvez os Linfomas primários
cerebrais, mas não com os outros Linfomas Não-Hodgkin
(LNH), embora nem todos os estudos sejam concordantes.

• Será porque a recuperação imunológica não é o suficiente


ou porque, o tempo de sobrevida é maior?

• Ou será ainda por várias outras razões decorrentes da


heterogeneidade molecular e patológica dos LNH?
HAART - avaliação do Euro-SIDA

- 1994: 30.7 / 100 doentes ano; CD4= 28 /mm3; LNH = 4 %


- 1998: 2.5 ; CD4= 125 ; LNH = 16

- diminuição de CMV, MAC

HAART - cohort Australia

- LNH diminui 37.5 %, mas menos que outros eventos - 55 %

HAART - Washington (population based cancer surveillance)

- 90 - 95 96 97 (durante este período


SK 118 76 21 / ano não houve diminuição
LNH 55 35 26 nestes NEO. nos HIV-
HAART - é legítima uma avaliação global do seu efeito?

Deve ser cuidadosa! Porque:

- HAART introduzidas em diferentes tempos


- HAART com diferentes respostas:
. resposta completa - 47.5 %
cohort . ausencia de resposta - 16.2
Francês . resposta só virulógica - 17.3
2236 d. . resposta só imunológica - 19
- os sem resposta ou só virulógica têm maior risco
de progressão clínica aos 6 meses: RR= 3.38 / 1.98

- cohort Cleveland: mesmo pequenos incrementos de CD4


traduzem-se em diminuição das I.O, mas não nas neoplasias
excepto no SK
Quando começar terapeutica antiretrovírica:
•Terapeutica precoce –

Argumentos a favor

- preservação das respostas CD4 especificas para o HIV


- mais rápida supressão do HIV

Argumentos contra

- toxicidade importante dos fármacos


- emergencia de resistencias
- limitação das opções futuras
- poucos CD4 são capazes de responder aos sinais imunológicos
quando HAART é iniciada com baixos CD4
Critérios actuais para iniciar ARV’s

Clinica CD4/mm3 RNA-HIV Recomenda


ção
SIDA ou qualquer qualquer valor Tratar
sintomático valor
Assintomático < 200 /mm3 qualquer valor Tratar
SIDA
Assintomático > 200 /mm3 qualquer valor Oferecer,
<=350 controverso
Assintomático > 350 /mm3 >30 - 50.000 Tratar
cópias /ml
Assintomático > 350 /mm3 < 30.000 Deferir
cópias /ml tratamento
Objectivos da Terapeutica:

• máxima duração da supressão vírica

• restauração e preservação da função imunológica

• melhoria da qualidade de vida

• redução da morbilidade e mortalidade associada ao HIV


Como atingir estes objectivos:

• maximizar a adesão à terapeutica ARV

• racionalizar a sequenciação dos fármacos

• preservar futuras opções

• usar os testes de resistencia para os antiretroviricos


Inibidores da Transcriptase Reversa

Análogos Nucleosídeos:

* Zidovudina * Didanosina * Zalcitabina


* Lamivudina * Emtricitabina * Estavudina
* Abacavir

Análogos Nucleotídeos:

* Tenofovir

Não Análogos Nucleosídeos:

* Nevirapina * Efavirenz *Delavirdine


Inibidores da Protease

* Indinavir
* Nelfinavir
* Ritonavir
* Saquinavir
* Amprenavir
* Fosamprenavir
* Lopinavir / Ritonavir
* Atazanavir

Inibidores da Fusão

* Enfuvirtide (T20)
Esquemas antiretrovíricos preferidos

 1NNRTI + 2 NRTI

* Efavirenz (Nevirapina) + Lamivudina /Emtricitabina +

Zidovudina/Tenofovir/Estavudina/Didanosina/Abacavir

 1IP + 2NRTI

* Lopinavir/Ritonavir (Atazanavir/Fosamprenavir/…)
+ Lamivudina + Zidovudina ou Estavudina

Conceito de SWITCHING
Esquemas antiretrovíricos preferidos

3 NRTI

Menos activo / prescrever só se não alternativas:

• Zidovudina + Lamivudina + Abacavir

2 NRTI + 1 NtRTI

Não prescrever:

* Lamivudina + Abacavir + Tenofovir


* Lamivudina + Didanosina + Tenofovir
Esquemas antiretrovíricos uma vez ao dia

1NNRTI + 2 NRTI

* Efavirenz + Lamivudina /Emtricitabina + Didanosina

2 NRTI + 1 NtRTI

* Efavirenz + Lamivudina /Emtricitabina + Tenofovir


Profilaxia das Infecções
Oportunistas

As decisões para a sua instituição devem ter em conta vários factores:

• A incidência e prevalência das infecções


• A gravidade da doença oportunista
• O grau de imunossupressão necessário para a sua ocorrência
• Eficácia e exequibilidade das medidas a propor para a sua prevenção
• Risco de selecção de estirpes resistentes
• Risco de toxicidade directa ou indirecta devido a interacções
• Relação custo / eficácia
July 2001: DRAFT

2001 USPH / IDSA Guidelines for the Prevention of


Opportunistic Infections in Persons Infected with
Human Immunodeficiency Virus

www.hivatis.org
Profilaxia

Altamente
Recomendada
Pneumonia a Pneumocystis carinii
(jiroveci)
Quem está em risco?

3) CD4 < 200 /mm3


4) Prévia pneumocistose
5) Candidiase oral
6) Febre inexplicada durante duas semanas

Quanto em risco?

- 60-70 % nos doentes com prévia pneumocistose


- 40-50 % nos doentes com CD4<100/mm3

Qual o beneficio da profilaxia?

- Redução do risco de pneumocistose em 9 x


Tuberculose

Critérios para iniciar Tuberculina >5 mm (após exclusão de


profilaxia primária doença activa) (I)
Contacto com doente com TB activa (II)
História de TB inadequada/ tratada (II)
Critérios para suspender Toxicidade medicamentosa
a profilaxia primária
Critérios para recomeçar Não aplicável
a profilaxia primária
Critérios para iniciar Não necessária
profilaxia secundária
Critérios para suspender Não aplicável
a profilaxia secundária
Critérios para recomeçar Não aplicável
a profilaxia secundária
Toxoplasmose cerebral

Quem está em risco?

- CD4 < 100 /mm3 e IgG+ para toxoplasma

Quanto em risco?

- 33 % ano
Mycobacterium avium
complex

Quem está em risco?

- CD4 < 50 /mm3

Quanto em risco?

- 20 - 40 % ano
Varicela

Critérios Doentes seronegativos para


para iniciar VZV ou sem história de
profilaxia varicela e com exposição a
varicela ou Herpes zooster
1ª escolha Alternativas
profilaxia Ig para Virus da varicela até (aciclovir – sem
96 horas após exposição (III) evidencia)
Profilaxia

Geralmente
Recomendada
Pneumococos
• risco 50 – 100 x maior do que nos HIV-

•A vacina para o Pneumococos está indicada:


Critérios para iniciar > 200 CD4 (II)
profilaxia primária < 200 CD4 (III)
Critérios para revacinar •Quando os CD4 >200, se vacinado com
<200 (III)
•Passados 3 - 5 anos?

• Eficácia de 49 % a nenhuma,
ou até maior incidencia (Uganda)
Outras Infecções Oportunistas

Vírus da Hepatite B Vacinar os não imunizados (3 doses) (II)

Vírus da Hepatite A Vacinar os não imunizados (2 doses) (III)

Vírus Influenza Vacinar anualmente (III)


Outras Recomendações para a
prevenção
de Infecções Oportunistas

• Vida saudável; Habitação adequada


• Bom nível de Higiene
• Boa Alimentação
Toxicidade
da
Terapeutica
Toxicidade Mitocondrial

• As mais graves: acidose láctica e pancreatite.


• Com lactatos plasmático > 10 mmmol/l= mortalidade de
80%
• Acidose láctica é rara, mas acidémia lactática é mais
comum, cerca de 15 % (com sintomas constitucionais
ligeiros)
• Usualmente de inicio gradual, podendo ocorrer dentro
de dias após o inicio da terapêutica
• Algumas das manifestações –neuropatia, acidose renal
tubular – podem piorar durante várias semanas após a
paragem da medicação
• A toxicidade é relativamente tecido-específica e
fármaco-específica
• O diagnóstico – que é clínico -não é dificil excepto se
existem toxicidades sobrepostas de vários fármacos
Acidose Láctica

• casos de acidose láctica severa descompensada:

1.3 / 1000 pessoas / ano de exposição a NITR

• casos graves, com e sem pancreatite, incluindo 3 casos


fatais, em grávidas em fase avançada ou pós-parto;
mulheres com ddI e d4t

• Outros factores de risco:


• obesidade
• sexo feminino
• uso prolongado de NITR

MMWR 17/05/2002
Acidose Láctica
Clínica
• Os sintomas e sinais iniciais são variáveis
• Sintomas gastro-intestinais inespecíficos, sem elevação
importante das transaminases
• Distensão abdominal, nausea, dor abdominal, vómitos, diarreia,
hepatomegalia, anorexia
• dispneia,
• Fraqueza generalizada
• Fraqueza muscular ascendente
• Mialgias, parestesias
• Perda de peso

LAB
• Lactatos elevados (problemas técnicos): 2-5; > 5 ; > 10 mmol/dL
• Anion gap aumentado,
• Aumento de STGP/O, DHL, Lipase, Amilase
• Esteatose hepática (eco, CT)
Lipodistrofia e HIV
• Doença progressiva
Clínica:
• Perda de gordura (habitualmente periférica: face, membros
e nádegas)
• Acumulação de gordura (habitualmente central: abdómen,
mamas e dorsocervical: pescoço de búfalo)
Metabólica:
• Distúrbios lipidicos (hipertrigliceridémia e hipercolesterolémia)
• Distúrbios da glucose (Insulina resistência, DM tipo2)
• Acidémia láctica
Consequencias:
• Compromisso da aderencia à terapêutica
• Aumento da doença cardiovascular
Hiperglicémia
• Hiperglicemia, DM de novo, Cetoacidose diabética (rara) e
exacerbação de DM pré-existente
• Resultante de resistência à insulina a nível periférico e
hépático, deficit relativo de insulina, longa exposição aos
ARV’s
• Prevalencia: 3 a 17 % hiperglicémias com ou sem diabetes
• monitorizar sintomas clínicos e níveis de glicemia
HIV e HAART

1996 - 2001

3050 doentes

Reacções iatrogenicas grau IV

Ultrapassaram os AIDS-events

Após 30 meses de follow-up (27 vs 13,4 %)

As mortes equivaleram-se

USA, Reisler 2002


HAART e profilaxia
dos Eventos oportunistas não infecciosos

# Hipertensão
# Diabetes
# Dislipidémia
# Aterosclerose prematura (papel do CMV?)
# Lipodistrofia
Precauções Universais
SIDA

O Direito de
Saber...
O doente

risco de 1 em
42.000
a 1 em 420.000

O técnico de saúde

risco de 1 em 300
Problemas Éticos
Segurança depende da prevenção

E prevenção só faz quem sabe!

Para saber é preciso formação.


Cuidados Universais
É impossível sabermos a cada momento
quem está e quem não está infectado
pelo HIV, VHB ou outros

Cuidados Universais são um conjunto de procedimen-


tos que devem ser cumpridos sistemàticamente

A Quem se aplicam?
A todas as pessoas cuja actividade impliquem
contacto com os doentes
Cuidados Universais

A que liquidos biológicos se devem aplicar ?

Sangue, Sémen, Secreções Vaginais


LCR, Sinovial, Pleural, Pericardico, Amniótico

A que Liquidos biológicos NÃO se deve aplicar ?

Urina, Fezes, Secreções Nasais, Expectoração


Suor, Lágrimas, Vómito
Excepto se contiverem sangue
Cuidados Universais (resumo)

* Lavar as Mãos
* Usar Barreiras Físicas de Protecção
sempre que seja previsível o contacto com Sangue
ou outros produtos biológicos referidos
# Luvas
# Batas
# Máscaras
# Cuidados com as agulhas
e materiais cortantes
* Desinfecção adequada do sangue e outros
* Quarto de Isolamento
* Pessoal com lesões cutaneas deve afastar-se
- sem cuidados especiais com louça
E depois do acidente...
* Lavar, espremer e desinfectar

# A fonte é HBsAg+ ? anti-HCV+ ? HIV+ ?

* técnico vacinado e imunizado para o VHB ?:


se não, iniciar vacina; IgHB se fonte HBs+

* se fonte anti-HCV+ : vigiar evolução

* se fonte HIV+ oferecer Anti-Retrovíricos profilácticos


durante 1 mês

* manter vigilancia; testar (0, 6 s, 3 e 6 m.)


Casos
Clínicos
AJCPA, masc. 51 anos

•Abril 1999 - Uveítes de repetição bilaterais


na investigação: HBsAg+ e HIV-2+, contágio sexual

3500

3000

2500

2000

1500

1000

500

0
9

1
9

00

01

02
9

1
99

00

01
0

2
l-0
l-9

l-0

-0
-9

-0
-0

-0
-9

-0

-0

-0
n-

n-

n-
-

-
t

t
ai

ai

ai
ov

ov

ov
ar

ar

ar
Ju
Ju

Ju
Se

Se

Se
Ja

Ja
Ja
M

M
M

M
N

N
CD4 CD8
• Uveítes + Corticoides  cataratas, grande déficit visual

• Trombocitopenia
140.000
120.000 1 gr IvIg /dia
100.000 x 5 dias
80.000
Plaquetas
60.000
40.000
20.000
0
19.7.01 23.7.01 25.07.01 27.07.01 15.08.01

• Jun. 2000 – Hidrocefalia ...meningite bacilar


(proteinas-1,8 gr, ADA elevada, 28 cells 95% mono)
• Jul. 2000 – Hepatite tóxica
Infecção HIV – pistas para o diagnóstico

3. AJMF, masc, 21 anos vem ao SU por odinofagia e febre


amigdalite, adenopatias <1 cervicais dolorosas
Hb, Plaquetas normais, 11.700 leucócitos /mm3:
PMN-3300, Linf-6000, 18% variante de linfócitos
Síndrome mononucleósico
Factor de risco para o HIV: homossexual

10. AAFF, masc. , 18 anos, toxicodependente


vem aos SU por Meningite em Abril 1999
(PT-1,34 g Glicose-0.86 g 124 cells, 45% PMN, 55% Linf)
tratada como Bacteriana – Cefotriaxone
ELISA HIV+ Western Blot duvidoso
RNA-HIV - >500.000 CD4 – 936 CD8 – 661 / mm3

PRIMOINFECÇÃO
Infecção HIV – pistas para o diagnóstico

3. APM, masc, 27 anos, Toxic., vem ao SU por Artrite e


lesões eritemato-descamativas a nivel das plantas dos pés
Síndrome de REITER (slides)
2. RT, 22 anos, desportista de alta competição internado por
meningite “bacteriana decapitada”.
Pediu para fazer marcadores víricos: HIV-2+
factor de risco: nenhum...exsanguíneo-transfusão após o
nascimento.
3. AEA, femin., 66 anos,
o marido (o 1º e recente) faleceu com Pneumocistose
fez teste: HIV-1+ (ver acetato)
4. RTM, 19 anos, surdez progressiva, lesão neurológica a nível
TAC. Investigação...tudo negativo...marcadores HIV2+
factor de risco: transfusão em 1987 pós acidente
Antiretrovíricos: benefício evidente

• RTM, 19 anos, surdez progressiva, lesão neurológica


a nível TAC.
CD4 > 500 / mm3
Evolução clínica para tetraparésia importante com
expansão da lesão cerebral no TAC.
Prova terapeutica antibacilar negativa
Inicia ARV’s AZT+3TC+IDV com recuperação
completa, incluindo da surdez.
Antiretrovíricos: benefício evidente

• RTM, 27 anos, bissexual e toxicodependente

800
700
600 Kaposi
500 Angioma Bacilar
400 Cardiomiopatia CD4
300
200
100
0
03 99
18 94

01 96

11 97

03 97

13 98

11 99

00
25 94

1.
0.

0.

7.

1.

3.

5.

3.
.
.9

.0

.1

.1

.0
.1

.1

.0

.0
12
Antiretrovíricos: prejuízo evidente

• MBV, 24 anos, HIV-1+, f. de risco desconhecido


assintomático

ARV’s iniciados de acordo com as guidelines de então


AZT+3TC+IDV (acetato)
Antiretrovíricos: prejuízo evidente

• MBV, 24 anos, HIV-1+, f. de risco desconhecido


assintomático

ARV’s iniciados de acordo com as guidelines de então


AZT+3TC+IDV (acetato)

1 mês depois fez anemia sintomática de 6.0


gr/dl obrigando a transfusão
Antiretrovíricos: prejuízo evidente

• OTC, 58 anos, lixeiro da Câmara do Porto


picada acidental em agulha deitada no lixo.

Oferecida e aceite profilaxia com AZT+3TC+IDV

1 mês depois cólica renal, hematúria


 litiase renal
Sexo, HIV e Serviço de Urgencia

5. MTR, 50 , masc., transplantado renal em Imunossupressão ,


recorre ao SU após relações sexuais (vaginais) desprotegidas,
com mulher desconhecida. À saída a vizinhança disse-lhe que
a mulher estava “carregada de SIDA”.
Salienta-se que o cliente tinha acabadinho de sair da consulta
externa de Nefrologia.

O que fazer?
Sexo, HIV e Serviço de Urgencia

2. APS, 23 , fem, esposa seronegativa de doente nosso HIV+,


com virémia negativa vem ao SU porque o preservativo
rebentou-se durante o acto sexual (vaginal).

O que fazer?